1. Celpathologie
Inleiding
Pathologie = leer der ziekten (pathos = lijden)
Bestudeert de oorzaak en mechanisme van een ziekte, bestudeert de structurele, biochemische en functionele
veranderingen in cellen, weefsels en organen die aan de basis liggen van een ziekte, draagt bij tot diagnose, prognose en
behandeling
Ziekte = toestand van het lichaam die de overlevingskansen van individu/species kan verminderen -> kan worden
herkend op basis van klachten en waarnemingen bij een individuele patiënt / op basis van screening populatie => in
toenemende mate is het nodig de ziekte te herkennen voorafgaande aan de symptomatische fase
-> Objectieve definitie van ziekte is essentieel -> er dienen wetenschappelijke methodes te worden gebruikt om de
biologische toestand van een patiënt te analyseren en zo nodig te normaliseren
Drie baanbrekende concepten in de 19de eeuw:
- Celtheorie voor zowel plantenrijk als dierenrijk
- Ziekte heeft zijn oorsprong op niveau van de cel
- Homeostase: dynamisch fysiologisch evenwicht op niveau van de cel
Celpathologie = bestudeert de moleculaire, biochemische en cellulaire mechanismen waardoor verstoringen in
intra/extracellulair milieu leiden tot adaptatie, cel beschadiging en finaal tot celdood
Adaptatie = reversibele functionele en/of structurele aanpassing ten gevolge van een verandering van het intra- of
extracellulair milieu ten gevolge van acute of chronische stress
Cel beschadiging = ontstaat wanneer de cel niet meer kan adapteren => resultaat van onvermogen om cellulaire
homeostase te handhaven (reversibel / irreversibel)
Celdood = gemedieerd door het proces van necrose of apoptose => gevolg van cel beschadiging
Schadelijke prikkels
Exogene oorzaak:
- Fysische factor (trauma, verbranding, straling, ...)
- Biologische factor (bacteria, virus, ...)
- Intoxicatie via: verwonding, beet // ademhaling // farmaca/drugs // voedsel (toxines van paddenstoelen,
parasieten, fungi)
Endogene oorzaak = afwijking in genetisch materiaal (mutaties, ongebalanceerde translocaties, trisomie, deleties) -> kan
nieuw of aangeboren zijn => vaak een combinatie = multifactorieel
Nutritioneel probleem:
- Probleem met inname: deficiënties in dieet, gedaalde eetlust, braken…
- Probleem met opname: gestoorde digestie/absorptie (door verstoorde darmflora na antibiotica)
- Probleem met gebruik (door insuline deficiëntie, cirrotische lever…)
- Probleem door verlies (verlies kalium bij diarree…)
- Verhoogd verbruik (bij lactatie, zware arbeid, katabole toestand)
Gestoord defensiemechanisme
- Immunologische stoornis:
o Immunodeficiëntie leidt tot vatbaarheid voor infecties, vorming van immuuncomplexen bij acute
glomerulonephritis, verlies aan tolerantie leidt tot auto-immuunziekte
o Verhoogde immuunrespons: auto-immuunziektes
- Deficiëntie aan stollingsfactoren geeft bloedingen
Gestoord homeostase:
- Hormonaal/groeifactoren: verhoogd gehalte kan hyperplasie geven // tumor; verlaagd gehalte kan leiden tot
ontwikkelingsstoornissen, receptordefecten kunnen tot hormonale resistentie leiden
- Water: depletie door verlaagde opname (oraal) of verhoogd verlies (bij diarree) // intoxicatie door te hoge
toediening of verlaagd renaal verlies (ADH/nierinsufficiëntie)
Toepassing: bij het innemen van ectasie is er een vals dorstgevoel waardoor je veel drinkt + een verhoging in
ADH => remt je plasgevoel => waterintoxicatie door te veel drinken
- Abnormale verdeling: hypo proteïnurie geeft algemeen oedeem
-> Lokale inflammatie geeft lokaal verhoogde permeabiliteit en lokaaloedeem, evenals lokaal verhoogde
hydrostatische druk door bijvoorbeeld obstructie of stase
=> Vaak combinatie endogene en exogene oorzaken => aangeboren predisponerende genetische factoren (afkomstig van
papa en/of mama) komen vaak pas tot uiting op latere leeftijd onder invloed van een omgevingsfactor = multifactoriële
aandoening -> diabetes, hypertensie…
1
,Adaptaties
Hypertrofie = toename van grootte van de cellen (=> orgaan) -> verhoogt risico op kanker
-> Mechanisme: stress/hormonen en agonisten/groeifactoren gevoeld door eiwitten in celmembraan => veranderde
signaaltransductie wegen => verhoogde transcriptiefactoren:
- Mogelijkheid 1: veranderde eiwitsynthese => meer eiwitten gesynthetiseerd => dragen bij aan grotere en
krachtigere cel => hypertrofie spiercellen => verdikking celwand
- Mogelijkheid 2: synthese van embryonale/foetale eiwitten => dragen bij aan grotere en krachtigere cel =>
hypertrofie spiercellen
- Mogelijkheid 3: productie groeifactoren => zet aan tot hypertrofie => vicieuze cirkel
VB.: Mensen die naar de fitness gaan en gewicht opheffen => toename in spiervorming => spiervolume/grootte stijgt
VB.: Mensen met hypertensie (hoge bloeddruk) => overbelasting hartspieren => linkerventrikel moet sterker pompen =>
verdikking spier => als de cel zich hier niet aan kan adapteren = cel schade (intracellulaire veranderingen) => celdood ->
zichtbaar als littekenweefsel
VB.: Hypertrofie uterus: zwangerschap => veroorzaakt door inductie van oestrogenen (hormonen) en door mechanische
prikkels (stretch receptor) -> baby groeit in de baarmoeder => stretch => aangevoeld => hypertrofie
Hyperplasie = toename van aantal cellen in weefsel (=> orgaan) (verhoogt risico op kanker)
-> Veelal in combinatie met hypertrofie
-> Mechanisme:
- Overmaat groeifactoren en hormonen
Fysiologische (gewild) hyperplasie
VB.: hyperplasie bij resectie van lever: als je een paar lever lobben wegneemt, is er dan opmerkelijke regeneratie -> paar
uren na resectie begint men al een verandering in transcriptiefactoren => regeneratie => groot deel van volume hersteld
VB.: myometrium bij zwangerschap, compensatie na verwijderen van leve lob = regeneratie
Pathologische (ongewild) hyperplasie -> VB.: verruca vulgaris (wrat)
VB.: epidermis bij psoriasis -> verdikt = acanthosis -> vernieuwing en groei is wekelijks i.p.v. maandelijks
Atrofie = afname volume cellen en/of afname aantal cellen (=> orgaan) (tegengestelde van hypertrofie en -plasie)
-> In het hart is er een stapeling van een bruin pigment: lipofuchsine
-> Mechanisme:
- Deletie van cellen (apoptose)
- Celatrofie door verminderde eiwitsynthese en verhoogde afbraak van eiwitten en organellen (autofagie)
*Autofagie = lamellen van ER leggen zich rond te verteren organel => vormt autofagosoom -> fuseert met
lysosoom (hierin zitten bepaalde verteringsenzymen) = vormt autofagolysosoom => celorganellen en eiwitten
worden verteerd -> er worden dan donkergekleurde restlichaampjes gevonden (telolysosomen) (komen vooral
van de membraan (bestaan uit lipiden en vrije vetzuren)) => maken lipofuscine pigment -> bruin pigment
-> Veroorzaakt door:
- Inactiviteit -> als je een paar weken in het gips ligt, dan wordt je spier minder geactiveerd => smelt en verkleint
- Wegvallen innervatie (bezenuwing) -> verlamming
- Verminderde doorbloeding -> atherosclerose = opstapeling vet in bloedvatwand => vernauwing => verminderde
doorbloeding => atrofie nier (= afname van weefsel- of orgaanmassa)
-> Zowel fysiologisch (involutie thymus bij puberteit, endometrium bij regels) als pathologisch zijn
- Ondervoeding (cachexie)
- Wegvallen endocriene stimuli
- Druk (tumoren)
- Veroudering (lager gewicht veel organen),…
Metaplasie = reversibele vervanging van één gedifferentieerd celtype door een ander gedifferentieerd celtype
-> Mechanisme: transdifferentiatie? eerst dedifferentiatie? herprogrammering van stamcellen? (vooral in epitheel)
-> Veroorzaakt door: chronische stress / irritatie / ontsteking => geeft bescherming tegen schadelijke prikkel (reflux zuur,
roken, vitamine A deficiëntie…
-> Metaplasie kan overgaan in dysplasie en daarna in kwaadaardige letsels => verhoogd risico op maligne transformatie!
VB.: in bronchus: kolomepitheel naar squameus => chronische irritatie door roken => verhoogde kans op kanker
VB.: Barretts oesophagus: vervanging van normaal squameus epitheel naar glandulair epitheel => erosie door reflux
maagzuur => 30-40x hogere kans op adenocarcinoma slokdarm
VB.: in pancreas: dedifferentiatie -> van acinaire naar ductale (we weten dat het dedifferentiatie is want bij embryonale
ontwikkeling van de pancreas is deze eerst ductale en gaat dan naar acinaire/islet of blijft ductale)
Celschade
ATP Depletie
2
, Treedt op bij verminderde doorbloeding = ischemie => transcriptie factor hif-alfa wordt aangezet => oxidatieve
fosforylatie in mitochondria voor productie van ATP wordt uitgeschakeld => minder ATP:
Gevolg 1: anaerobe glycolyse => concentraties glycogeen dalen, lactaat stijgen (is een zuur) => pH daalt => chromatine
in de kern begint te klompen
Gevolg 2: Na+/K+ pompen in mitochondrie verstoord => gebruiken ATP voor een membraanpotentiaal en ionbalans: 3
Na uit / 2 Ka in pomp werkt minder => meer Na, H 2O en Ca2+ in de cel => hele cel zwelt op:
- Mitochondrie gaat schade aan => cytochroom c komt vrij => apoptose
- Poriën in mitochondrie membraan ontstaat => verstoord membraan potentiaal => nog minder ATP
Gevolg 3: ribosomen komen los => minder eiwitsynthese => structuur verandert (bleps) + meer lipide afzetting
Verlies van calcium homeostase
C Treedt op bij Ca2+ influx => verhoogde cytosolitische Ca2+:
Gevolg 1: Activatie van cellulaire enzymen
- Fosfolipase geactiveerd => fosfolipiden afgebroken => membraan schade
- Protease geactiveerd => verstoring in membraan- en cytoskeletale eiwitten => membraan schade
- Endonuclease geactiveerd => kernschade
- ATPase geactiveerd => ATP daalt
Gevolg 2: Mitochondriale permeabiliteit verstoord => ATP daalt
Mitochondriale schade
Treedt op bij verhoogde cytosolitische Ca2+, oxidatieve stress of lipide peroxidatie => ATP productie vermindert:
Gevolg 1: Mitochondriale permeabiliteit verstoord => poriën -> H+ ontsnapt => membraan potentiaal verstoord =>
geen ATP productie meer => necrose
Gevolg 2: Cytochroom c komt vrij => apoptose
Zuurstofradicalen (ROS)
Treedt op bij inflammatie, radiatie, blootstelling aan chemicaliën, reperfusie (= herstel van bloedstroom naar orgaan of
weefsel nadat het geblokkeerd is geweest) -> zuurstof die in de cel wordt opgenomen en die niet genoeg gereduceerd
wordt + blootgesteld aan de vorige oorzaak = vorming superoxide (zeer reactief want reageert met eiwitten, vetten en
DNA) => cel probeert deze om te zetten: O2* –SOD--> H2O2 // *OH –GPX--> H2O2 --Katalase--> H2O + O2 (=ROS)
Als er te veel ROS zijn:
Gevolg 1: oxidatie van vetten => peroxidase geactiveerd => plasma membraan en organellen verstoord
Gevolg 2: productie probleem bij eiwitten, worden meer afgebroken, folding van eiwitten verstoord
Gevolg 3: breuken en mutaties in DNA
Membraanschade (mitochondriaal, plasmamembraan, lysosomaal)
Gevolg 1: minder zuurstof -> minder ATP -> minder fosfolipiden synthese => schade
Gevolg 2: verhoogde cytosolitische Ca2+:
- Fosfolipase activatie => fosfolipiden afgebroken => membraan schade
- Protease geactiveerd => verstoring in membraan- en cytoskeletale eiwitten => membraan schade
Eiwit misfolding
Eiwitten vouwen zich slecht op (normaal: rol van chaperons) -> bij stress: unfolded protein respons => 3 responsen:
- Cel zorgt voor betere productie van chaperons => betere, correctere opvouwing
- Verminderde translatie => minder stress
- Ubiquitin-protease pathway => ubiquitines binden op eiwitten => herkent door proteasen => afbraak
Voorbeelden
Gevolg van ischemie op hartspiercel => verminderde oxidatieve fosforylatie => minder ATP => verminderde werking
v van Na+/K+ pompen meer: Na, H2O en Ca2+ in // K uit de cel => hele cel zwelt op => hartspier stopt contractie na 60 sec
ischemie => verdere ATP vermindering => desintegratie van cytoskelet => bleps => zwelling mitochondria en ER => na 30 à
40 min van ischemie wordt grens van reversibiliteit bereikt => verdere zwellingen, barsting plasmamembraan en
intracellulaire enzymen/eiwitten lekken (troponine en creatine kin) -> diagnostische kenmerk van ischemie => necrose
“Oplossing”: hypothermie (33.5°C) van lichaam om schade tegen te gaan
“Oplossing 2”: stel dat ischemie optreedt door een klonter, dan zouden we miss een thrombolytisch medicijn kunnen
geven => bloedklonter opgelost => weer zuurstof => OK -> echter kan dit ook voor ischemie-reperfusie schade zorgen =
plotse toediening van zuurstof kan verder bijdragen aan de schade => kan herstel van individuele cel bevorderen, MAAR
vergroot ook het aantal beschadigde cellen!
Celdood
Apoptose Necrose
3
, Cytoplasma: meer eosinofiel + bleps en apoptotische Cytoplasma: meer eosinofiel, myeline figuren (amorfe
lichaampjes structuren door afbraak van eiwitten en vetten)
Kern: fragmentatie Kern: Karyolyse (minder basofiel) / pyknose (denser, meer
basofiel) / karyorrhexis (pyknotische kern met fragmentatie)
Geen inflammatie Inflammatie
Mechanisme - apoptose:
- Intrinsieke pathway (mitochondriaal): celschade -> groeifactor uitgeschakeld, DNA schade, eiwit misfolding =>
waargenomen door BCL2 sensoren => activatie => mitochondrie laat cytochroom c en andere pro-apoptose
eiwitten los => initieert caspase => endonuclease activatie => kern fragmentatie + afbraak cytoskelet =>
cytoplasmatisch bleb => apoptotisch lichaam -> werkt als een eetsignaal voor fagocyten
- Extrinsieke pathway (dood receptor): receptor ligand interactie van Fas en TNF receptor -> initieert caspase =>
endonuclease activatie => kern fragmentatie + afbraak cytoskelet => cytoplasmatisch bleb => apoptotisch
lichaam -> werkt als een eetsignaal voor fagocyten
Necroptosis = hybride vorm met aspecten van necrose en apoptose
Morfologisch vergelijkbaar met necrose (verlies van ATP, zwelling van cel en celorganellen, ROS productie, ...)
Mechanistisch vergelijkbaar met apoptose = geprogrammeerd, via signaaltransductie pathway MAAR geen caspase
activatie wel RIP kinasen
Ferroptosis = ijzer-afhankelijke fosfolipide-peroxidatie (PLOOHs = vorm van ROS) => zuurstof-afhankelijke modificatie van
membraanlipiden
-> Ijzer in de cel: opslag als ferritine, transport via transferrine (Tf) en transferrine receptor (TfR), bij afbraak van haem
Fysiologische rol: immuunsurveillance en tumor suppressie (p53 stimuleert ferroptosis)
Pathologische rol: tumoren die hoge system xc - hebben zijn resistenter => rol in ischemie-reperfusie schade
Stapeling
Abnormaal metabolisme => vettig lever
Gebrek aan enzymen => verstoring lysosomen => ophoping endogene stoffen door gebrek aan substraat complex
Verstoring in eiwitfolding en transport => accumulatie van abnormale eiwitten door mutaties
Inname van onverteerbare stoffen => accumulatie exogene stoffen
Abnormale neerslag van calciumzouten, met ijzer en magnesium:
- Dystrofische calcificatie: in necrotische weefsels, geen verstoord Ca 2+ metabolisme
- Metastatische calcificatie: in gezonde weefsels, bij hypercalciëmie (tgv hoog PTH) (dikwijls ter hoogte van
weefsels die zuur uitscheiden (maag))
Veroudering
a = progressieve vermindering van cellulaire functies veroorzaakt door genetische abnormaliteiten en accumulatie van
cellulaire en moleculaire schade als gevolg van blootstelling aan exogene invloeden
- Blootstelling carcinogenen => DNA schade => mutaties => cellulaire veroudering
- Cellulaire ouderdom => replicatie verminder => minder cellen => cellulaire veroudering
- Defecte eiwit homeostase => aantal eiwitten daalt + schade aan eiwitten => verminderde cel functie => cellulaire
veroudering
Wat gaat veroudering tegen? DNA herstel en eiwit homeostase => gewijzigde transcriptie
VB.: cellen herprogrammeren om veroudering te vertragen:
- Weefsels van jonge dieren worden gekenmerkt door hoge snelheid van cel vernieuwing, die wordt ondersteund
door een relatief hoog aantal actieve voorlopercellen en weinig beschadigde cellen
- Weefsels van oudere dieren worden gekenmerkt door lage snelheden van cel vernieuwing — deels vanwege een
laag aantal actieve voorlopers — en accumuleren daardoor beschadigde cellen
=> Gedeeltelijke herprogrammering, gegenereerd door een puls van expressie van transcriptiefactoren (OCT4, SOX2, KLF4
en cMYC), duwt sommige cellen in een ongedifferentieerde, plastische staat waarin ze voorlopereigenschappen hebben
=> vernieuwen het weefsel en bevorderen de vervanging van beschadigde cellen => weefselverjonging.
VB.: Progeria = monogenetische aandoening -> wordt verworven -> mutatie in progerine eiwit -> zorgt voor tekort van
lamine productie => membraan rond kern niet meer goed gevormd = misvormde kern, onherstelbare breuken in de kern
worden opgestapeld in de cel
*Auto-immuunziekte = lichaam tegen zichzelf // chronische inflammatie = persistent agens dat infectie in stand houdt
4
Inleiding
Pathologie = leer der ziekten (pathos = lijden)
Bestudeert de oorzaak en mechanisme van een ziekte, bestudeert de structurele, biochemische en functionele
veranderingen in cellen, weefsels en organen die aan de basis liggen van een ziekte, draagt bij tot diagnose, prognose en
behandeling
Ziekte = toestand van het lichaam die de overlevingskansen van individu/species kan verminderen -> kan worden
herkend op basis van klachten en waarnemingen bij een individuele patiënt / op basis van screening populatie => in
toenemende mate is het nodig de ziekte te herkennen voorafgaande aan de symptomatische fase
-> Objectieve definitie van ziekte is essentieel -> er dienen wetenschappelijke methodes te worden gebruikt om de
biologische toestand van een patiënt te analyseren en zo nodig te normaliseren
Drie baanbrekende concepten in de 19de eeuw:
- Celtheorie voor zowel plantenrijk als dierenrijk
- Ziekte heeft zijn oorsprong op niveau van de cel
- Homeostase: dynamisch fysiologisch evenwicht op niveau van de cel
Celpathologie = bestudeert de moleculaire, biochemische en cellulaire mechanismen waardoor verstoringen in
intra/extracellulair milieu leiden tot adaptatie, cel beschadiging en finaal tot celdood
Adaptatie = reversibele functionele en/of structurele aanpassing ten gevolge van een verandering van het intra- of
extracellulair milieu ten gevolge van acute of chronische stress
Cel beschadiging = ontstaat wanneer de cel niet meer kan adapteren => resultaat van onvermogen om cellulaire
homeostase te handhaven (reversibel / irreversibel)
Celdood = gemedieerd door het proces van necrose of apoptose => gevolg van cel beschadiging
Schadelijke prikkels
Exogene oorzaak:
- Fysische factor (trauma, verbranding, straling, ...)
- Biologische factor (bacteria, virus, ...)
- Intoxicatie via: verwonding, beet // ademhaling // farmaca/drugs // voedsel (toxines van paddenstoelen,
parasieten, fungi)
Endogene oorzaak = afwijking in genetisch materiaal (mutaties, ongebalanceerde translocaties, trisomie, deleties) -> kan
nieuw of aangeboren zijn => vaak een combinatie = multifactorieel
Nutritioneel probleem:
- Probleem met inname: deficiënties in dieet, gedaalde eetlust, braken…
- Probleem met opname: gestoorde digestie/absorptie (door verstoorde darmflora na antibiotica)
- Probleem met gebruik (door insuline deficiëntie, cirrotische lever…)
- Probleem door verlies (verlies kalium bij diarree…)
- Verhoogd verbruik (bij lactatie, zware arbeid, katabole toestand)
Gestoord defensiemechanisme
- Immunologische stoornis:
o Immunodeficiëntie leidt tot vatbaarheid voor infecties, vorming van immuuncomplexen bij acute
glomerulonephritis, verlies aan tolerantie leidt tot auto-immuunziekte
o Verhoogde immuunrespons: auto-immuunziektes
- Deficiëntie aan stollingsfactoren geeft bloedingen
Gestoord homeostase:
- Hormonaal/groeifactoren: verhoogd gehalte kan hyperplasie geven // tumor; verlaagd gehalte kan leiden tot
ontwikkelingsstoornissen, receptordefecten kunnen tot hormonale resistentie leiden
- Water: depletie door verlaagde opname (oraal) of verhoogd verlies (bij diarree) // intoxicatie door te hoge
toediening of verlaagd renaal verlies (ADH/nierinsufficiëntie)
Toepassing: bij het innemen van ectasie is er een vals dorstgevoel waardoor je veel drinkt + een verhoging in
ADH => remt je plasgevoel => waterintoxicatie door te veel drinken
- Abnormale verdeling: hypo proteïnurie geeft algemeen oedeem
-> Lokale inflammatie geeft lokaal verhoogde permeabiliteit en lokaaloedeem, evenals lokaal verhoogde
hydrostatische druk door bijvoorbeeld obstructie of stase
=> Vaak combinatie endogene en exogene oorzaken => aangeboren predisponerende genetische factoren (afkomstig van
papa en/of mama) komen vaak pas tot uiting op latere leeftijd onder invloed van een omgevingsfactor = multifactoriële
aandoening -> diabetes, hypertensie…
1
,Adaptaties
Hypertrofie = toename van grootte van de cellen (=> orgaan) -> verhoogt risico op kanker
-> Mechanisme: stress/hormonen en agonisten/groeifactoren gevoeld door eiwitten in celmembraan => veranderde
signaaltransductie wegen => verhoogde transcriptiefactoren:
- Mogelijkheid 1: veranderde eiwitsynthese => meer eiwitten gesynthetiseerd => dragen bij aan grotere en
krachtigere cel => hypertrofie spiercellen => verdikking celwand
- Mogelijkheid 2: synthese van embryonale/foetale eiwitten => dragen bij aan grotere en krachtigere cel =>
hypertrofie spiercellen
- Mogelijkheid 3: productie groeifactoren => zet aan tot hypertrofie => vicieuze cirkel
VB.: Mensen die naar de fitness gaan en gewicht opheffen => toename in spiervorming => spiervolume/grootte stijgt
VB.: Mensen met hypertensie (hoge bloeddruk) => overbelasting hartspieren => linkerventrikel moet sterker pompen =>
verdikking spier => als de cel zich hier niet aan kan adapteren = cel schade (intracellulaire veranderingen) => celdood ->
zichtbaar als littekenweefsel
VB.: Hypertrofie uterus: zwangerschap => veroorzaakt door inductie van oestrogenen (hormonen) en door mechanische
prikkels (stretch receptor) -> baby groeit in de baarmoeder => stretch => aangevoeld => hypertrofie
Hyperplasie = toename van aantal cellen in weefsel (=> orgaan) (verhoogt risico op kanker)
-> Veelal in combinatie met hypertrofie
-> Mechanisme:
- Overmaat groeifactoren en hormonen
Fysiologische (gewild) hyperplasie
VB.: hyperplasie bij resectie van lever: als je een paar lever lobben wegneemt, is er dan opmerkelijke regeneratie -> paar
uren na resectie begint men al een verandering in transcriptiefactoren => regeneratie => groot deel van volume hersteld
VB.: myometrium bij zwangerschap, compensatie na verwijderen van leve lob = regeneratie
Pathologische (ongewild) hyperplasie -> VB.: verruca vulgaris (wrat)
VB.: epidermis bij psoriasis -> verdikt = acanthosis -> vernieuwing en groei is wekelijks i.p.v. maandelijks
Atrofie = afname volume cellen en/of afname aantal cellen (=> orgaan) (tegengestelde van hypertrofie en -plasie)
-> In het hart is er een stapeling van een bruin pigment: lipofuchsine
-> Mechanisme:
- Deletie van cellen (apoptose)
- Celatrofie door verminderde eiwitsynthese en verhoogde afbraak van eiwitten en organellen (autofagie)
*Autofagie = lamellen van ER leggen zich rond te verteren organel => vormt autofagosoom -> fuseert met
lysosoom (hierin zitten bepaalde verteringsenzymen) = vormt autofagolysosoom => celorganellen en eiwitten
worden verteerd -> er worden dan donkergekleurde restlichaampjes gevonden (telolysosomen) (komen vooral
van de membraan (bestaan uit lipiden en vrije vetzuren)) => maken lipofuscine pigment -> bruin pigment
-> Veroorzaakt door:
- Inactiviteit -> als je een paar weken in het gips ligt, dan wordt je spier minder geactiveerd => smelt en verkleint
- Wegvallen innervatie (bezenuwing) -> verlamming
- Verminderde doorbloeding -> atherosclerose = opstapeling vet in bloedvatwand => vernauwing => verminderde
doorbloeding => atrofie nier (= afname van weefsel- of orgaanmassa)
-> Zowel fysiologisch (involutie thymus bij puberteit, endometrium bij regels) als pathologisch zijn
- Ondervoeding (cachexie)
- Wegvallen endocriene stimuli
- Druk (tumoren)
- Veroudering (lager gewicht veel organen),…
Metaplasie = reversibele vervanging van één gedifferentieerd celtype door een ander gedifferentieerd celtype
-> Mechanisme: transdifferentiatie? eerst dedifferentiatie? herprogrammering van stamcellen? (vooral in epitheel)
-> Veroorzaakt door: chronische stress / irritatie / ontsteking => geeft bescherming tegen schadelijke prikkel (reflux zuur,
roken, vitamine A deficiëntie…
-> Metaplasie kan overgaan in dysplasie en daarna in kwaadaardige letsels => verhoogd risico op maligne transformatie!
VB.: in bronchus: kolomepitheel naar squameus => chronische irritatie door roken => verhoogde kans op kanker
VB.: Barretts oesophagus: vervanging van normaal squameus epitheel naar glandulair epitheel => erosie door reflux
maagzuur => 30-40x hogere kans op adenocarcinoma slokdarm
VB.: in pancreas: dedifferentiatie -> van acinaire naar ductale (we weten dat het dedifferentiatie is want bij embryonale
ontwikkeling van de pancreas is deze eerst ductale en gaat dan naar acinaire/islet of blijft ductale)
Celschade
ATP Depletie
2
, Treedt op bij verminderde doorbloeding = ischemie => transcriptie factor hif-alfa wordt aangezet => oxidatieve
fosforylatie in mitochondria voor productie van ATP wordt uitgeschakeld => minder ATP:
Gevolg 1: anaerobe glycolyse => concentraties glycogeen dalen, lactaat stijgen (is een zuur) => pH daalt => chromatine
in de kern begint te klompen
Gevolg 2: Na+/K+ pompen in mitochondrie verstoord => gebruiken ATP voor een membraanpotentiaal en ionbalans: 3
Na uit / 2 Ka in pomp werkt minder => meer Na, H 2O en Ca2+ in de cel => hele cel zwelt op:
- Mitochondrie gaat schade aan => cytochroom c komt vrij => apoptose
- Poriën in mitochondrie membraan ontstaat => verstoord membraan potentiaal => nog minder ATP
Gevolg 3: ribosomen komen los => minder eiwitsynthese => structuur verandert (bleps) + meer lipide afzetting
Verlies van calcium homeostase
C Treedt op bij Ca2+ influx => verhoogde cytosolitische Ca2+:
Gevolg 1: Activatie van cellulaire enzymen
- Fosfolipase geactiveerd => fosfolipiden afgebroken => membraan schade
- Protease geactiveerd => verstoring in membraan- en cytoskeletale eiwitten => membraan schade
- Endonuclease geactiveerd => kernschade
- ATPase geactiveerd => ATP daalt
Gevolg 2: Mitochondriale permeabiliteit verstoord => ATP daalt
Mitochondriale schade
Treedt op bij verhoogde cytosolitische Ca2+, oxidatieve stress of lipide peroxidatie => ATP productie vermindert:
Gevolg 1: Mitochondriale permeabiliteit verstoord => poriën -> H+ ontsnapt => membraan potentiaal verstoord =>
geen ATP productie meer => necrose
Gevolg 2: Cytochroom c komt vrij => apoptose
Zuurstofradicalen (ROS)
Treedt op bij inflammatie, radiatie, blootstelling aan chemicaliën, reperfusie (= herstel van bloedstroom naar orgaan of
weefsel nadat het geblokkeerd is geweest) -> zuurstof die in de cel wordt opgenomen en die niet genoeg gereduceerd
wordt + blootgesteld aan de vorige oorzaak = vorming superoxide (zeer reactief want reageert met eiwitten, vetten en
DNA) => cel probeert deze om te zetten: O2* –SOD--> H2O2 // *OH –GPX--> H2O2 --Katalase--> H2O + O2 (=ROS)
Als er te veel ROS zijn:
Gevolg 1: oxidatie van vetten => peroxidase geactiveerd => plasma membraan en organellen verstoord
Gevolg 2: productie probleem bij eiwitten, worden meer afgebroken, folding van eiwitten verstoord
Gevolg 3: breuken en mutaties in DNA
Membraanschade (mitochondriaal, plasmamembraan, lysosomaal)
Gevolg 1: minder zuurstof -> minder ATP -> minder fosfolipiden synthese => schade
Gevolg 2: verhoogde cytosolitische Ca2+:
- Fosfolipase activatie => fosfolipiden afgebroken => membraan schade
- Protease geactiveerd => verstoring in membraan- en cytoskeletale eiwitten => membraan schade
Eiwit misfolding
Eiwitten vouwen zich slecht op (normaal: rol van chaperons) -> bij stress: unfolded protein respons => 3 responsen:
- Cel zorgt voor betere productie van chaperons => betere, correctere opvouwing
- Verminderde translatie => minder stress
- Ubiquitin-protease pathway => ubiquitines binden op eiwitten => herkent door proteasen => afbraak
Voorbeelden
Gevolg van ischemie op hartspiercel => verminderde oxidatieve fosforylatie => minder ATP => verminderde werking
v van Na+/K+ pompen meer: Na, H2O en Ca2+ in // K uit de cel => hele cel zwelt op => hartspier stopt contractie na 60 sec
ischemie => verdere ATP vermindering => desintegratie van cytoskelet => bleps => zwelling mitochondria en ER => na 30 à
40 min van ischemie wordt grens van reversibiliteit bereikt => verdere zwellingen, barsting plasmamembraan en
intracellulaire enzymen/eiwitten lekken (troponine en creatine kin) -> diagnostische kenmerk van ischemie => necrose
“Oplossing”: hypothermie (33.5°C) van lichaam om schade tegen te gaan
“Oplossing 2”: stel dat ischemie optreedt door een klonter, dan zouden we miss een thrombolytisch medicijn kunnen
geven => bloedklonter opgelost => weer zuurstof => OK -> echter kan dit ook voor ischemie-reperfusie schade zorgen =
plotse toediening van zuurstof kan verder bijdragen aan de schade => kan herstel van individuele cel bevorderen, MAAR
vergroot ook het aantal beschadigde cellen!
Celdood
Apoptose Necrose
3
, Cytoplasma: meer eosinofiel + bleps en apoptotische Cytoplasma: meer eosinofiel, myeline figuren (amorfe
lichaampjes structuren door afbraak van eiwitten en vetten)
Kern: fragmentatie Kern: Karyolyse (minder basofiel) / pyknose (denser, meer
basofiel) / karyorrhexis (pyknotische kern met fragmentatie)
Geen inflammatie Inflammatie
Mechanisme - apoptose:
- Intrinsieke pathway (mitochondriaal): celschade -> groeifactor uitgeschakeld, DNA schade, eiwit misfolding =>
waargenomen door BCL2 sensoren => activatie => mitochondrie laat cytochroom c en andere pro-apoptose
eiwitten los => initieert caspase => endonuclease activatie => kern fragmentatie + afbraak cytoskelet =>
cytoplasmatisch bleb => apoptotisch lichaam -> werkt als een eetsignaal voor fagocyten
- Extrinsieke pathway (dood receptor): receptor ligand interactie van Fas en TNF receptor -> initieert caspase =>
endonuclease activatie => kern fragmentatie + afbraak cytoskelet => cytoplasmatisch bleb => apoptotisch
lichaam -> werkt als een eetsignaal voor fagocyten
Necroptosis = hybride vorm met aspecten van necrose en apoptose
Morfologisch vergelijkbaar met necrose (verlies van ATP, zwelling van cel en celorganellen, ROS productie, ...)
Mechanistisch vergelijkbaar met apoptose = geprogrammeerd, via signaaltransductie pathway MAAR geen caspase
activatie wel RIP kinasen
Ferroptosis = ijzer-afhankelijke fosfolipide-peroxidatie (PLOOHs = vorm van ROS) => zuurstof-afhankelijke modificatie van
membraanlipiden
-> Ijzer in de cel: opslag als ferritine, transport via transferrine (Tf) en transferrine receptor (TfR), bij afbraak van haem
Fysiologische rol: immuunsurveillance en tumor suppressie (p53 stimuleert ferroptosis)
Pathologische rol: tumoren die hoge system xc - hebben zijn resistenter => rol in ischemie-reperfusie schade
Stapeling
Abnormaal metabolisme => vettig lever
Gebrek aan enzymen => verstoring lysosomen => ophoping endogene stoffen door gebrek aan substraat complex
Verstoring in eiwitfolding en transport => accumulatie van abnormale eiwitten door mutaties
Inname van onverteerbare stoffen => accumulatie exogene stoffen
Abnormale neerslag van calciumzouten, met ijzer en magnesium:
- Dystrofische calcificatie: in necrotische weefsels, geen verstoord Ca 2+ metabolisme
- Metastatische calcificatie: in gezonde weefsels, bij hypercalciëmie (tgv hoog PTH) (dikwijls ter hoogte van
weefsels die zuur uitscheiden (maag))
Veroudering
a = progressieve vermindering van cellulaire functies veroorzaakt door genetische abnormaliteiten en accumulatie van
cellulaire en moleculaire schade als gevolg van blootstelling aan exogene invloeden
- Blootstelling carcinogenen => DNA schade => mutaties => cellulaire veroudering
- Cellulaire ouderdom => replicatie verminder => minder cellen => cellulaire veroudering
- Defecte eiwit homeostase => aantal eiwitten daalt + schade aan eiwitten => verminderde cel functie => cellulaire
veroudering
Wat gaat veroudering tegen? DNA herstel en eiwit homeostase => gewijzigde transcriptie
VB.: cellen herprogrammeren om veroudering te vertragen:
- Weefsels van jonge dieren worden gekenmerkt door hoge snelheid van cel vernieuwing, die wordt ondersteund
door een relatief hoog aantal actieve voorlopercellen en weinig beschadigde cellen
- Weefsels van oudere dieren worden gekenmerkt door lage snelheden van cel vernieuwing — deels vanwege een
laag aantal actieve voorlopers — en accumuleren daardoor beschadigde cellen
=> Gedeeltelijke herprogrammering, gegenereerd door een puls van expressie van transcriptiefactoren (OCT4, SOX2, KLF4
en cMYC), duwt sommige cellen in een ongedifferentieerde, plastische staat waarin ze voorlopereigenschappen hebben
=> vernieuwen het weefsel en bevorderen de vervanging van beschadigde cellen => weefselverjonging.
VB.: Progeria = monogenetische aandoening -> wordt verworven -> mutatie in progerine eiwit -> zorgt voor tekort van
lamine productie => membraan rond kern niet meer goed gevormd = misvormde kern, onherstelbare breuken in de kern
worden opgestapeld in de cel
*Auto-immuunziekte = lichaam tegen zichzelf // chronische inflammatie = persistent agens dat infectie in stand houdt
4
