Farmacologie
1. INLEIDING............................................................................................................. 2
3. TOEDIENINGSWEGEN EN ABSORPTIE......................................................................8
4. DISTRIBUTIE VAN GENEESMIDDELEN....................................................................14
5. METABOLISME EN EXCRETIE VAN GENEESMIDDELEN.............................................21
6. FARMACOKINETIEK.............................................................................................. 32
7. FARMACODYNAMIEK........................................................................................... 41
8. INDIVIDUELE VARIABILITEIT IN REACTIE OP FARMACA EN GENEESMIDDELINTERACTIE
.............................................................................................................................. 55
9. BIJWERKINGEN EN TOXICITEIT VAN GENEESMIDDELEN..........................................61
10. ONTWIKKELING, REGISTRATIE EN TERUGBETALING VAN GENEESMIDDELEN..........64
1
,1. Inleiding
Farmacologie en aanverwante wetenschapsgebieden
Farmacodynamiek = wat doet het drugs aan ons lichaam -> antwoord op drugs, binding met receptor, affiniteit ervan,
potentie en efficiëntie
Farmacokinetiek = wat doet ons lichaam tegen het drugs -> absorptie, distributie, metabolisme, excretie
Farmacologie = studie van wisselwerking tussen farmaca en fysiologische processen (farmaco dynamiek/ kinetiek)
-> Resultaten hangen af van: hoedanigheid en hoeveelheid, aard van organisme: diersoort, leeftijd, gezondheid…
-> Nauw verwant aan toxicologie = studie van schadelijke effecten van chemische verbindingen op levend organisme
-> Klinische farmacologie: studie van geneesmiddelen bij mens -> omvat onderzoek en ontwikkeling van nieuwe
geneesmiddelen bij gezonde vrijwilligers en patiënten, onderzoek over en met reeds beschikbare geneesmiddelen ->
ontwikkeling en evaluatie is vrijwel altijd eerst gebaseerd op onderzoek bij proefdieren
-> Farmacotherapie: praktisch toepassen van farmaca in diagnose, preventie en behandeling van ziekten => juiste keuze
van geneesmiddel op basis van gevalideerde studies en correct gebruik ervan (juiste indicatie, rekening met contra-
indicaties, juiste toedieningswijze, dosering), en rekening houdende met kostprijs
Causale therapie = geneesmiddelen om oorzaak van ziekteproces te bestrijden - doden van ziekte - bacteriën
Symptomatische therapie = hinderlijke ziektesymptomen (hoest, pijn of koorts) onderdrukken zonder het beloop van de
ziekte zelf te beïnvloeden
Substitutietherapie = middelen toegediend om bestaande tekorten aan te vullen - insuline bij type 1 diabetes mellitus
Disease-modifying therapieën = middelen die ziekteverloop gunstig beïnvloeden => ziekteproces afremmen
Diagnostica = farmaca gebruikt ter opsporing van ziektetoestanden in het lichaam
Profylaxie = gebruik van farmaca ter preventie van een ziekte of een andere ongewenste toestand
VB.: gebruik van vaccins of preventief gebruik van antibiotica na operatie om een infectie te vermijden
Iatrogene ziekten = toediening van farmaca veroorzaakt (niet beoogde) ziekteverschijnselen => gevolg van hoofdwerking
en bijwerkingen (ongewenst) van farmacon
Weesgeneesmiddelen (orphan drugs) = geneesmiddelen ontwikkeld voor diagnose, preventie of behandeling van
ernstige zeldzame ziekten (weesziekten) -> door Europees Geneesmiddelenbureau erkend
Farmacon = chemische verbindingen die op levende cellen inwerken, biologisch effect bewerkstelligen, en die gebruikt
worden in therapie, preventie of diagnostiek van ziekten (= geneesmiddel)
-> Moet eerst in 'farmaceutische vorm' gebracht worden om aan patiënt toegediend te worden
-> Grootte van voor te schrijven dosis bepaald door aard van farmacon, karakteristieken van patiënt en toediening
- Synthetische geneesmiddelen -> aangemaakt via chemische synthese = combinatie van specifieke chemische
precursoren, grondstoffen en reagentia in goed beschreven en gevalideerd syntheseproces (zuiverheid is hoog)
- Biological = geproduceerd in levend systeem -> microorganisme, plant of diercel -> grote, complexe moleculen
of mengsels van moleculen -> vele geproduceerd via recombinant DNA technologie
Naamgeving
Chemische naam = nauwkeurige omschrijving van de chemische samenstelling en rangschikking van atomen -> in
algemeen niet gebruikt vanwege hun uitgebreidheid en complexiteit
Soortnaam/stofnaam = generische naam -> officiële naam (International Non-Proprietary Name - INN -> verwant/
afgeleid van chemische naam en geschreven met een kleine letter)
Handelsnaam = merknaam/specialiteitsnaam -> door de producent gebruikte naam van handelsverpakking (geschreven
met een hoofdletter) -> onder octrooi ( = registered)
Sinds 2005 kunnen Belgische artsen geneesmiddelen op stofnaam voorschrijven (VOS) -> bevat verplicht: de stofnaam,
toedieningsvorm, dosis, dagdosering, aantal gebruikseenheden per verpakking of therapieduur
Hetzelfde farmacon kan ook op verschillende wijzen bereid worden => consequenties op snelheid waarmee de
absorptie verloopt en voor de hoeveelheid farmacon die beschikbaar komt voor een biologisch effect
-> Zelfs het toedienen van identieke dosis via dezelfde toedieningsweg kan door de verschillen in de farmaceutische
bereidingsmethode leiden tot verschillen in intensiteit van effecten en werkingsduur
Voor elk geneesmiddel zijn er ook een aantal noemenswaardige codes
- ATC code = Anatomical Therapeutic Chemical Classification -> internationaal geldig
- CTI-ext = unieke Belgische medicijncode
- CNK code = unieke Belgische productcode
Generische geneesmiddelen (generieken) = goedkopere versies van reeds beschikbare geneesmiddelen waarvan
octrooibescherming voorbij is -> slechts geregistreerd door bevoegde autoriteiten wanneer bio-equivalentie met de
oorspronkelijke specialiteit (referentiegeneesmiddel) wordt aangetoond
Biosimilar = biologisch geneesmiddel dat klinisch gelijkwaardig is aan biologisch referentieproduct (is aangetoond)
2
,-> Het aantonen van bio-equivalentie voor generiek ten opzichte van referentiegeneesmiddel, is onvoldoende om bio-
equivalentie van biosimilars te bewijzen => bijkomende klinische gegevens nodig om aan te tonen dat de werkzaamheid
en veiligheid van de twee producten gelijk geacht kan worden
Basisfarmacologie
Elk farmacon kent een maximaal effect dat afhankelijk is van toegediende dosis -> omvang van effect van elke dosis
verandert in de periode na de toediening -> farmaca worden ook terug uitgescheiden
Meeste farmaca werken in op specifieke aangrijpingspunten -> er bestaan relaties tussen de chemische structuur van
het geneesmiddel en farmacologische werkzaamheid
Gelijktijdige toediening van ≥ 1 farmacon kan tot andere effecten leiden dan die van elk afzonderlijk
Deelprocessen – fasen in de werking
- Farmaceutische fase: teweegbrengen van biologisch effect -> stof moet opgenomen worden in organisme ->
absorptie beperkt tot geneesmiddel in opgeloste vorm -> toedieningsvorm dient zodanig te zijn samengesteld
dat de werkzame stof hieruit kan oplossen om op die manier voor absorptie beschikbaar te worden =>
noodzakelijk fase van desintegratie van geneesmiddelenvorm, gevolgd door dissolutiefase
- Farmacokinetische fase: processen betrokken bij absorptie, verdeling en eliminatie van stof in organisme =>
bepalend voor concentratieverloop van werkzame stof in doelwitweefsel, waar eigenlijke inductie van effect
plaats vindt -> meestal zal slechts een fractie van geresorbeerd geneesmiddel de plaats van werking bereiken
- Farmacodynamische fase: wisselwerking tussen moleculen van geneesmiddel en specifieke aangrijpingspunten
(receptoren, enzymen, carriers, ionkanalen) in doelwitweefsels => farmacologische effect geïnduceerd
Nieuwe geneesmiddelen moeten bij federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten (FAGG) een
verzoek indienen -> zal een wetenschappelijke bijsluiter (samenvatting kenmerken product = SKP) en patiëntenbijsluiter
verkrijgen -> voor bepaalde medicatie zijn speciale vergunningen nodig of extra maatregelingen (Risk minimising
activities = RMA) -> met 𝛻 (omgekeerde driehoek) aangeduid
-> Voor doping is er ook een lijst medicatie die niet toegestaan wordt of die een positieve dopingtest kunnen geven
-> Farmaceutische bedrijven zullen bij FOD Economie een prijsvoorstel (kostprijs) indienen die door minister van
economische zaken na analyse wordt vastgelegd -> commissie tegemoetkoming geneesmiddelen (CTG) zal de van sociale
zaken adviseren voor de terugbetaling van geneesmiddelen -> terugbetaling gebeurt via RIZIV (Rijksinstituut voor ziekte-
en invaliditeitsverzekering) en mutualiteiten
3
, 2. Passage door biologische membranen en transport
Passage door biologisch membraan
Een geneesmiddel kan zijn karakteristieke effecten slechts tot stand brengen als het in voldoende concentratie bij de
betrokken aangrijpingspunten aanwezig is -> concentratie afhankelijk van hoeveelheid toegediend farmacon (dosis),
maar ook bepaald door mate en snelheid van de processen absorptie, verdeling en eliminatie
Lokale toediening: farmacon direct in doelwitorgaan -> beperkt voor aantal ziektes mogelijk (minder neveneffecten)
Systemische toediening: stof vanuit algemene toedieningsplaats naar aangrijpingspunt getransporteerd -> snel en
effectief via bloed- en lymfebanen -> farmacon kan algemene circulatie bereiken doordat het intravasculair wordt
geïnjecteerd // doordat het wordt opgenomen vanuit plaats van toediening (absorptie)
-> De mate en snelheid van verdeling bepaald door:
- Doorbloeding van betreffende weefsels
- Binding van geneesmiddel aan plasma-eiwitten en weefselbestanddelen
- Permeabiliteit van weefselmembranen voor farmacon
Tenslotte zal het farmacon worden geëlimineerd, in hoofdzaak via biotransformatie (in lever), en excretie (via nieren)
=> concentratie van farmacon in lichaam zal dalen => verdwijnen van effect
De verschillende structuren waarover farmaca zich kunnen verdelen zijn van elkaar gescheiden door netwerk van cellen,
op hun beurt begrensd door plasmamembranen => transcellulair = doorheen de celmembranen
Of een stof tussen de cellen kan passeren (paracellulair transport) hangt af van grootte en lading van molecuul en van
mogelijkheid om via andere wegen getransporteerd te worden -> hangt af van vetoplosbaarheid van stof
-> Wateroplosbaar en <500 amu
Lipidemembraan is aan weerszijden omgeven door een waterlipidenscheidingsvlak (in de cel cytosol, buiten de cel
extracellulair milieu) -> farmaca moeten optimale fysicochemische eigenschappen bevatten voor efficiënte passage,
namelijk voldoende hydrofiele & lipofiele kenmerken, dus amfifiele moleculen
- Sterk hydrofiele moleculen kunnen immers niet de lipidemembraan passeren tenzij ze gebruik kunnen maken
van transportmechanismen (zie verder)
- Sterk lipofiele moleculen kunnen vastgehouden worden in de lipidedubbellaag
Ondanks vrij universele opbouw van membranen, kunnen er tussen verschillende weefsels toch grote verschillen zijn
afhankelijk van de aan- of afwezigheid van bepaalde porïen (kleine (0,6 nm) ondoorlaatbaar voor geneesmiddelen; grote
(4 nm) bijvoorbeeld thv capillair endotheel doorlaatbaar voor hydrofiele small molecules) en transportmechanismen
Transportprocessen
Passieve diffusie
Belangrijkste vorm van membraantransport voor farmaca -> komt tot stand onder invloed van concentratiegradiënt
van farmacon aan weerszijden van membraan -> diffusie = netto resultaat van transport van farmaconmoleculen van een
compartiment met hoge naar lagere concentratie => transportsnelheid is evenredig met deze concentratie-gradiënt, en
transport gaat door tot het concentratie-evenwicht bereikt is -> diffusiesnelheid weergegeven door diffusiewet van Fick:
dX ( verdelingscoëfficiënt )∗O(opp membraan)
Diffusiesnelheid= =D ( diffusieconstante )∗P ( [ C 1 ] −[ C 2 ] )
dt d (dikte)
P = verdelingscoëfficiënt van farmacon tussen waterige fase en lipidefase van membraan = maat voor lipofiliciteit of
vetoplosbaarheid van farmacon -> dimensieloze grootheid
Bij passieve diffusie doorheen lipidenmembraan neemt verdelingscoëfficiënt P een sleutelpositie in:
- Farmaca met lage P-waarden = lossen op in waterige fase (hydrofiel) = diffunderen traag
- Farmaca met hoge P-waarden = lossen op in lipide fase (lipofiel) = diffunderen snel
-> Extreem hoge P-waarden neemt diffusiesnelheid af => verbindingen zo lipofiel dat zij in lipidenlaag worden opgeslagen
Passieve diffusie kan enkel met moleculen die niet-geïoniseerd zijn!
Bepaald door pH van milieu van relevante organen voor absorptie (maag, darm) en excretie in urine
Bepaald door chemische structuur en ionisatietoestand van molecule -> veel geneesmiddelen bevatten in hun
chemische structuur groepen die in waterige oplossing in anionische (negatief geladen) of kationische (positief geladen)
vormen kunnen voorkomen => kunnen in waterige oplossing in twee vormen bestaan: geïoniseerd (zwakke zuren) / niet
geïoniseerd (zwakke basen) => beide verschillen sterk in grootte van verdelingscoëfficiënt P (P van geïoniseerde vorm is
1.000 tot 10.000 x lager dan niet-geïoniseerde vorm) => kan enkel met niet-geïoniseerde vorm (niet in geïoniseerde)
Evenwicht = concentraties van niet-geïoniseerde vorm aan weerszijden van membraan gelijk <-> concentraties van
geïoniseerde vorm aan weerszijden van zelfde membraan kunnen echter sterk verschillen (afhankelijk van de aan
weerszijden van membraan heersende pH) omdat deze vorm niet het membraan kan passeren
Totale concentraties van farmacon in door membranen gescheiden compartimenten = som van concentraties van niet
geïoniseerde en geïoniseerde vorm
4
1. INLEIDING............................................................................................................. 2
3. TOEDIENINGSWEGEN EN ABSORPTIE......................................................................8
4. DISTRIBUTIE VAN GENEESMIDDELEN....................................................................14
5. METABOLISME EN EXCRETIE VAN GENEESMIDDELEN.............................................21
6. FARMACOKINETIEK.............................................................................................. 32
7. FARMACODYNAMIEK........................................................................................... 41
8. INDIVIDUELE VARIABILITEIT IN REACTIE OP FARMACA EN GENEESMIDDELINTERACTIE
.............................................................................................................................. 55
9. BIJWERKINGEN EN TOXICITEIT VAN GENEESMIDDELEN..........................................61
10. ONTWIKKELING, REGISTRATIE EN TERUGBETALING VAN GENEESMIDDELEN..........64
1
,1. Inleiding
Farmacologie en aanverwante wetenschapsgebieden
Farmacodynamiek = wat doet het drugs aan ons lichaam -> antwoord op drugs, binding met receptor, affiniteit ervan,
potentie en efficiëntie
Farmacokinetiek = wat doet ons lichaam tegen het drugs -> absorptie, distributie, metabolisme, excretie
Farmacologie = studie van wisselwerking tussen farmaca en fysiologische processen (farmaco dynamiek/ kinetiek)
-> Resultaten hangen af van: hoedanigheid en hoeveelheid, aard van organisme: diersoort, leeftijd, gezondheid…
-> Nauw verwant aan toxicologie = studie van schadelijke effecten van chemische verbindingen op levend organisme
-> Klinische farmacologie: studie van geneesmiddelen bij mens -> omvat onderzoek en ontwikkeling van nieuwe
geneesmiddelen bij gezonde vrijwilligers en patiënten, onderzoek over en met reeds beschikbare geneesmiddelen ->
ontwikkeling en evaluatie is vrijwel altijd eerst gebaseerd op onderzoek bij proefdieren
-> Farmacotherapie: praktisch toepassen van farmaca in diagnose, preventie en behandeling van ziekten => juiste keuze
van geneesmiddel op basis van gevalideerde studies en correct gebruik ervan (juiste indicatie, rekening met contra-
indicaties, juiste toedieningswijze, dosering), en rekening houdende met kostprijs
Causale therapie = geneesmiddelen om oorzaak van ziekteproces te bestrijden - doden van ziekte - bacteriën
Symptomatische therapie = hinderlijke ziektesymptomen (hoest, pijn of koorts) onderdrukken zonder het beloop van de
ziekte zelf te beïnvloeden
Substitutietherapie = middelen toegediend om bestaande tekorten aan te vullen - insuline bij type 1 diabetes mellitus
Disease-modifying therapieën = middelen die ziekteverloop gunstig beïnvloeden => ziekteproces afremmen
Diagnostica = farmaca gebruikt ter opsporing van ziektetoestanden in het lichaam
Profylaxie = gebruik van farmaca ter preventie van een ziekte of een andere ongewenste toestand
VB.: gebruik van vaccins of preventief gebruik van antibiotica na operatie om een infectie te vermijden
Iatrogene ziekten = toediening van farmaca veroorzaakt (niet beoogde) ziekteverschijnselen => gevolg van hoofdwerking
en bijwerkingen (ongewenst) van farmacon
Weesgeneesmiddelen (orphan drugs) = geneesmiddelen ontwikkeld voor diagnose, preventie of behandeling van
ernstige zeldzame ziekten (weesziekten) -> door Europees Geneesmiddelenbureau erkend
Farmacon = chemische verbindingen die op levende cellen inwerken, biologisch effect bewerkstelligen, en die gebruikt
worden in therapie, preventie of diagnostiek van ziekten (= geneesmiddel)
-> Moet eerst in 'farmaceutische vorm' gebracht worden om aan patiënt toegediend te worden
-> Grootte van voor te schrijven dosis bepaald door aard van farmacon, karakteristieken van patiënt en toediening
- Synthetische geneesmiddelen -> aangemaakt via chemische synthese = combinatie van specifieke chemische
precursoren, grondstoffen en reagentia in goed beschreven en gevalideerd syntheseproces (zuiverheid is hoog)
- Biological = geproduceerd in levend systeem -> microorganisme, plant of diercel -> grote, complexe moleculen
of mengsels van moleculen -> vele geproduceerd via recombinant DNA technologie
Naamgeving
Chemische naam = nauwkeurige omschrijving van de chemische samenstelling en rangschikking van atomen -> in
algemeen niet gebruikt vanwege hun uitgebreidheid en complexiteit
Soortnaam/stofnaam = generische naam -> officiële naam (International Non-Proprietary Name - INN -> verwant/
afgeleid van chemische naam en geschreven met een kleine letter)
Handelsnaam = merknaam/specialiteitsnaam -> door de producent gebruikte naam van handelsverpakking (geschreven
met een hoofdletter) -> onder octrooi ( = registered)
Sinds 2005 kunnen Belgische artsen geneesmiddelen op stofnaam voorschrijven (VOS) -> bevat verplicht: de stofnaam,
toedieningsvorm, dosis, dagdosering, aantal gebruikseenheden per verpakking of therapieduur
Hetzelfde farmacon kan ook op verschillende wijzen bereid worden => consequenties op snelheid waarmee de
absorptie verloopt en voor de hoeveelheid farmacon die beschikbaar komt voor een biologisch effect
-> Zelfs het toedienen van identieke dosis via dezelfde toedieningsweg kan door de verschillen in de farmaceutische
bereidingsmethode leiden tot verschillen in intensiteit van effecten en werkingsduur
Voor elk geneesmiddel zijn er ook een aantal noemenswaardige codes
- ATC code = Anatomical Therapeutic Chemical Classification -> internationaal geldig
- CTI-ext = unieke Belgische medicijncode
- CNK code = unieke Belgische productcode
Generische geneesmiddelen (generieken) = goedkopere versies van reeds beschikbare geneesmiddelen waarvan
octrooibescherming voorbij is -> slechts geregistreerd door bevoegde autoriteiten wanneer bio-equivalentie met de
oorspronkelijke specialiteit (referentiegeneesmiddel) wordt aangetoond
Biosimilar = biologisch geneesmiddel dat klinisch gelijkwaardig is aan biologisch referentieproduct (is aangetoond)
2
,-> Het aantonen van bio-equivalentie voor generiek ten opzichte van referentiegeneesmiddel, is onvoldoende om bio-
equivalentie van biosimilars te bewijzen => bijkomende klinische gegevens nodig om aan te tonen dat de werkzaamheid
en veiligheid van de twee producten gelijk geacht kan worden
Basisfarmacologie
Elk farmacon kent een maximaal effect dat afhankelijk is van toegediende dosis -> omvang van effect van elke dosis
verandert in de periode na de toediening -> farmaca worden ook terug uitgescheiden
Meeste farmaca werken in op specifieke aangrijpingspunten -> er bestaan relaties tussen de chemische structuur van
het geneesmiddel en farmacologische werkzaamheid
Gelijktijdige toediening van ≥ 1 farmacon kan tot andere effecten leiden dan die van elk afzonderlijk
Deelprocessen – fasen in de werking
- Farmaceutische fase: teweegbrengen van biologisch effect -> stof moet opgenomen worden in organisme ->
absorptie beperkt tot geneesmiddel in opgeloste vorm -> toedieningsvorm dient zodanig te zijn samengesteld
dat de werkzame stof hieruit kan oplossen om op die manier voor absorptie beschikbaar te worden =>
noodzakelijk fase van desintegratie van geneesmiddelenvorm, gevolgd door dissolutiefase
- Farmacokinetische fase: processen betrokken bij absorptie, verdeling en eliminatie van stof in organisme =>
bepalend voor concentratieverloop van werkzame stof in doelwitweefsel, waar eigenlijke inductie van effect
plaats vindt -> meestal zal slechts een fractie van geresorbeerd geneesmiddel de plaats van werking bereiken
- Farmacodynamische fase: wisselwerking tussen moleculen van geneesmiddel en specifieke aangrijpingspunten
(receptoren, enzymen, carriers, ionkanalen) in doelwitweefsels => farmacologische effect geïnduceerd
Nieuwe geneesmiddelen moeten bij federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten (FAGG) een
verzoek indienen -> zal een wetenschappelijke bijsluiter (samenvatting kenmerken product = SKP) en patiëntenbijsluiter
verkrijgen -> voor bepaalde medicatie zijn speciale vergunningen nodig of extra maatregelingen (Risk minimising
activities = RMA) -> met 𝛻 (omgekeerde driehoek) aangeduid
-> Voor doping is er ook een lijst medicatie die niet toegestaan wordt of die een positieve dopingtest kunnen geven
-> Farmaceutische bedrijven zullen bij FOD Economie een prijsvoorstel (kostprijs) indienen die door minister van
economische zaken na analyse wordt vastgelegd -> commissie tegemoetkoming geneesmiddelen (CTG) zal de van sociale
zaken adviseren voor de terugbetaling van geneesmiddelen -> terugbetaling gebeurt via RIZIV (Rijksinstituut voor ziekte-
en invaliditeitsverzekering) en mutualiteiten
3
, 2. Passage door biologische membranen en transport
Passage door biologisch membraan
Een geneesmiddel kan zijn karakteristieke effecten slechts tot stand brengen als het in voldoende concentratie bij de
betrokken aangrijpingspunten aanwezig is -> concentratie afhankelijk van hoeveelheid toegediend farmacon (dosis),
maar ook bepaald door mate en snelheid van de processen absorptie, verdeling en eliminatie
Lokale toediening: farmacon direct in doelwitorgaan -> beperkt voor aantal ziektes mogelijk (minder neveneffecten)
Systemische toediening: stof vanuit algemene toedieningsplaats naar aangrijpingspunt getransporteerd -> snel en
effectief via bloed- en lymfebanen -> farmacon kan algemene circulatie bereiken doordat het intravasculair wordt
geïnjecteerd // doordat het wordt opgenomen vanuit plaats van toediening (absorptie)
-> De mate en snelheid van verdeling bepaald door:
- Doorbloeding van betreffende weefsels
- Binding van geneesmiddel aan plasma-eiwitten en weefselbestanddelen
- Permeabiliteit van weefselmembranen voor farmacon
Tenslotte zal het farmacon worden geëlimineerd, in hoofdzaak via biotransformatie (in lever), en excretie (via nieren)
=> concentratie van farmacon in lichaam zal dalen => verdwijnen van effect
De verschillende structuren waarover farmaca zich kunnen verdelen zijn van elkaar gescheiden door netwerk van cellen,
op hun beurt begrensd door plasmamembranen => transcellulair = doorheen de celmembranen
Of een stof tussen de cellen kan passeren (paracellulair transport) hangt af van grootte en lading van molecuul en van
mogelijkheid om via andere wegen getransporteerd te worden -> hangt af van vetoplosbaarheid van stof
-> Wateroplosbaar en <500 amu
Lipidemembraan is aan weerszijden omgeven door een waterlipidenscheidingsvlak (in de cel cytosol, buiten de cel
extracellulair milieu) -> farmaca moeten optimale fysicochemische eigenschappen bevatten voor efficiënte passage,
namelijk voldoende hydrofiele & lipofiele kenmerken, dus amfifiele moleculen
- Sterk hydrofiele moleculen kunnen immers niet de lipidemembraan passeren tenzij ze gebruik kunnen maken
van transportmechanismen (zie verder)
- Sterk lipofiele moleculen kunnen vastgehouden worden in de lipidedubbellaag
Ondanks vrij universele opbouw van membranen, kunnen er tussen verschillende weefsels toch grote verschillen zijn
afhankelijk van de aan- of afwezigheid van bepaalde porïen (kleine (0,6 nm) ondoorlaatbaar voor geneesmiddelen; grote
(4 nm) bijvoorbeeld thv capillair endotheel doorlaatbaar voor hydrofiele small molecules) en transportmechanismen
Transportprocessen
Passieve diffusie
Belangrijkste vorm van membraantransport voor farmaca -> komt tot stand onder invloed van concentratiegradiënt
van farmacon aan weerszijden van membraan -> diffusie = netto resultaat van transport van farmaconmoleculen van een
compartiment met hoge naar lagere concentratie => transportsnelheid is evenredig met deze concentratie-gradiënt, en
transport gaat door tot het concentratie-evenwicht bereikt is -> diffusiesnelheid weergegeven door diffusiewet van Fick:
dX ( verdelingscoëfficiënt )∗O(opp membraan)
Diffusiesnelheid= =D ( diffusieconstante )∗P ( [ C 1 ] −[ C 2 ] )
dt d (dikte)
P = verdelingscoëfficiënt van farmacon tussen waterige fase en lipidefase van membraan = maat voor lipofiliciteit of
vetoplosbaarheid van farmacon -> dimensieloze grootheid
Bij passieve diffusie doorheen lipidenmembraan neemt verdelingscoëfficiënt P een sleutelpositie in:
- Farmaca met lage P-waarden = lossen op in waterige fase (hydrofiel) = diffunderen traag
- Farmaca met hoge P-waarden = lossen op in lipide fase (lipofiel) = diffunderen snel
-> Extreem hoge P-waarden neemt diffusiesnelheid af => verbindingen zo lipofiel dat zij in lipidenlaag worden opgeslagen
Passieve diffusie kan enkel met moleculen die niet-geïoniseerd zijn!
Bepaald door pH van milieu van relevante organen voor absorptie (maag, darm) en excretie in urine
Bepaald door chemische structuur en ionisatietoestand van molecule -> veel geneesmiddelen bevatten in hun
chemische structuur groepen die in waterige oplossing in anionische (negatief geladen) of kationische (positief geladen)
vormen kunnen voorkomen => kunnen in waterige oplossing in twee vormen bestaan: geïoniseerd (zwakke zuren) / niet
geïoniseerd (zwakke basen) => beide verschillen sterk in grootte van verdelingscoëfficiënt P (P van geïoniseerde vorm is
1.000 tot 10.000 x lager dan niet-geïoniseerde vorm) => kan enkel met niet-geïoniseerde vorm (niet in geïoniseerde)
Evenwicht = concentraties van niet-geïoniseerde vorm aan weerszijden van membraan gelijk <-> concentraties van
geïoniseerde vorm aan weerszijden van zelfde membraan kunnen echter sterk verschillen (afhankelijk van de aan
weerszijden van membraan heersende pH) omdat deze vorm niet het membraan kan passeren
Totale concentraties van farmacon in door membranen gescheiden compartimenten = som van concentraties van niet
geïoniseerde en geïoniseerde vorm
4
