Molecular Biology of the Cell - Hoofdstuk 15
Effector proteins: de doelwitten die aan het einde van een extracellulair en intracellulair signaal
pathway liggen.
Contact dependent signaling: de extracellulaire signaal moleculen blijven gebonden aan de
oppervlakte waardoor enkel andere cellen die in direct contact staan aangedaan worden. Vooral
belangrijk in ontwikkeling en het immuunrespons.
Paracrine signaling: een cel produceert local mediators die het secreteerd en zo cellen in de directe
omgeving aangedaan worden.
Autocrine signaling: cellen reageren zelf op de local mediators die het produceert.
Synaptic signaling: als een impuls het einde van een axon bereikt worden neurotransmitters
afgegeven aan de receptoren van postsynaptische doelwit cellen.
Endocrine signaling: endocrine cellen produceren hormonen die ze aan het bloed meegeven.
De meeste signaal moleculen (kunnen peptiden, lipiden, gassen etc. zijn) werken al op een lage
concentratie en worden met hoge affiniteit gebonden door de betreffende receptor.
Vaak is een cel afhankelijk van een combinatie van signaal moleculen (denk aan apoptose of
differentiatie). Een signaal molecuul heeft vaak verschillende effecten op verschillende celtypen. Dit
komt door een verschil in receptor, intracellulaire signaal eiwitten, effector eiwitten of genen die
geactiveerd moeten worden. Hoe een cel reageert op een signaal is dus grotendeels afhankelijk van
de geschiedenis en de staat van de cel.
Receptoren op de oppervlakte van cellen dienen als signaal transducers en zetten een extracellulair
signaal om in een intracellulaire reactie. Er bestaan drie klasse van cel-oppervlakte receptoren:
1. Ion-channel-coupled receptors: (ook wel transmitter-gated ion channel of ionotropische
receptor) wordt gerealiseerd door neurotransmitters die tijdelijk een ion kanaal openen of
sluiten. Hierdoor verandert tijdelijk het membraan potentiaal.
2. G-protein-coupled receptors: werken door het reguleren van de activiteit van een ander
membraangebonden eiwit. Een trimerisch GTP-bindend eiwit (G-eiwit) medieert de interactie
tussen de receptor en het doelwit eiwit (kan een enzym of een kanaal zijn).
3. Enzyme-coupled receptors: zijn of zelf enzymen of zijn nauw verbonden aan enzymen. De
ligand bindingsplaats licht buiten de cel en de katalytische zijde ligt in de cel.
Intracellulaire signaal moleculen zijn vaak kleine chemicaliën (cAMP, Ca en diacylglycerol) en worden
de second messengers genoemd. Zij verspreiden het signaal weg van de initiële receptor.
De meeste intracellulaire signaal moleculen zijn eiwitten die werken als moleculaire switch (door een
signaal worden ze geactiveerd en moeten later weer gedeactiveerd worden).
- De meest voorkomende switch is fosforylatie. Eiwitten worden geactiveerd door een protein
kinase en gedeactiveerd door een protein fosfatase. De staat van het eiwit is afhankelijk van
de balans tussen deze twee. Vaak functioneren deze eiwitten in kinase cascades.
o De meerderheid van de kinases zijn serine/threonine kinases. Deze fosforyleren de
hydroxyl groep van serine of threonine.
o De tyrosine kinases doen ditzelfde bij tyrosines.
- Een andere belangrijke switch zijn de GTP-bindende eiwitten. Deze eiwitten zijn actief als GTP
is gebonden en inactief als GDP is gebonden. Ze schakelen zichzelf vaak uit door intrinsieke
, GTPase activiteit. Dit kan versterkt worden door GTPase activating proteins (GAPs). Guanine
Exchange Factors (GEFs) zorgen juist voor de activatie.
o Grote trimerische GTP-bindende eiwitten (G-eiwitten) geven het signaal van G-eiwit
gekoppelde receptoren door.
o Kleine monomerische GTP-bindende eiwitten geven signalen van vele andere eiwitten
door.
Het wordt voorkomen dat cellen op achtergrond signalen reageren middels:
1. Enkel een hoge affiniteit voor het juiste signaal molecuul/eiwit. Dit wordt bijvoorbeeld
gerealiseerd door de doelwit moleculen en eiwitten bij elkaar te lokaliseren. Dit wordt
gedaan door scaffold proteins. Middels induced proximity wordt door een signaal eiwitten
doelwit moleculen bij elkaar gebracht om het signaal door te geven. Hiervoor worden
interaction domains gebruikt. Eiwitten met meerdere interaction domains kunnen ook
functioneren als adaptors.
2. Enkel een reactie bij een voldoende hoge concentratie.
Verschillende reacties op signalen door:
- Respons timing
- Gevoeligheid: afhankelijk van het aantal en de gevoeligheid van receptoren. Amplificatie is
een belangrijk onderdeel van gevoeligheid.
- Broad dynamic range: voor welke reeks signalen een receptor gevoelig is.
- Persistence: bijvoorbeeld door positive feedback.
- Signaalverwerking
- Integratie
- Coordinatie
Als de concentratie van een molecuul laag is, dan zal er een snellere respons kunnen plaatsvinden (de
cel reageert nu sneller op een kleine toename in de concentratie).
Sigmoidal respons: kleine en hoge concentraties hebben weinig effect, de sterkste respons vindt
plaats bij gemiddelde concentraties. Hierdoor hen je weinig risico op respons als reactie op
achtegrondsignalen. Dit wordt gerealiseerd door bijvoorbeeld meerdere signaal moleculen te laten
binden voor er een reactie volgt of door positieve feedback.
Discontinuous (all-or-none) respons: het signaal gaat alleen (volledig) aan als er een bepaalde
concentratie bereikt wordt. Ook dit kan door meerdere moleculen te laten binden, een positieve
feedback of door tegelijk een remmende en activerende werking te hebben. In een hele populatie
lijkt een all-or-none respons vaak een continue respons.
Negative feedback kan leiden tot oscillation als het signaal een lange vertraging heeft.
Adaptatie (of desensitization) een lange blootstelling aan een signaal vermindert de respons van de
cellen op die concentratie signaal. Dit wordt veroorzaakt door negative feedback met een korte
vertraging.
- Dit komt bijvoorbeeld door endocytose van de betrokken receptoren. Als deze vervolgens
worden afgebroken in peroxysomen is er sprake van receptor down-regulation.
- Ook fosforylatie kan hierbij betrokken zijn.
- Ook eiwitten die de signaal moleculen blokkeren kunnen dit veroorzaken.
Alle GPCRs passeren het membraan 7 keer. Ze gebruiken allemaal G-eiwitten om hun signaal door te
geven aan de cel.
Effector proteins: de doelwitten die aan het einde van een extracellulair en intracellulair signaal
pathway liggen.
Contact dependent signaling: de extracellulaire signaal moleculen blijven gebonden aan de
oppervlakte waardoor enkel andere cellen die in direct contact staan aangedaan worden. Vooral
belangrijk in ontwikkeling en het immuunrespons.
Paracrine signaling: een cel produceert local mediators die het secreteerd en zo cellen in de directe
omgeving aangedaan worden.
Autocrine signaling: cellen reageren zelf op de local mediators die het produceert.
Synaptic signaling: als een impuls het einde van een axon bereikt worden neurotransmitters
afgegeven aan de receptoren van postsynaptische doelwit cellen.
Endocrine signaling: endocrine cellen produceren hormonen die ze aan het bloed meegeven.
De meeste signaal moleculen (kunnen peptiden, lipiden, gassen etc. zijn) werken al op een lage
concentratie en worden met hoge affiniteit gebonden door de betreffende receptor.
Vaak is een cel afhankelijk van een combinatie van signaal moleculen (denk aan apoptose of
differentiatie). Een signaal molecuul heeft vaak verschillende effecten op verschillende celtypen. Dit
komt door een verschil in receptor, intracellulaire signaal eiwitten, effector eiwitten of genen die
geactiveerd moeten worden. Hoe een cel reageert op een signaal is dus grotendeels afhankelijk van
de geschiedenis en de staat van de cel.
Receptoren op de oppervlakte van cellen dienen als signaal transducers en zetten een extracellulair
signaal om in een intracellulaire reactie. Er bestaan drie klasse van cel-oppervlakte receptoren:
1. Ion-channel-coupled receptors: (ook wel transmitter-gated ion channel of ionotropische
receptor) wordt gerealiseerd door neurotransmitters die tijdelijk een ion kanaal openen of
sluiten. Hierdoor verandert tijdelijk het membraan potentiaal.
2. G-protein-coupled receptors: werken door het reguleren van de activiteit van een ander
membraangebonden eiwit. Een trimerisch GTP-bindend eiwit (G-eiwit) medieert de interactie
tussen de receptor en het doelwit eiwit (kan een enzym of een kanaal zijn).
3. Enzyme-coupled receptors: zijn of zelf enzymen of zijn nauw verbonden aan enzymen. De
ligand bindingsplaats licht buiten de cel en de katalytische zijde ligt in de cel.
Intracellulaire signaal moleculen zijn vaak kleine chemicaliën (cAMP, Ca en diacylglycerol) en worden
de second messengers genoemd. Zij verspreiden het signaal weg van de initiële receptor.
De meeste intracellulaire signaal moleculen zijn eiwitten die werken als moleculaire switch (door een
signaal worden ze geactiveerd en moeten later weer gedeactiveerd worden).
- De meest voorkomende switch is fosforylatie. Eiwitten worden geactiveerd door een protein
kinase en gedeactiveerd door een protein fosfatase. De staat van het eiwit is afhankelijk van
de balans tussen deze twee. Vaak functioneren deze eiwitten in kinase cascades.
o De meerderheid van de kinases zijn serine/threonine kinases. Deze fosforyleren de
hydroxyl groep van serine of threonine.
o De tyrosine kinases doen ditzelfde bij tyrosines.
- Een andere belangrijke switch zijn de GTP-bindende eiwitten. Deze eiwitten zijn actief als GTP
is gebonden en inactief als GDP is gebonden. Ze schakelen zichzelf vaak uit door intrinsieke
, GTPase activiteit. Dit kan versterkt worden door GTPase activating proteins (GAPs). Guanine
Exchange Factors (GEFs) zorgen juist voor de activatie.
o Grote trimerische GTP-bindende eiwitten (G-eiwitten) geven het signaal van G-eiwit
gekoppelde receptoren door.
o Kleine monomerische GTP-bindende eiwitten geven signalen van vele andere eiwitten
door.
Het wordt voorkomen dat cellen op achtergrond signalen reageren middels:
1. Enkel een hoge affiniteit voor het juiste signaal molecuul/eiwit. Dit wordt bijvoorbeeld
gerealiseerd door de doelwit moleculen en eiwitten bij elkaar te lokaliseren. Dit wordt
gedaan door scaffold proteins. Middels induced proximity wordt door een signaal eiwitten
doelwit moleculen bij elkaar gebracht om het signaal door te geven. Hiervoor worden
interaction domains gebruikt. Eiwitten met meerdere interaction domains kunnen ook
functioneren als adaptors.
2. Enkel een reactie bij een voldoende hoge concentratie.
Verschillende reacties op signalen door:
- Respons timing
- Gevoeligheid: afhankelijk van het aantal en de gevoeligheid van receptoren. Amplificatie is
een belangrijk onderdeel van gevoeligheid.
- Broad dynamic range: voor welke reeks signalen een receptor gevoelig is.
- Persistence: bijvoorbeeld door positive feedback.
- Signaalverwerking
- Integratie
- Coordinatie
Als de concentratie van een molecuul laag is, dan zal er een snellere respons kunnen plaatsvinden (de
cel reageert nu sneller op een kleine toename in de concentratie).
Sigmoidal respons: kleine en hoge concentraties hebben weinig effect, de sterkste respons vindt
plaats bij gemiddelde concentraties. Hierdoor hen je weinig risico op respons als reactie op
achtegrondsignalen. Dit wordt gerealiseerd door bijvoorbeeld meerdere signaal moleculen te laten
binden voor er een reactie volgt of door positieve feedback.
Discontinuous (all-or-none) respons: het signaal gaat alleen (volledig) aan als er een bepaalde
concentratie bereikt wordt. Ook dit kan door meerdere moleculen te laten binden, een positieve
feedback of door tegelijk een remmende en activerende werking te hebben. In een hele populatie
lijkt een all-or-none respons vaak een continue respons.
Negative feedback kan leiden tot oscillation als het signaal een lange vertraging heeft.
Adaptatie (of desensitization) een lange blootstelling aan een signaal vermindert de respons van de
cellen op die concentratie signaal. Dit wordt veroorzaakt door negative feedback met een korte
vertraging.
- Dit komt bijvoorbeeld door endocytose van de betrokken receptoren. Als deze vervolgens
worden afgebroken in peroxysomen is er sprake van receptor down-regulation.
- Ook fosforylatie kan hierbij betrokken zijn.
- Ook eiwitten die de signaal moleculen blokkeren kunnen dit veroorzaken.
Alle GPCRs passeren het membraan 7 keer. Ze gebruiken allemaal G-eiwitten om hun signaal door te
geven aan de cel.
