Molecular Biology of the Cell – Hoofdstuk 18
Caspase: proteases met een cysteine in hun active site en die klieven bij aspartic acids. Caspases
wordne alleen geactiveerd tijdens apoptose.
- Initiator caspases: beginnen het apoptotische proces. Tijdens de apoptose worden meerdere
initiator caspases bij elkaar gebracht in complexen. Hier vormen caspases dimeren en begint
de protease activiteit, waardoor elke caspase zijn partner klieft.
- Executioner caspases: worden geactiveerd door initiator caspases waardoor een amplificatie
plaatsvindt. Executioner caspases catalyseren vervolgens vele klievingen.
o De nucleaire lamines waardoor de lamina uit elkaar valt.
o Een eiwit die DNA-endonucleases inactief houdt.
o Het cytoskelet en cel-cel adhesie eiwitten. Hierdoor wordt een apoptotische cel rond
en laat het zijn buren los zodat hij makkelijker opgenomen kan worden.
Extrinsic pathway: extracellulaire signalen binden aan de celoppervlak death receptors. Deze
receptoren behoren tot de Tumor Necrosis Factor (TNF) receptor familie, hieronder valt ook Fas. De
signalen zelf behoren tot de TNF-familie.
- Als Fas geactiveerd wordt door het Fas ligand binden adaptor eiwitten aan de ‘death domein’
van de cytosolische staart. De adaptor eiwitten binden vervolgens initiator caspases 8 en
vormen zo een death-inducing signaling complex (DISC). De initiator en executioner caspases
worden nu geactiveerd.
Soms induceert het extrinsieke pathway het intrinsieke pathway voor amplificatie.
FLIP kan het extrinsieke pad blokkeren doordat deze dimeren DISC verstoren. Omdat de caspases nu
niet actief worden, wordt het apoptose signaal geblokkeerd.
Intrinsieke (of mitochondriale) pathway: door signalen van binnen de cel (bijvoorbeeld te weinig
energie) komen er eiwitten vanuit de intermembraan ruimte van de mitochondria in het cytosol.
- Als cytochrome c vrijkomt bindt dit aan Apaf1 (apoptic protease activating factor1). Hierdoor
gaan meerdere Apaf moleculen het apoptosome vormen. Het apoptosome trekt initiator
caspase 9-eiwitten aan. Hier worden de caspases geactiveerd.
- Eiwitten van de Bcl2 familie controleren het vrijkomen van de eiwitten uit de mitochondria.
Sommige van deze eiwitten zijn pro-apoptotisch waar andere anti-apoptotisch zijn.
o De pro-apoptotische eiwitten hebben een BH3 domein (en soms een BH1 en BH2
domein). Anti-apoptotische eiwitten hebben BH1 tot BH4 domeinen.
- Door apoptotische stimuli vormt effector Bcl2 familie eiwitten een aggregaat in het
mitochondriale membraan. In de zoogdieren zijn dit Bax en Bak.
- De anti-apoptotische Bcl2 familie eiwitten, zoals Bcl2 en BclX, voorkomen juist dat eiwitten
vanuit het mitochondria vrijkomen. Dit doen ze vooral door de pro-apoptotische eiwtten te
remmen.
- De BH3-only eiwitten zijn de grootste groep Bcl2 eiwitten, deze werken voornamelijk door de
anti-apoptotische eiwitten te blokkeren. Andere eiwitten binden en stimuleren Bax en Bak.
Verschillende apoptose stimuli activeren verschillende BH3-only eiwitten.
Bij veel DNA schade accumuleert p53, dit activeert genen voor BH3 eiwitten, waarna deze de
intrinsieke pathway op gang brengen.
Het BH3-only eiwit Bid is de koppeling tussen de twee pathways. Bid wordt geactiveerd door de
death receptors omdat caspase 8 Bid klieft. Bid inhibeert vervolgens anti-apoptotische Bcl2 eiwitten.
Caspase: proteases met een cysteine in hun active site en die klieven bij aspartic acids. Caspases
wordne alleen geactiveerd tijdens apoptose.
- Initiator caspases: beginnen het apoptotische proces. Tijdens de apoptose worden meerdere
initiator caspases bij elkaar gebracht in complexen. Hier vormen caspases dimeren en begint
de protease activiteit, waardoor elke caspase zijn partner klieft.
- Executioner caspases: worden geactiveerd door initiator caspases waardoor een amplificatie
plaatsvindt. Executioner caspases catalyseren vervolgens vele klievingen.
o De nucleaire lamines waardoor de lamina uit elkaar valt.
o Een eiwit die DNA-endonucleases inactief houdt.
o Het cytoskelet en cel-cel adhesie eiwitten. Hierdoor wordt een apoptotische cel rond
en laat het zijn buren los zodat hij makkelijker opgenomen kan worden.
Extrinsic pathway: extracellulaire signalen binden aan de celoppervlak death receptors. Deze
receptoren behoren tot de Tumor Necrosis Factor (TNF) receptor familie, hieronder valt ook Fas. De
signalen zelf behoren tot de TNF-familie.
- Als Fas geactiveerd wordt door het Fas ligand binden adaptor eiwitten aan de ‘death domein’
van de cytosolische staart. De adaptor eiwitten binden vervolgens initiator caspases 8 en
vormen zo een death-inducing signaling complex (DISC). De initiator en executioner caspases
worden nu geactiveerd.
Soms induceert het extrinsieke pathway het intrinsieke pathway voor amplificatie.
FLIP kan het extrinsieke pad blokkeren doordat deze dimeren DISC verstoren. Omdat de caspases nu
niet actief worden, wordt het apoptose signaal geblokkeerd.
Intrinsieke (of mitochondriale) pathway: door signalen van binnen de cel (bijvoorbeeld te weinig
energie) komen er eiwitten vanuit de intermembraan ruimte van de mitochondria in het cytosol.
- Als cytochrome c vrijkomt bindt dit aan Apaf1 (apoptic protease activating factor1). Hierdoor
gaan meerdere Apaf moleculen het apoptosome vormen. Het apoptosome trekt initiator
caspase 9-eiwitten aan. Hier worden de caspases geactiveerd.
- Eiwitten van de Bcl2 familie controleren het vrijkomen van de eiwitten uit de mitochondria.
Sommige van deze eiwitten zijn pro-apoptotisch waar andere anti-apoptotisch zijn.
o De pro-apoptotische eiwitten hebben een BH3 domein (en soms een BH1 en BH2
domein). Anti-apoptotische eiwitten hebben BH1 tot BH4 domeinen.
- Door apoptotische stimuli vormt effector Bcl2 familie eiwitten een aggregaat in het
mitochondriale membraan. In de zoogdieren zijn dit Bax en Bak.
- De anti-apoptotische Bcl2 familie eiwitten, zoals Bcl2 en BclX, voorkomen juist dat eiwitten
vanuit het mitochondria vrijkomen. Dit doen ze vooral door de pro-apoptotische eiwtten te
remmen.
- De BH3-only eiwitten zijn de grootste groep Bcl2 eiwitten, deze werken voornamelijk door de
anti-apoptotische eiwitten te blokkeren. Andere eiwitten binden en stimuleren Bax en Bak.
Verschillende apoptose stimuli activeren verschillende BH3-only eiwitten.
Bij veel DNA schade accumuleert p53, dit activeert genen voor BH3 eiwitten, waarna deze de
intrinsieke pathway op gang brengen.
Het BH3-only eiwit Bid is de koppeling tussen de twee pathways. Bid wordt geactiveerd door de
death receptors omdat caspase 8 Bid klieft. Bid inhibeert vervolgens anti-apoptotische Bcl2 eiwitten.
