Les 3
Hematopoiesis, homing, stem cell mobilization &
hematopoietic stem cell transplantation
1. Basiselementen van hematopoiese
Hematopoiese komt uit het oude Grieks, het maken van het bloed. Hematopoies vanuit het
beenmerg is verantwoordelijk voor het maken van alle bloedcellen. Bloedcellen leven niet zo
heel lang dus er is een continue turnover dus het is een heel actief weefsel. Rode bloedcellen
(RBC) vervoeren zuurstof en WBC zorgen voor de berscherming tegen infecties en kanker, en
bloedplaatjes spelen een rol bij de bloedsteling. Als we nog heel klein zijn (in de baarmoeder)
gebeurt dit in de lever en milt. Vanaf 6 maanden in de zwangerschap is er een shift naar het
beemerg en 2 weken na de geboorte is enkel het beenmerg nog verantwoordelijk. Het gaat
dan vooral over het beenmerg van ons centraal skelet zoals ruggenwervel, sternum, bekken.
In het beenmerg bevinden zich witte cellen, wat in feite vetcellen zijn. Een aanzienlijk deel van
het beenmerg bestaat uit deze vetcellen. Onder bepaalde omstandigheden kan dit vetweefsel
zich terug omvormen, bijvoorbeeld bij ziektes zoals myelofibrose. Myelofibrose is een
aandoening waarbij er verlittekening (fibrose) van het beenmerg optreedt, waardoor de
normale bloedcelproductie wordt verstoord. Hierdoor verplaatst de aanmaak van bloedcellen
zich naar andere organen, zoals de lever en de milt. Dit proces kan leiden tot splenomegalie,
een vergrote milt, omdat deze een deel van de bloedcelproductie overneemt.
In de jaren 50 werd ontdekt dat het inspuiten van allogeen beenmerg (BM) de
overlevingskansen van muizen en cavia’s verbeterde, wat aantoont dat er stamcellen in het
beenmerg zitten die zich kunnen regenereren. Deze stamcellen zijn pluripotent, maar de
meeste bevinden zich in een rusttoestand, de G0-fase. Alleen bij stress gaan ze delen. Hierbij
ontstaat één nieuwe stamcel die in rust blijft, terwijl de andere stamcel zich verder
differentieert.
Er zijn twee typen stamcellen:
• Long-term stamcellen: Deze blijven lang dormant en komen pas bij zware stress in actie.
• Short-term stamcellen: Deze zijn actiever en differentiëren sneller.
Stamcellen geven aanleiding tot progenitorcellen:
• Myeloïde progenitoren ontwikkelen zich tot rode bloedcellen (RBC), granulocyten, of
bloedplaatjes.
• Lymfoïde progenitoren differentiëren zich tot lymfocyten.
De hematopoëse wordt vaak voorgesteld als een piramide met de stamcellen aan de top. Deze
stamcellen kunnen in stressvolle situaties delen, waarbij één cel een stamcel blijft en de
andere doorgaat met differentiatie. Progenitoren, die zich onderaan de piramide bevinden, zijn
verantwoordelijk voor de productie van de meeste bloedcellen. Zij vormen ongeveer 4% van
het beenmerg en zijn doorgaans het meest actief.
Eenmaal gedifferentieerd, kunnen cellen niet meer terug naar een eerdere staat. De enige die
kan regeneren is de stamcel. De hiërarchie en werking van stamcellen en progenitoren in het
beenmerg zorgen ervoor dat het lichaam continu in staat is om nieuwe bloedcellen te
produceren.
Uit onderzoek naar hematopoëse, vooral door experimenten met stamceltransplantaties,
hebben we veel geleerd. Echter, wat in het laboratorium gebeurt, weerspiegelt niet altijd de
werkelijkheid. In het lichaam zijn progenitorcellen zeer actief en verantwoordelijk voor de
1
, meeste bloedcelproductie. Als stamcellen uit hun natuurlijke omgeving worden gehaald,
verliezen ze een deel van hun functie (stamcellen in contact met zuurstof verliezen hun
regeneratiecapaciteit), omdat ze niet lang buiten het lichaam kunnen overleven.
In het beenmerg bevindt zich bovenaan de hiërarchie een pluripotente stamcel (ongeveer 1
op de 50.000 cellen, hoewel dit percentage varieert in de literatuur (1:50.000 heeft betrekking
tot de short term)). Deze stamcellen bevinden zich meestal in de G0-fase, een rusttoestand.
Bij stress of onder invloed van groeifactoren kunnen ze delen. Na ongeveer 20 delingen kan
één stamcel wel een miljoen nieuwe cellen opleveren.
Progenitorcellen bevinden zich voornamelijk in de G1-fase, waar ze actief bezig zijn met
celdeling en verdere differentiatie. Deze cellen spelen een cruciale rol in de aanmaak van
verschillende bloedcellen, afhankelijk van de behoeften van het lichaam.
Groeifactoren werken op verschillende niveaus: ze stimuleren de proliferatie, differentiatie, en
activeren de functie van cellen. Waar komen ze vandaan? EPO (erytropoëtine) afkomstig uit
de nieren maakt rode bloedcellen, terwijl G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) de
productie van neutrofielen bevordert. Bloedplaatjes zijn afkomstig van de lever, maar het
grootste deel van groeifactoren wordt aangemaakt in het stroma, een ondersteunend weefsel
dat bestaat uit vetcellen, fibroblasten en macrofagen. Dit stroma produceert belangrijke
stoffen, zoals SDF1α (stromal cell-derived factor 1 alfa), die aan stamcellen aangeeft waar ze
moeten zijn.
2. Homing en mobilisatie van hematopoëtische stamcellen (HSC)
Bij stamceltransplantaties is het belangrijk dat stamcellen hun omgeving kunnen verlaten. Dit
proces wordt gestart met G-CSF, dat de productie van SDF1α vermindert en de neutrofielen
en proteasen activeert, die de stamcellen "losknippen" van hun omgeving. Als dit niet
voldoende werkt, kan een duurder middel, zoals Plerixafor (een CXCR4-antagonist), worden
gebruikt om stamcellen los te maken.
Groeifactoren zoals SCF (stem cell factor) en FLT3-ligand spelen een belangrijke rol in het
reguleren van deze processen. Ze zorgen ervoor dat stamcellen en progenitorcellen hun
specifieke functies uitvoeren, afhankelijk van wat het lichaam nodig heeft op dat moment.
Er zijn twee soorten stamceltransplantaties: autoloog (van jezelf) en allogeen (van iemand
anders), en deze werken op compleet verschillende manieren.
3. Autologe versus allogene hematopoietische
stamceltransplantatie (HSCT)
Autologe stamceltransplantatie
Bij een autologe stamceltransplantatie worden de stamcellen van de patiënt zelf gebruikt. Dit
is nodig wanneer de behandeling, zoals bij chemotherapie, het beenmerg ernstig beschadigt.
Zonder het toedienen van stamcellen zou het herstel van het beenmerg te langzaam of zelfs
onmogelijk zijn, wat levensgevaarlijk kan zijn. Stamcellen zorgen ervoor dat het herstel veilig
en binnen een beperkte periode kan plaatsvinden.
Procedure:
Enkele weken voor de behandeling krijgt de patiënt G-CSF toegediend, een groeifactor die
ervoor zorgt dat stamcellen vanuit het beenmerg in het bloed terechtkomen. De hoeveelheid
stamcellen in het bloed wordt gemeten aan de hand van de aanwezigheid van een merker,
CD34. Zodra er voldoende stamcellen aanwezig zijn, wordt de patiënt aangesloten op een
apparaat dat via een infuus het bloed filtert om de stamcellen te verzamelen, waarna het
gefilterde bloed via een ander infuus terug het lichaam in gaat. Dit proces kan botpijn
2
Hematopoiesis, homing, stem cell mobilization &
hematopoietic stem cell transplantation
1. Basiselementen van hematopoiese
Hematopoiese komt uit het oude Grieks, het maken van het bloed. Hematopoies vanuit het
beenmerg is verantwoordelijk voor het maken van alle bloedcellen. Bloedcellen leven niet zo
heel lang dus er is een continue turnover dus het is een heel actief weefsel. Rode bloedcellen
(RBC) vervoeren zuurstof en WBC zorgen voor de berscherming tegen infecties en kanker, en
bloedplaatjes spelen een rol bij de bloedsteling. Als we nog heel klein zijn (in de baarmoeder)
gebeurt dit in de lever en milt. Vanaf 6 maanden in de zwangerschap is er een shift naar het
beemerg en 2 weken na de geboorte is enkel het beenmerg nog verantwoordelijk. Het gaat
dan vooral over het beenmerg van ons centraal skelet zoals ruggenwervel, sternum, bekken.
In het beenmerg bevinden zich witte cellen, wat in feite vetcellen zijn. Een aanzienlijk deel van
het beenmerg bestaat uit deze vetcellen. Onder bepaalde omstandigheden kan dit vetweefsel
zich terug omvormen, bijvoorbeeld bij ziektes zoals myelofibrose. Myelofibrose is een
aandoening waarbij er verlittekening (fibrose) van het beenmerg optreedt, waardoor de
normale bloedcelproductie wordt verstoord. Hierdoor verplaatst de aanmaak van bloedcellen
zich naar andere organen, zoals de lever en de milt. Dit proces kan leiden tot splenomegalie,
een vergrote milt, omdat deze een deel van de bloedcelproductie overneemt.
In de jaren 50 werd ontdekt dat het inspuiten van allogeen beenmerg (BM) de
overlevingskansen van muizen en cavia’s verbeterde, wat aantoont dat er stamcellen in het
beenmerg zitten die zich kunnen regenereren. Deze stamcellen zijn pluripotent, maar de
meeste bevinden zich in een rusttoestand, de G0-fase. Alleen bij stress gaan ze delen. Hierbij
ontstaat één nieuwe stamcel die in rust blijft, terwijl de andere stamcel zich verder
differentieert.
Er zijn twee typen stamcellen:
• Long-term stamcellen: Deze blijven lang dormant en komen pas bij zware stress in actie.
• Short-term stamcellen: Deze zijn actiever en differentiëren sneller.
Stamcellen geven aanleiding tot progenitorcellen:
• Myeloïde progenitoren ontwikkelen zich tot rode bloedcellen (RBC), granulocyten, of
bloedplaatjes.
• Lymfoïde progenitoren differentiëren zich tot lymfocyten.
De hematopoëse wordt vaak voorgesteld als een piramide met de stamcellen aan de top. Deze
stamcellen kunnen in stressvolle situaties delen, waarbij één cel een stamcel blijft en de
andere doorgaat met differentiatie. Progenitoren, die zich onderaan de piramide bevinden, zijn
verantwoordelijk voor de productie van de meeste bloedcellen. Zij vormen ongeveer 4% van
het beenmerg en zijn doorgaans het meest actief.
Eenmaal gedifferentieerd, kunnen cellen niet meer terug naar een eerdere staat. De enige die
kan regeneren is de stamcel. De hiërarchie en werking van stamcellen en progenitoren in het
beenmerg zorgen ervoor dat het lichaam continu in staat is om nieuwe bloedcellen te
produceren.
Uit onderzoek naar hematopoëse, vooral door experimenten met stamceltransplantaties,
hebben we veel geleerd. Echter, wat in het laboratorium gebeurt, weerspiegelt niet altijd de
werkelijkheid. In het lichaam zijn progenitorcellen zeer actief en verantwoordelijk voor de
1
, meeste bloedcelproductie. Als stamcellen uit hun natuurlijke omgeving worden gehaald,
verliezen ze een deel van hun functie (stamcellen in contact met zuurstof verliezen hun
regeneratiecapaciteit), omdat ze niet lang buiten het lichaam kunnen overleven.
In het beenmerg bevindt zich bovenaan de hiërarchie een pluripotente stamcel (ongeveer 1
op de 50.000 cellen, hoewel dit percentage varieert in de literatuur (1:50.000 heeft betrekking
tot de short term)). Deze stamcellen bevinden zich meestal in de G0-fase, een rusttoestand.
Bij stress of onder invloed van groeifactoren kunnen ze delen. Na ongeveer 20 delingen kan
één stamcel wel een miljoen nieuwe cellen opleveren.
Progenitorcellen bevinden zich voornamelijk in de G1-fase, waar ze actief bezig zijn met
celdeling en verdere differentiatie. Deze cellen spelen een cruciale rol in de aanmaak van
verschillende bloedcellen, afhankelijk van de behoeften van het lichaam.
Groeifactoren werken op verschillende niveaus: ze stimuleren de proliferatie, differentiatie, en
activeren de functie van cellen. Waar komen ze vandaan? EPO (erytropoëtine) afkomstig uit
de nieren maakt rode bloedcellen, terwijl G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) de
productie van neutrofielen bevordert. Bloedplaatjes zijn afkomstig van de lever, maar het
grootste deel van groeifactoren wordt aangemaakt in het stroma, een ondersteunend weefsel
dat bestaat uit vetcellen, fibroblasten en macrofagen. Dit stroma produceert belangrijke
stoffen, zoals SDF1α (stromal cell-derived factor 1 alfa), die aan stamcellen aangeeft waar ze
moeten zijn.
2. Homing en mobilisatie van hematopoëtische stamcellen (HSC)
Bij stamceltransplantaties is het belangrijk dat stamcellen hun omgeving kunnen verlaten. Dit
proces wordt gestart met G-CSF, dat de productie van SDF1α vermindert en de neutrofielen
en proteasen activeert, die de stamcellen "losknippen" van hun omgeving. Als dit niet
voldoende werkt, kan een duurder middel, zoals Plerixafor (een CXCR4-antagonist), worden
gebruikt om stamcellen los te maken.
Groeifactoren zoals SCF (stem cell factor) en FLT3-ligand spelen een belangrijke rol in het
reguleren van deze processen. Ze zorgen ervoor dat stamcellen en progenitorcellen hun
specifieke functies uitvoeren, afhankelijk van wat het lichaam nodig heeft op dat moment.
Er zijn twee soorten stamceltransplantaties: autoloog (van jezelf) en allogeen (van iemand
anders), en deze werken op compleet verschillende manieren.
3. Autologe versus allogene hematopoietische
stamceltransplantatie (HSCT)
Autologe stamceltransplantatie
Bij een autologe stamceltransplantatie worden de stamcellen van de patiënt zelf gebruikt. Dit
is nodig wanneer de behandeling, zoals bij chemotherapie, het beenmerg ernstig beschadigt.
Zonder het toedienen van stamcellen zou het herstel van het beenmerg te langzaam of zelfs
onmogelijk zijn, wat levensgevaarlijk kan zijn. Stamcellen zorgen ervoor dat het herstel veilig
en binnen een beperkte periode kan plaatsvinden.
Procedure:
Enkele weken voor de behandeling krijgt de patiënt G-CSF toegediend, een groeifactor die
ervoor zorgt dat stamcellen vanuit het beenmerg in het bloed terechtkomen. De hoeveelheid
stamcellen in het bloed wordt gemeten aan de hand van de aanwezigheid van een merker,
CD34. Zodra er voldoende stamcellen aanwezig zijn, wordt de patiënt aangesloten op een
apparaat dat via een infuus het bloed filtert om de stamcellen te verzamelen, waarna het
gefilterde bloed via een ander infuus terug het lichaam in gaat. Dit proces kan botpijn
2
