Productzorg | samenvatting
FA-BA202
Hoorcollege 1 | Productzorg met een knipoog naar de technologie
VTGM: voor toediening gereedmaken
DS: drug substance; active stof
DP: drug product; formulering + primaire verpakking
Geneesmiddelenwet: farmacologisch actieve stof + hulpstoffen + primaire verpakking
Regelgeving, bijv. ICH: alles hierboven + aangetoonde werkzaamheid
Keuze parameters
- Gebruiker; patiënt
o Leeftijd; dosering, metabolisme, polyfarmacie, etc.
o Ziekten
o Rassen (polymorfisme; CYPs, fast/slow metabolizers)
o Geslacht
o Leefgewoonten
o Etc.
- API: active pharmaceutical ingredient
- Toedieningsvorm
- Kinetische eigenschappen
o Van API
o Van toedieningsvorm
Biofarmacie
- Fysisch chemische eigenschappen
- Formulering
- Farmacokinetiek
→ hoe krijg je de stof op de juiste plaats, juiste concentratie gedurende de juiste tijdsduur in het
lichaam?
o Oplosbaarheid
▪ Bij orale toediening: als dosis oplost in volume maagdarm-inhoud is het goed oplosbaar
▪ Maagdarm-inhoud: ± 250 mL
▪ Voedsel, galzouten, etc. hebben positief effect op oplosbaarheid
• Hogere AUC en Cmax t.o.v. fasted state
o Permeabiliteit; passage van membranen
▪ Lipinski regels; middel wordt niet opgenomen bij
• Meer dan 5 H-binding donoren
• Moleculairgewicht hoger dan 500
• Concentratie Log P (ClogP) hoger dan 5
• Som van N- en O-atomen hoger dan 10
o First-pass metabolisme
o Farmacokinetiek
Biofarmaceutisch classificatiesysteem (BCS); classificatie van geneesmiddelen op basis van oplosbaarheid en
GI-permeabiliteit
Hoge permeabiliteit Lage permeabiliteit
Hoge oplosbaarheid I III
Lage oplosbaarheid II IV
Bio-equivalentie: snelheid en mate van absorptie moet gelijk zijn
- Gemeten als Tmax en Cmax van plasma-concentratieprofiel
31-8-2020 16:40 1 - 59
,- Mag 20% afwijken voor bio-equivalentie
Eisen voor tabletten
- Mechanische sterkte
o Breukvastheid
o Slijtvastheid
- Doseernauwkeurigheid
o Uniformiteit van massa
o Uniformiteit van gehalte
o Gehalte
- Farmaceutische beschikbaarheid
o Desintegratie tijd
o Dissolutie snelheid
- Stabiliteit
Hoorcollege 2A | Preformuleren en hulpstoffen
Formuleren: verwerking van farmacon in een toedieningsvorm op een verantwoorde wijze
→ product bevat farmacon en hulpstoffen, eisen voor product staan in Europees Pharmacopoeia (Ph. Eur.) en in
Nederlands wetboek
Gehalteafwijking voor productie in industrie: ± 5%
Gehalteafwijking voor productie in apotheek: ± 10%
Preformuleren: keuze van de juiste hulpstoffen met het juiste farmacon verwerkt op de juiste wijze in een
bepaalde toedieningsvorm zodat het uiteindelijke product aan de kwaliteitseisen zal voldoen
→ gestandaardiseerde voorschriften te vinden in Formularium der Nederlandse Apothekers (FNA)
Formuleren
- Ontwerp; therapeutische specificaties
o Dosering
o Toxiciteit, bijwerkingen
o Halfwaardetijd-doseringsinterval
o Duur van therapie; chargegrootte
o Doelgroep
o Veiligheid tijdens bereidingen
o Deeltjesgrootte en vorm
Kleine deeltjes Grote deeltjes
Groot specifiek oppervlakte Klein specifiek oppervlakte
Makkelijke agglomeratie Kleine kans op agglomeratie
Stromen moeilijk Stromen makkelijk
Oplossnelheid groter Oplossnelheid kleiner
Kristallijn Amorf
Geordende plaatsing van moleculen volgens Willekeurige plaats van moleculen
kristalrooster
Normaal één smeltpunt Een smelttraject
Polymorfie Isomorfie
Zelfde stof Twee verschillende
Ordening volgens stoffen opgebouwd
verschillende volgens hetzelfde
kristalroosters rooster
Bijv. koolstof Bijv. kubisch rooster
- Diamant - NaCl (steenzout)
- Grafiet - C (diamant)
Polymorfen hebben Isomorfen hebben
verschillende fysische verschillende fysische
eigenschappen eigenschappen, het
rooster is hetzelfde
31-8-2020 16:40 2 - 59
, Hygroscopie Kristalwater
Het aantrekken van water Een vaste hoeveelheid water in een kristal
Geldt niet alleen voor poeders Verwering: verlies van water uit het kristal
Belangrijk voor bewaring en verpakking Wisselende hoeveelheid moleculen water per
molecuul stof is mogelijk
Let op verwisselingen; neem de juiste grondstof
o Organoleptische eigenschappen; zintuigelijk waarneembaar
▪ Kleur
▪ Geur
▪ Smaak
o Vloeistoffen
▪ Polariteit
•
▪ Mengbaarheid
▪ Viscositeit
▪ Kookpunt
▪ Dichtheid
▪ Vluchtigheid
▪ Veiligheid, brandgevaar, inademing
o Zure en basische eigenschappen
▪ Zuren (HA) en geconjugeerde basen (A-)
▪ Basen (B) en geconjugeerde zuren (BH+)
▪ pKa (ook wel pKz) geeft zuursterkte weer pKa = -log(Ka)
• Hoe kleiner de pKa, hoe sterker het zuur; staat makkelijker H+ af
• Invloed van substituenten op de pKa
o Inductief effect
▪ Negatief: elektronenzuigend
31-8-2020 16:40 3 - 59
, ▪
1 Toegevoegde groepen hebben elektronenzuigend effect. Er onstaat een lichte dipool met δ + aan de kant van de carbonzuurgroep. Het H-
atoom voelt deze positieve lading en wordt makkelijker afgestoten; de pKa wordt lager en het zuur wordt sterker.
▪ Positief: elektronenstuwend
▪
2 Toegevoegde groepen hebben elektronenstuwend effect. Er onstaat een lichte dipool met δ - aan de kant van de basische groep. Hier kan
makkelijker een H+ aan binden. Slechts bij het onderste atoom kan er geen H-atoom binden, i.v.m. sterische hinder van de grote methyl-
zijgroepen.
▪
▪ Effect afhankelijk van elektronegativiteit/-positiviteit
▪ Alleen effect op korte afstand mogelijk
o Resonantie effect
▪ Negatief: elektronenzuigend
31-8-2020 16:40 4 - 59
FA-BA202
Hoorcollege 1 | Productzorg met een knipoog naar de technologie
VTGM: voor toediening gereedmaken
DS: drug substance; active stof
DP: drug product; formulering + primaire verpakking
Geneesmiddelenwet: farmacologisch actieve stof + hulpstoffen + primaire verpakking
Regelgeving, bijv. ICH: alles hierboven + aangetoonde werkzaamheid
Keuze parameters
- Gebruiker; patiënt
o Leeftijd; dosering, metabolisme, polyfarmacie, etc.
o Ziekten
o Rassen (polymorfisme; CYPs, fast/slow metabolizers)
o Geslacht
o Leefgewoonten
o Etc.
- API: active pharmaceutical ingredient
- Toedieningsvorm
- Kinetische eigenschappen
o Van API
o Van toedieningsvorm
Biofarmacie
- Fysisch chemische eigenschappen
- Formulering
- Farmacokinetiek
→ hoe krijg je de stof op de juiste plaats, juiste concentratie gedurende de juiste tijdsduur in het
lichaam?
o Oplosbaarheid
▪ Bij orale toediening: als dosis oplost in volume maagdarm-inhoud is het goed oplosbaar
▪ Maagdarm-inhoud: ± 250 mL
▪ Voedsel, galzouten, etc. hebben positief effect op oplosbaarheid
• Hogere AUC en Cmax t.o.v. fasted state
o Permeabiliteit; passage van membranen
▪ Lipinski regels; middel wordt niet opgenomen bij
• Meer dan 5 H-binding donoren
• Moleculairgewicht hoger dan 500
• Concentratie Log P (ClogP) hoger dan 5
• Som van N- en O-atomen hoger dan 10
o First-pass metabolisme
o Farmacokinetiek
Biofarmaceutisch classificatiesysteem (BCS); classificatie van geneesmiddelen op basis van oplosbaarheid en
GI-permeabiliteit
Hoge permeabiliteit Lage permeabiliteit
Hoge oplosbaarheid I III
Lage oplosbaarheid II IV
Bio-equivalentie: snelheid en mate van absorptie moet gelijk zijn
- Gemeten als Tmax en Cmax van plasma-concentratieprofiel
31-8-2020 16:40 1 - 59
,- Mag 20% afwijken voor bio-equivalentie
Eisen voor tabletten
- Mechanische sterkte
o Breukvastheid
o Slijtvastheid
- Doseernauwkeurigheid
o Uniformiteit van massa
o Uniformiteit van gehalte
o Gehalte
- Farmaceutische beschikbaarheid
o Desintegratie tijd
o Dissolutie snelheid
- Stabiliteit
Hoorcollege 2A | Preformuleren en hulpstoffen
Formuleren: verwerking van farmacon in een toedieningsvorm op een verantwoorde wijze
→ product bevat farmacon en hulpstoffen, eisen voor product staan in Europees Pharmacopoeia (Ph. Eur.) en in
Nederlands wetboek
Gehalteafwijking voor productie in industrie: ± 5%
Gehalteafwijking voor productie in apotheek: ± 10%
Preformuleren: keuze van de juiste hulpstoffen met het juiste farmacon verwerkt op de juiste wijze in een
bepaalde toedieningsvorm zodat het uiteindelijke product aan de kwaliteitseisen zal voldoen
→ gestandaardiseerde voorschriften te vinden in Formularium der Nederlandse Apothekers (FNA)
Formuleren
- Ontwerp; therapeutische specificaties
o Dosering
o Toxiciteit, bijwerkingen
o Halfwaardetijd-doseringsinterval
o Duur van therapie; chargegrootte
o Doelgroep
o Veiligheid tijdens bereidingen
o Deeltjesgrootte en vorm
Kleine deeltjes Grote deeltjes
Groot specifiek oppervlakte Klein specifiek oppervlakte
Makkelijke agglomeratie Kleine kans op agglomeratie
Stromen moeilijk Stromen makkelijk
Oplossnelheid groter Oplossnelheid kleiner
Kristallijn Amorf
Geordende plaatsing van moleculen volgens Willekeurige plaats van moleculen
kristalrooster
Normaal één smeltpunt Een smelttraject
Polymorfie Isomorfie
Zelfde stof Twee verschillende
Ordening volgens stoffen opgebouwd
verschillende volgens hetzelfde
kristalroosters rooster
Bijv. koolstof Bijv. kubisch rooster
- Diamant - NaCl (steenzout)
- Grafiet - C (diamant)
Polymorfen hebben Isomorfen hebben
verschillende fysische verschillende fysische
eigenschappen eigenschappen, het
rooster is hetzelfde
31-8-2020 16:40 2 - 59
, Hygroscopie Kristalwater
Het aantrekken van water Een vaste hoeveelheid water in een kristal
Geldt niet alleen voor poeders Verwering: verlies van water uit het kristal
Belangrijk voor bewaring en verpakking Wisselende hoeveelheid moleculen water per
molecuul stof is mogelijk
Let op verwisselingen; neem de juiste grondstof
o Organoleptische eigenschappen; zintuigelijk waarneembaar
▪ Kleur
▪ Geur
▪ Smaak
o Vloeistoffen
▪ Polariteit
•
▪ Mengbaarheid
▪ Viscositeit
▪ Kookpunt
▪ Dichtheid
▪ Vluchtigheid
▪ Veiligheid, brandgevaar, inademing
o Zure en basische eigenschappen
▪ Zuren (HA) en geconjugeerde basen (A-)
▪ Basen (B) en geconjugeerde zuren (BH+)
▪ pKa (ook wel pKz) geeft zuursterkte weer pKa = -log(Ka)
• Hoe kleiner de pKa, hoe sterker het zuur; staat makkelijker H+ af
• Invloed van substituenten op de pKa
o Inductief effect
▪ Negatief: elektronenzuigend
31-8-2020 16:40 3 - 59
, ▪
1 Toegevoegde groepen hebben elektronenzuigend effect. Er onstaat een lichte dipool met δ + aan de kant van de carbonzuurgroep. Het H-
atoom voelt deze positieve lading en wordt makkelijker afgestoten; de pKa wordt lager en het zuur wordt sterker.
▪ Positief: elektronenstuwend
▪
2 Toegevoegde groepen hebben elektronenstuwend effect. Er onstaat een lichte dipool met δ - aan de kant van de basische groep. Hier kan
makkelijker een H+ aan binden. Slechts bij het onderste atoom kan er geen H-atoom binden, i.v.m. sterische hinder van de grote methyl-
zijgroepen.
▪
▪ Effect afhankelijk van elektronegativiteit/-positiviteit
▪ Alleen effect op korte afstand mogelijk
o Resonantie effect
▪ Negatief: elektronenzuigend
31-8-2020 16:40 4 - 59
