Les 7: Cel-cel & cel matrix interacties
• In een multicellulair organisme is het van fundamenteel belang dat de integriteit van het
organisme verzekerd wordt door cellulaire interacties. Cellen kunnen onderling directe
interacties aangaan, of indirect via de extracellulaire matrix, een complex netwerk van
eiwitten en polysacchariden die door cellen wordt gesecreteerd.
• Deze interacties verzekeren de architectuur van een weefsel en organisme, de vorm, sterkte
en cellulaire organisatie.
• Het maken en verbreken (dynamisch!) van deze interacties zijn heel belangrijk tijdens groei,
ontwikkeling en herstel. Ze bepalen ook de oriëntatie en het gedrag van een cel.
Twee brede categorieën weefsel: bindweefsel versus epitheel
Bindweefsel
• Bv. bot of pees
• Bestaat uit veel ECM en relatief weinig cellen
o Cellen
▪ produceren de ECM
▪ liggen verspreid doorheen de matrix
o ECM
▪ draagt grootste deel v/d mechanische stress waaraan het weefsel wordt
blootgesteld
• Cellen hechten aan matrix: cell-matrix junctions, een rechtstreekse link van het cytoskelet
met de matrix
o Cell-matrix junctions laten cellen toe om te migreren door de matrix (dynamisch) en
om de mechanische eigenschappen te monitoren (bv. meer ECM aanmaken bij meer
belasting)
Epitheel
• 1 (bv. darmepitheel) of meerlagig (bv. huid) bestaande uit dicht aaneengebonden cellen
• Dun laagje ECM onder de epitheelcellen: de basale lamina (of basaal membraan)
• In het epitheel zijn de cellen lateraal onderling verbonden door sterke cel-cel juncties,
waaraan cytoskeletale filamenten zijn verankerd
• Mechanische stress wordt doorgegeven tussen de cellen via het cytoskelet en cel-cel juncties
• Het cytoskelet is eveneens verbonden met de basale lamina dmv cell-matrix junctions
1
,Verschillende types verbindingen
• 4 types die allen transmembranair zijn:
o Tight junctions
▪ Houdt cellen dicht bij elkaar (hecht) in de buurt v/h apicale oppervlak (apex)
▪ Opening tussen cellen wordt afgedicht en daardoor wordt voorkomen dat
moleculen door het EP lekken
o Cel-cel anchoring junctions; verankering via cytoskelet
▪ Adherens junction
➢ Verbinding van actine-filamenten tussen naburige cellen
▪ Desmosomen
➢ Verbinding van intermediaire filamenten tussen naburige cellen
o Gap junctions
▪ Laten vrije passage van moleculen toe van cel tot cel
o Cel-matrix anchoring junctions; verankering aan basaal membraan/ECM
▪ Actine-gelinkte cell-matrix junction
▪ Hemidesmosoom: verbinding van intermediaire filamenten aan BM/ECM
• Transmembranaire adhesie eiwitten: gaan doorheen plasmamembraan, met 1 uiteinde
gelinkt aan cytoskelet, en een ander uiteinde aan een structuur buiten de cel
o Cadherines: verbinding van cel tot cel
▪ Adherens junctions op basis van actine
▪ Desmosomen op basis van intermediaire filamenten
o Integrines: verbinding van cel tot matrix
▪ Actine-gelinkte cell-matrix junctions
▪ Intermediaire filament-gelinkte integrines = hemidesmosomen
→ de interne verbinding met het cytoskelet verloopt over het algemeen indirect,
via intracellulaire adaptorproteïnen (ZIE LATER)
2
, o UITZONDERINGEN: sommige integrines mediëren cel-cel contact
▪ 47 integrine is een molecule op immuuncellen dat specifiek kan binden
aan MadCam1 op bloedvaten in de darmen
➢ Deze binding reguleert het verkeer van immuuncellen naar de
darmen voor een effectieve immuunrespons
➢ Door deze interactie te blokkeren, kunnen we ontstekingsreacties in
de darmen verminderen. Dit is een veelbelovende therapeutische
aanpak voor inflammatoire darmziekten zoals de ziekte van Crohn en
colitis ulcerosa
➢ Geneesmiddelen zoals vedolizumab (Entyvio) zijn al
ontwikkeld om 47 integrine te inhiberen
Cadherines
• In alle meercellige dieren
o Niet in planten, fungi, bacteriën, en archaea
o Afhankelijk van Ca2+ vanuit het extracellulair medium voor functie
▪ Geen Ca2+ betekent uiteenvallen van cadherine-verankeringen
o Sterk geconserveerd: superfamilie van 180 eiwitten (in mens)
▪ Klassieke cadherines: sequentie-gelijkenissen binnen intra- en extracellulaire
domeinen
➢ Vb. E-cadherine (o.a. epitheliaal), N-cadherine (o.a.neuronaal), P-
cadherine (o.a. placenta)
▪ Niet-klassieke cadherines: minder sequentie-gelijkenissen
➢ Vb. 50 vormen in de hersenen
➢ Met adhesie-functie: protocadherines, desmocollines, desmogleïnes
➢ Met signalisatie-functie
• Extracellulaire cadherine-domein
o Klassieke cadherines: 5 extracellulaire cadherine-domeinen
o Desmocolline, desmogleïne: 4 of 5 extracellulaire cadherine-domeinen
o Andere kunnen er meer dan 30 hebben
• Intracellulaire delen zijn gevarieerder en weerspiegelen interacties met een breed scala aan
intracellulaire liganden, waaronder:
o Signaalmoleculen en
o adaptorproteïnen die de cadherine verbinden met het cytoskelet
• T-cadherine heeft geen transmembranair domein en is bevestigd aan membraan dmv
glycosylphosphatidylinositol (GPI) anker
De verschillend gekleurde motieven in
Fat, Flamingo en Ret vertegenwoordigen
geconserveerde domeinen die ook in
andere eiwitfamilies voorkomen
3
• In een multicellulair organisme is het van fundamenteel belang dat de integriteit van het
organisme verzekerd wordt door cellulaire interacties. Cellen kunnen onderling directe
interacties aangaan, of indirect via de extracellulaire matrix, een complex netwerk van
eiwitten en polysacchariden die door cellen wordt gesecreteerd.
• Deze interacties verzekeren de architectuur van een weefsel en organisme, de vorm, sterkte
en cellulaire organisatie.
• Het maken en verbreken (dynamisch!) van deze interacties zijn heel belangrijk tijdens groei,
ontwikkeling en herstel. Ze bepalen ook de oriëntatie en het gedrag van een cel.
Twee brede categorieën weefsel: bindweefsel versus epitheel
Bindweefsel
• Bv. bot of pees
• Bestaat uit veel ECM en relatief weinig cellen
o Cellen
▪ produceren de ECM
▪ liggen verspreid doorheen de matrix
o ECM
▪ draagt grootste deel v/d mechanische stress waaraan het weefsel wordt
blootgesteld
• Cellen hechten aan matrix: cell-matrix junctions, een rechtstreekse link van het cytoskelet
met de matrix
o Cell-matrix junctions laten cellen toe om te migreren door de matrix (dynamisch) en
om de mechanische eigenschappen te monitoren (bv. meer ECM aanmaken bij meer
belasting)
Epitheel
• 1 (bv. darmepitheel) of meerlagig (bv. huid) bestaande uit dicht aaneengebonden cellen
• Dun laagje ECM onder de epitheelcellen: de basale lamina (of basaal membraan)
• In het epitheel zijn de cellen lateraal onderling verbonden door sterke cel-cel juncties,
waaraan cytoskeletale filamenten zijn verankerd
• Mechanische stress wordt doorgegeven tussen de cellen via het cytoskelet en cel-cel juncties
• Het cytoskelet is eveneens verbonden met de basale lamina dmv cell-matrix junctions
1
,Verschillende types verbindingen
• 4 types die allen transmembranair zijn:
o Tight junctions
▪ Houdt cellen dicht bij elkaar (hecht) in de buurt v/h apicale oppervlak (apex)
▪ Opening tussen cellen wordt afgedicht en daardoor wordt voorkomen dat
moleculen door het EP lekken
o Cel-cel anchoring junctions; verankering via cytoskelet
▪ Adherens junction
➢ Verbinding van actine-filamenten tussen naburige cellen
▪ Desmosomen
➢ Verbinding van intermediaire filamenten tussen naburige cellen
o Gap junctions
▪ Laten vrije passage van moleculen toe van cel tot cel
o Cel-matrix anchoring junctions; verankering aan basaal membraan/ECM
▪ Actine-gelinkte cell-matrix junction
▪ Hemidesmosoom: verbinding van intermediaire filamenten aan BM/ECM
• Transmembranaire adhesie eiwitten: gaan doorheen plasmamembraan, met 1 uiteinde
gelinkt aan cytoskelet, en een ander uiteinde aan een structuur buiten de cel
o Cadherines: verbinding van cel tot cel
▪ Adherens junctions op basis van actine
▪ Desmosomen op basis van intermediaire filamenten
o Integrines: verbinding van cel tot matrix
▪ Actine-gelinkte cell-matrix junctions
▪ Intermediaire filament-gelinkte integrines = hemidesmosomen
→ de interne verbinding met het cytoskelet verloopt over het algemeen indirect,
via intracellulaire adaptorproteïnen (ZIE LATER)
2
, o UITZONDERINGEN: sommige integrines mediëren cel-cel contact
▪ 47 integrine is een molecule op immuuncellen dat specifiek kan binden
aan MadCam1 op bloedvaten in de darmen
➢ Deze binding reguleert het verkeer van immuuncellen naar de
darmen voor een effectieve immuunrespons
➢ Door deze interactie te blokkeren, kunnen we ontstekingsreacties in
de darmen verminderen. Dit is een veelbelovende therapeutische
aanpak voor inflammatoire darmziekten zoals de ziekte van Crohn en
colitis ulcerosa
➢ Geneesmiddelen zoals vedolizumab (Entyvio) zijn al
ontwikkeld om 47 integrine te inhiberen
Cadherines
• In alle meercellige dieren
o Niet in planten, fungi, bacteriën, en archaea
o Afhankelijk van Ca2+ vanuit het extracellulair medium voor functie
▪ Geen Ca2+ betekent uiteenvallen van cadherine-verankeringen
o Sterk geconserveerd: superfamilie van 180 eiwitten (in mens)
▪ Klassieke cadherines: sequentie-gelijkenissen binnen intra- en extracellulaire
domeinen
➢ Vb. E-cadherine (o.a. epitheliaal), N-cadherine (o.a.neuronaal), P-
cadherine (o.a. placenta)
▪ Niet-klassieke cadherines: minder sequentie-gelijkenissen
➢ Vb. 50 vormen in de hersenen
➢ Met adhesie-functie: protocadherines, desmocollines, desmogleïnes
➢ Met signalisatie-functie
• Extracellulaire cadherine-domein
o Klassieke cadherines: 5 extracellulaire cadherine-domeinen
o Desmocolline, desmogleïne: 4 of 5 extracellulaire cadherine-domeinen
o Andere kunnen er meer dan 30 hebben
• Intracellulaire delen zijn gevarieerder en weerspiegelen interacties met een breed scala aan
intracellulaire liganden, waaronder:
o Signaalmoleculen en
o adaptorproteïnen die de cadherine verbinden met het cytoskelet
• T-cadherine heeft geen transmembranair domein en is bevestigd aan membraan dmv
glycosylphosphatidylinositol (GPI) anker
De verschillend gekleurde motieven in
Fat, Flamingo en Ret vertegenwoordigen
geconserveerde domeinen die ook in
andere eiwitfamilies voorkomen
3
