FA-BA205 – Hormonale aandoeningen
Thema 1 Schildklierhormonen
HC 0 Introductie
- Hormonen: zijn betrokken bij communicatie tussen cellen in het lichaam.
- Hormonale communicatie: signaalstoffen die door een cel geproduceerd worden en uitgescheiden worden. Ze
worden getransporteerd via het bloed en door het hele lichaam getransporteerd hebben. Ergens anders in het
lichaam treden ze uit het lichaam en oefenen hun effect uit. Ze activeren cellen. De communicatie gaat iets
langzamer dan bij neuronen.
- Endocriene organen: geven hormonen af. Meestal los van structuur en goed doorbloed (hormoon kan goed de
bloedbaan binnentreden). Andere cellen kunnen dit
ook (darmen, vetweefsel = lectine).
- Stimuli: prikkels die afgifte van hormonen
stimuleren.
Humorale stimuli: stoffen in het bloed (bv.
lage [Ca2+] zorgt voor afgifte van hormoon
zodat de concentratie ervan weer stijgt).
Neurale stimuli: de zenuw loopt naar een
endocrien orgaan waardoor er bij prikkel
activatie van de productie van een hormoon
wordt geactiveerd.
Hormonale stimuli: andere hormonen. De
hypothalamus produceert hormonen die de
hypofyse stimuleert om hormonen af te geven.
Deze stimuleert de endocriene organen weer.
- Activatie van cellen door hormonen: gebeurt alleen op
cellen die een receptor bevatten voor het hormoon dat
zich in de bloedbaan bevindt.
- Soorten hormonen: hebben verschillende fysisch-
chemische eigenschappen.
1. Peptide/proteïnen: aminozuurketens.
2. Steroïde: cholesterol is de voorloper en wordt door
verschillende enzymen omgezet.
3. Amine: aminozuur wordt gebruikt om daar een
hormoon van te maken (adrenaline/noradrenaline).
- Wateroplosbare hormonen: worden door exocytose
afgegeven uit de cel, ze zitten in vesikels, waardoor ze in
het bloed afgegeven worden. Omdat het wateroplosbaar is zal het niet direct aan de plasmacel binden maar aan
een receptor erop, en daarna direct door de nucleus kan, waardoor er activatie plaatsvindt (cellulaire respons).
- Vetoplosbare hormonen: bevinden zich in het cytoplasma van de
hormoonproducerende cel, ze kunnen er gewoon uit. In het bloed zijn ze
gebonden aan transporteiwitten omdat het bloed waterig is. In de doelcel
kan zo’n hormoon wel direct door het celmembraan heen. Het moet daarna
wel op een signaal-receptor op de nucleus binden zodat het een cellulaire
respons uitlokt.
- Hormonale regulatie: gebeurt door de hypofyse en hypothalamus. Er is
sprake van feedback dat zorgt voor stimulatie of remming. Hormonen
moeten namelijk ook opgeruimd worden om bijwerkingen te voorkomen.
De hypothalamus is de controle centrum en de hypofyse de master
gland omdat het veel hormonen kan aansturen.
- Homeostase: balans tussen hormonen omdat de regulatie goed werkt.
- Hormonale aandoeningen: hypersecretie, hyposecretie of abnormale
respons.
HC 1 Schildklier
- Hormonen: TRH (Thyroid Release Hormone), TSH (Thyroid Stimulating Hormone), T3 (Triiodothyronine
hormone), T4 (thyroxine hormone).
- Regelkring: de hypothalamus produceert TRH om de hypofyse te activeren, die geeft TSH af aan de schildklier
waardoor ze T3 en T4 afgeven en effect geven. Deze stoffen kunnen hun eigen hormoonproductie remmen en
daarmee de hormoonbalans reguleren.
- Hypothyroïdie: hierbij is er minder T4 en T3 waardoor deze minder de hypothalamus remmen en er meer
hormonen worden geproduceerd.
1
,FA-BA205 – Hormonale aandoeningen
- Poortadersysteem: zorgt voor het afgeven van TRH aan de hypofyse voorkwab, waardoor
deze wordt geactiveerd en daardoor hormonen gaat afgeven naar de schildklier. De
hypofyse achterkwab wordt gestimuleerd door neuronen uit de hypothalamus.
- Follikels: opslagplaats van T3 en T4 in de schildkliercellen. Dit zijn de enige hormonen waar
een grote opslag van is. Dus is erg belangrijk. Ze slaan de hormonen op in het lumen, bij
vraag naar de hormonen worden ze uit het lumen gehaald en naar de weefsels
getarnsporteerd.
- Aminozuren: tyrosine waarvan de fenylgroep gejodeerd kunnen worden, in het lumen zelf
vindt ook conjugatie plaats waardoor de hormonen worden gevormd.
- T3: heeft de hoogste affiniteit voor de receptor.
Effect: T3 wordt opgenomen door transmembraan transporters, het kan direct door de
kern en bindt aan een receptor die vast zit aan het DNA. Activatie hiervan zorgt voor
mRNA-synthese en hiermee eiwitsynthese. De thyroïdreceptor zit op een regulatie-
element, wanneer T3 hieraan bindt, bindt er ook en CoA aan waardoor er activatie
plaatsvindt. Verhoogd metabolisme, groei en ontwikkeling, verhoogde
catecholamine effect.
- T4: wordt het meeste uitgescheiden maar wordt door de enzymen deonidase-1 (D1,
in lever, nieren en schildklier) en deonidase-2 (D2, hersenen, hypothalamus, hart,
donker vet, skeletspier), omgezet tot het meer actieve T3. Het kan ook door D3
omgezet worden in rT3. Het is eigenlijk een soort van buffercapaciteit en extra
regulering.
- Therapie:
Hypersecretie: te veel afgifte van T3 en T4. Geven van radioactief jood,
opgenomen door follikelcellen, door radioactiviteit worden die cellen afgebroken
dus minder afgifte; thyreodectomie deel van de schildklier verwijderen;
thyreostatica, propylthioracil, methimazole en carbimazole remmen de afgifte van
de hormonen.
Hyposecretie: te weinig afgifte van T3 en T4. Geven van T4 of
combinatietherapie van T3 en T4.
Bijwerkingen: hypo kan hyper worden en visa versa.
Klachten: bij wisseling van ene naar andere werk doordat het niet kan worden
geleverd.
WC 1A Regelkring van de schildklier
Leerdoelen
- De regelringen van de schildklier op het niveau van receptoren, cellen, organen en
individuen te beschrijven.
- Het effect van schildklierhormonen op cellen, weefsels en organen uit te leggen.
Voorbereiding
Beschrijf de volgende figuren:
Figuur 1 Locatie en werking van de schildklier
- Schildklier: een endocrien orgaan dat hormonen afgeeft onder
invloed van de hypothalamus en de hypofyse. Het enige orgaan dat
het essentiële sporenelement jodium nodig heeft voor de productie
van actief hormoon.
- Locatie: de schildklier bevindt zich in de keel en ligt als een
vlinderdasje over de voorkant van de luchtpijp. Het is samengesteld
uit linker en rechter lobben en een kleine verbindende tak.
- Colloïd: een extracellulaire plaats in eiwitachtig materiaal waarin het
hormoon wordt opgeslagen. Het belangrijkste eiwit hierin is het
prohormoon thyroglobuline (Tg), de wordt omgezet tot T3 en T4.
- Folliculaire cel: dit zijn de cellen die het colloïd omringen. In deze
cellen vindt de omzetting van thyroglobuline tot T3 en T4 plaats.
- Follikel: colloïd samen met folliculaire cel.
- Parafolliculaire cellen (C-cel): maken geen deel uit van de
folliculaire eenheid maar synthetiseren een ander hormoon, namelijk
calcitonine. Het speelt mogelijk een rol bij Ca2+- en
fosfaathomeostase.
- Schildklierhormonen: triiodothyronine (T3) en tetraiodothyronine (T4), ondanks dat ze afgeleid worden van
het grote eiwit, thyroglobuline, zijn het geen peptiden. Daarom is er ook geen celmembraanreceptor voor deze
2
,FA-BA205 – Hormonale aandoeningen
hormonen en in plaats daarvan werken de schildklierhormonen net als
steroïde hormonen, voornamelijk door te binden aan nucleaire receptoren
(receptor in de nucleus). Door deze binding reguleren ze de transcriptie van
cel proteïnen. Ze werken in verschillende weefsels en zijn essentieel voor
normale ontwikkeling, groei en metabolisme.
Figuur 2 De synthese van het schildklierhormoon
- Structuur: T3 en T4 worden gemaakt door jodering van tyrosinerediduen, aan
thyroglobiuline. Dit vormt mono- en di-iodotyrosines die daarna gekoppeld
worden tot de tri- en tetra-varianten tot T3 en T4. T3 is meer actief in het
lichaam maar T4 wordt meer gevormd. Daarnaast is er de vorm rT3 (reverse
T3), dit heeft geen bekende biologische activiteit.
- Synthese:
1. Trapping: Opsluiten van jodium (I2) door de schildklier. Jodide (I-) wordt
snel geabsorbeerd door het MDK en wordt actief opgenomen via een Na/I-
cotransporter (NIS) die zich op het basolaterale membraan (naar het bloed
toe gericht) van de folliculaire schildkliercel bevindt. NIS transporteert I-
tegen het elektrochemische gradiënt de cel in door Na+ mee te nemen.
2. Jodidesecretie: Jodide verlaat de folliculaire cel treedt het follikel binnen.
Dit gebeurt door de Cl/I-wisselaar pendrine, omdat het jodide uitscheid
naar het colloïd.
Thyroglobuline exocytose: Tegelijkertijd scheidt de folliculaire cel
thyroglobuline (Tg) af naar het colloïd.
3. Iodinatie: Tg bevat de tyrosylgroepen waaraan de jodide zich aan zal
binden en het is een glycoproteïne dat in de folliculaire cel wordt
gesynthetiseerd. Het bevat weinig tyrosylgroepen en maar een deel
hiervan kan worden gejodeerd. De secretoïre vesikels dragen ook het
enzym thyroïdperoxidase (TPO), dit katalyseert de oxidatie van I - naar I0. Deze actie vereist H2O dat geleverd
wordt door DUOX2. De tyrosylgroepen reageren met I0. De tyrosylgroepen nemen één of twee geoxideerde
jodiumatomen op
4. Conjugatie: TPO, in aanwezigheid van H2O2, katalyseert de koppeling van twee gejodeerde tyrosylresiduen
binnen het Tg-molecuul om T3 en T4 te vormen die aan elkaar gekoppeld zijn door dehyrdro-alanine. Ze blijven
dus nog onderdeel van de primaire structuur,
Tg. Dit wordt opgeslagen in de follikel.
5. Endocytose: de Tg structuur waar zich nu T3
en T4 in bevinden worden d.m.v. endocytose
opgenomen door de folliculaire cel. Terwijl het
beweegt van het apicale naar het basolaterale,
versmelt het met lysosomen om een
lysoendosoom te vormen.
6. Proteolyse: In de lysoendosoom hydrolyseren
lysosomale enzymen de Tg en vormen ze T3,
T4, DIT (diiodothyronine) en MIT
(monoiodothyronine) (dit zijn de inactieve
vormen van de schildklierhormonen die door
conjugatie actief worden).
7. Secretie: T3 en T4 worden afgegeven aan het
bloed door een onbekend mechanisme.
Ongeveer 10% hievan wordt afgegeven als T3.
De rest van de T3 in de periferie komt uit de
perifere omzetting van T4 naar T3, dat vooral in
de lever en nieren plaatsvindt.
8. Hyperplasia: is de functie die T3 en T4
uitoefenen in de schildklier zelf, namelijk abnormale celdeling, wanneer deze niet gereguleerd wordt.
- Transport in bloedbaan: van T3 en T4 gebeurt doordat de hormonen zijn gebonden aan de plasma-eiwitten
schildklierbindend globuline (TBG), albumine en transthyretine (TTR). Dit is omdat het een vetoplosbaar hormoon
is en het bloed een waterige substantie is. De lever maakt deze schildklierbindende eiwitten aan. TBG heeft de
hoogste affiniteit voor T3 en T4, dus is verantwordelijk voor het grootste deel van het schildklierbindende vermogen
in het plasma. De functies van de binding zijn: transport; buffer van schildklierhormoon in de circulatie, zodat de
actieve hormoonconcentratie amper verandert; verlenging van de halfwaardetijd (T 4 = 8 dagen, T3 = ~24 uur);
grote buffer prohormoon T4 dat beschikbaar is voor de synthese van T3, dit is belangrijk omdat T3 verantwoordelijk
is voor de grootste deel van de biologische activiteit van de schildklierhormonen.
3
, FA-BA205 – Hormonale aandoeningen
- Dejonidase: dit is het verwijderen van een joodgroep van T4 om het actievere T3 te vormen. Ook kunnen T3 en T4
hierdoor worden omgezet in MIT en DIT, de actieve varianten ervan. Omzetting van T4 tot T3 is belangrijk omdat
de verhouding gelijk is aan 10 : 1. Dit is gewoon een extra stap ter regulatie van de hormonale activiteit van de
schildklier, omdat T3 biologisch veel actiever is. Dit gebeurt door drie dejonidasen:
Type-1-dejonidase: aanwezig in de lever, nieren, skeletspieren en schildklier en is verantwoordelijk voor de
grootste omzetting naar T3 voor de circulatie. (5’ – 3’).
Type-2-dejonidase: aanwezig in de hypofyse, CZS en de placenta en is betrokken bij het leveren van T 3 aan
de weefsels. In de hypofyse is dit enzym van bijzonder belang omdat T3 daar verantwoordelijk is voor
feedbackremming van de afgifte van thyroïd stimulating hormone (TSH). (5’ – 3’).
Type-3-dejonidase: verwijdert een I uit de binnenring waardoor T4 wordt omgezet tot rT3. (3’ – 5’).
Figuur 3 De regulatie van het schildklierhormoon
- Regulatie: gebeurt door de volgende gebieden in het lichaam:
Hypothalamus: geeft thyroïd releasing hormone (THR), het
wordt afgegeven door neuronen in de hypothalamus en reist naar
de hypofysievoorkwab via het hypofyse poortsysteem.
Adenohypofyse: THR komt aan in de tyrotrofen (TSH-vormende
cellen in de hypofysevoorkwab), en bindt hier aan de THR-
receptor (GPCR dat gekoppeld is aan Gs-eiwit: DAG vorming →
stimulering PKC → fosforylering van eiwitten en IP3 afgifte → Ca2+
afgifte → synthese en afgifte van TSH wordt verhoogd). Er wordt
thyroïd stimulating hormone (TSH) afgegeven aan de
schildklier.
Schildklier: TSH komt aan bij de schildklier follikel cellen en bindt
aan de TSH-receptor (GPCR dat gekoppeld is aan Gs: AC wordt
geactiveerd → [cAMP] omhoog). Hierdoor vindt de synthese van T3 en T4 plaats en dit wordt afgegeven aan
de bloedbaan om doelwitcellen te stimuleren.
- Negatieve feedback: T3 geeft negatieve feedback op TSH-secretie waardoor de afgifte van T4 en T3 wordt
geremd en daarmee gereguleerd. Vrije T4 en T3 remmen de synthese van TRH door hypothalamische neuronen.
Indirecte feedback route: intracellulaire T3 vermindert het aantal TRH-receptoren op het oppervlak van de
thyrotroof, hierdoor wordt TSH indirect geremd omdat de gevoeligheid voor de thyrotrofen afneemt).
Directe feedback route: intracellulaire T3 remt de synthese van TSH, het speelt op de responselementen in
de promotorregio’s die remmend zijn.
Somatostatine en dopamine: remmen TSH-secretie door de thyrotrofe gevoeliger te maken voor de
remming door T3. Dit balanceert het stimulerende effect van TRH.
Zwangerschap: wanneer een moeder hyperthyroïdie heeft, geeft ze veel T3 door aan de baby waardoor de
baby hypothyroïdie krijgt.
- Effecten schildklierhormonen:
Stimulatie stofwisseling: ze stimuleren lichaamscellen van verschillende organen om meer energie te
gebruiken. Hierdoor gaat de hartslag omhoog, stijgt de lichaamstemperatuur en gaat het
spijsverteringsstelsel harder werken.
Stimulatie groei en ontwikkeling: ze stimuleren lichaamscellen tot de productie van eiwitten, vooral de
ontwikkeling van zenuwweefsel staat onder invloed van schildklierhormoon.
Vragen
1. De locatie en werking schildklier
De schildklier ligt in de hals net onder het strottenhoofd. Het bestaat uit twee kwabben. De kwabben zijn verbonden
door een brug van weefsel en er kan een kleinere middenkwab aanwezig zijn, de piramidale kwab. Wanneer de klier
onder de microscoop ligt zijn er veel kleine follikels te zien. Dit zijn weefseleilandjes die colloïde bevatten.
a. Als je de werking van de schilklier in het lichaam kort zou moeten beschrijven, wat zou jouw beschrijving zijn?
- Door de hersenen worden hormonen, TRH en TSH, afgegeven die de schildklier stimuleert tot het produceren
van de hormonen T3 en T4. Dit gebeurt in de folliculaire cel doordat elementen van het aminozuur tyrosine
worden voorzien van joodgoepen, waarna dit in delen wordt afgebroken. Deze schildklierhormonen gaan dan
de bloedbaan in om daar weefsels te stimuleren. De schildklier dient ook als opslagplaats voor de hormonen.
b. In welk deel van de schilklier (t.o.v. het colloïd) bevinden zich de volgende cellen, en wat is de functie van deze
cellen?
- Folliculaire cellen: bevinden zich om het colloïd heen en hier vindt de synthese van T 4 en T3 plaats.
- Parafolliculaire cellen (C-cellen): bevinden zich achter/tussen de folliculaire cellen en hier vindt de synthese
van calcitonine plaats.
c. Wat voor stof is colloïd, en wat is de functie van deze stof?
- Colloïd: is een eiwitachtige stof bestaande uit glycoproteïnen waarin het eiwit thyroglobuline wordt
opgeslagen voor de synthese van T4 en T3.
4
Thema 1 Schildklierhormonen
HC 0 Introductie
- Hormonen: zijn betrokken bij communicatie tussen cellen in het lichaam.
- Hormonale communicatie: signaalstoffen die door een cel geproduceerd worden en uitgescheiden worden. Ze
worden getransporteerd via het bloed en door het hele lichaam getransporteerd hebben. Ergens anders in het
lichaam treden ze uit het lichaam en oefenen hun effect uit. Ze activeren cellen. De communicatie gaat iets
langzamer dan bij neuronen.
- Endocriene organen: geven hormonen af. Meestal los van structuur en goed doorbloed (hormoon kan goed de
bloedbaan binnentreden). Andere cellen kunnen dit
ook (darmen, vetweefsel = lectine).
- Stimuli: prikkels die afgifte van hormonen
stimuleren.
Humorale stimuli: stoffen in het bloed (bv.
lage [Ca2+] zorgt voor afgifte van hormoon
zodat de concentratie ervan weer stijgt).
Neurale stimuli: de zenuw loopt naar een
endocrien orgaan waardoor er bij prikkel
activatie van de productie van een hormoon
wordt geactiveerd.
Hormonale stimuli: andere hormonen. De
hypothalamus produceert hormonen die de
hypofyse stimuleert om hormonen af te geven.
Deze stimuleert de endocriene organen weer.
- Activatie van cellen door hormonen: gebeurt alleen op
cellen die een receptor bevatten voor het hormoon dat
zich in de bloedbaan bevindt.
- Soorten hormonen: hebben verschillende fysisch-
chemische eigenschappen.
1. Peptide/proteïnen: aminozuurketens.
2. Steroïde: cholesterol is de voorloper en wordt door
verschillende enzymen omgezet.
3. Amine: aminozuur wordt gebruikt om daar een
hormoon van te maken (adrenaline/noradrenaline).
- Wateroplosbare hormonen: worden door exocytose
afgegeven uit de cel, ze zitten in vesikels, waardoor ze in
het bloed afgegeven worden. Omdat het wateroplosbaar is zal het niet direct aan de plasmacel binden maar aan
een receptor erop, en daarna direct door de nucleus kan, waardoor er activatie plaatsvindt (cellulaire respons).
- Vetoplosbare hormonen: bevinden zich in het cytoplasma van de
hormoonproducerende cel, ze kunnen er gewoon uit. In het bloed zijn ze
gebonden aan transporteiwitten omdat het bloed waterig is. In de doelcel
kan zo’n hormoon wel direct door het celmembraan heen. Het moet daarna
wel op een signaal-receptor op de nucleus binden zodat het een cellulaire
respons uitlokt.
- Hormonale regulatie: gebeurt door de hypofyse en hypothalamus. Er is
sprake van feedback dat zorgt voor stimulatie of remming. Hormonen
moeten namelijk ook opgeruimd worden om bijwerkingen te voorkomen.
De hypothalamus is de controle centrum en de hypofyse de master
gland omdat het veel hormonen kan aansturen.
- Homeostase: balans tussen hormonen omdat de regulatie goed werkt.
- Hormonale aandoeningen: hypersecretie, hyposecretie of abnormale
respons.
HC 1 Schildklier
- Hormonen: TRH (Thyroid Release Hormone), TSH (Thyroid Stimulating Hormone), T3 (Triiodothyronine
hormone), T4 (thyroxine hormone).
- Regelkring: de hypothalamus produceert TRH om de hypofyse te activeren, die geeft TSH af aan de schildklier
waardoor ze T3 en T4 afgeven en effect geven. Deze stoffen kunnen hun eigen hormoonproductie remmen en
daarmee de hormoonbalans reguleren.
- Hypothyroïdie: hierbij is er minder T4 en T3 waardoor deze minder de hypothalamus remmen en er meer
hormonen worden geproduceerd.
1
,FA-BA205 – Hormonale aandoeningen
- Poortadersysteem: zorgt voor het afgeven van TRH aan de hypofyse voorkwab, waardoor
deze wordt geactiveerd en daardoor hormonen gaat afgeven naar de schildklier. De
hypofyse achterkwab wordt gestimuleerd door neuronen uit de hypothalamus.
- Follikels: opslagplaats van T3 en T4 in de schildkliercellen. Dit zijn de enige hormonen waar
een grote opslag van is. Dus is erg belangrijk. Ze slaan de hormonen op in het lumen, bij
vraag naar de hormonen worden ze uit het lumen gehaald en naar de weefsels
getarnsporteerd.
- Aminozuren: tyrosine waarvan de fenylgroep gejodeerd kunnen worden, in het lumen zelf
vindt ook conjugatie plaats waardoor de hormonen worden gevormd.
- T3: heeft de hoogste affiniteit voor de receptor.
Effect: T3 wordt opgenomen door transmembraan transporters, het kan direct door de
kern en bindt aan een receptor die vast zit aan het DNA. Activatie hiervan zorgt voor
mRNA-synthese en hiermee eiwitsynthese. De thyroïdreceptor zit op een regulatie-
element, wanneer T3 hieraan bindt, bindt er ook en CoA aan waardoor er activatie
plaatsvindt. Verhoogd metabolisme, groei en ontwikkeling, verhoogde
catecholamine effect.
- T4: wordt het meeste uitgescheiden maar wordt door de enzymen deonidase-1 (D1,
in lever, nieren en schildklier) en deonidase-2 (D2, hersenen, hypothalamus, hart,
donker vet, skeletspier), omgezet tot het meer actieve T3. Het kan ook door D3
omgezet worden in rT3. Het is eigenlijk een soort van buffercapaciteit en extra
regulering.
- Therapie:
Hypersecretie: te veel afgifte van T3 en T4. Geven van radioactief jood,
opgenomen door follikelcellen, door radioactiviteit worden die cellen afgebroken
dus minder afgifte; thyreodectomie deel van de schildklier verwijderen;
thyreostatica, propylthioracil, methimazole en carbimazole remmen de afgifte van
de hormonen.
Hyposecretie: te weinig afgifte van T3 en T4. Geven van T4 of
combinatietherapie van T3 en T4.
Bijwerkingen: hypo kan hyper worden en visa versa.
Klachten: bij wisseling van ene naar andere werk doordat het niet kan worden
geleverd.
WC 1A Regelkring van de schildklier
Leerdoelen
- De regelringen van de schildklier op het niveau van receptoren, cellen, organen en
individuen te beschrijven.
- Het effect van schildklierhormonen op cellen, weefsels en organen uit te leggen.
Voorbereiding
Beschrijf de volgende figuren:
Figuur 1 Locatie en werking van de schildklier
- Schildklier: een endocrien orgaan dat hormonen afgeeft onder
invloed van de hypothalamus en de hypofyse. Het enige orgaan dat
het essentiële sporenelement jodium nodig heeft voor de productie
van actief hormoon.
- Locatie: de schildklier bevindt zich in de keel en ligt als een
vlinderdasje over de voorkant van de luchtpijp. Het is samengesteld
uit linker en rechter lobben en een kleine verbindende tak.
- Colloïd: een extracellulaire plaats in eiwitachtig materiaal waarin het
hormoon wordt opgeslagen. Het belangrijkste eiwit hierin is het
prohormoon thyroglobuline (Tg), de wordt omgezet tot T3 en T4.
- Folliculaire cel: dit zijn de cellen die het colloïd omringen. In deze
cellen vindt de omzetting van thyroglobuline tot T3 en T4 plaats.
- Follikel: colloïd samen met folliculaire cel.
- Parafolliculaire cellen (C-cel): maken geen deel uit van de
folliculaire eenheid maar synthetiseren een ander hormoon, namelijk
calcitonine. Het speelt mogelijk een rol bij Ca2+- en
fosfaathomeostase.
- Schildklierhormonen: triiodothyronine (T3) en tetraiodothyronine (T4), ondanks dat ze afgeleid worden van
het grote eiwit, thyroglobuline, zijn het geen peptiden. Daarom is er ook geen celmembraanreceptor voor deze
2
,FA-BA205 – Hormonale aandoeningen
hormonen en in plaats daarvan werken de schildklierhormonen net als
steroïde hormonen, voornamelijk door te binden aan nucleaire receptoren
(receptor in de nucleus). Door deze binding reguleren ze de transcriptie van
cel proteïnen. Ze werken in verschillende weefsels en zijn essentieel voor
normale ontwikkeling, groei en metabolisme.
Figuur 2 De synthese van het schildklierhormoon
- Structuur: T3 en T4 worden gemaakt door jodering van tyrosinerediduen, aan
thyroglobiuline. Dit vormt mono- en di-iodotyrosines die daarna gekoppeld
worden tot de tri- en tetra-varianten tot T3 en T4. T3 is meer actief in het
lichaam maar T4 wordt meer gevormd. Daarnaast is er de vorm rT3 (reverse
T3), dit heeft geen bekende biologische activiteit.
- Synthese:
1. Trapping: Opsluiten van jodium (I2) door de schildklier. Jodide (I-) wordt
snel geabsorbeerd door het MDK en wordt actief opgenomen via een Na/I-
cotransporter (NIS) die zich op het basolaterale membraan (naar het bloed
toe gericht) van de folliculaire schildkliercel bevindt. NIS transporteert I-
tegen het elektrochemische gradiënt de cel in door Na+ mee te nemen.
2. Jodidesecretie: Jodide verlaat de folliculaire cel treedt het follikel binnen.
Dit gebeurt door de Cl/I-wisselaar pendrine, omdat het jodide uitscheid
naar het colloïd.
Thyroglobuline exocytose: Tegelijkertijd scheidt de folliculaire cel
thyroglobuline (Tg) af naar het colloïd.
3. Iodinatie: Tg bevat de tyrosylgroepen waaraan de jodide zich aan zal
binden en het is een glycoproteïne dat in de folliculaire cel wordt
gesynthetiseerd. Het bevat weinig tyrosylgroepen en maar een deel
hiervan kan worden gejodeerd. De secretoïre vesikels dragen ook het
enzym thyroïdperoxidase (TPO), dit katalyseert de oxidatie van I - naar I0. Deze actie vereist H2O dat geleverd
wordt door DUOX2. De tyrosylgroepen reageren met I0. De tyrosylgroepen nemen één of twee geoxideerde
jodiumatomen op
4. Conjugatie: TPO, in aanwezigheid van H2O2, katalyseert de koppeling van twee gejodeerde tyrosylresiduen
binnen het Tg-molecuul om T3 en T4 te vormen die aan elkaar gekoppeld zijn door dehyrdro-alanine. Ze blijven
dus nog onderdeel van de primaire structuur,
Tg. Dit wordt opgeslagen in de follikel.
5. Endocytose: de Tg structuur waar zich nu T3
en T4 in bevinden worden d.m.v. endocytose
opgenomen door de folliculaire cel. Terwijl het
beweegt van het apicale naar het basolaterale,
versmelt het met lysosomen om een
lysoendosoom te vormen.
6. Proteolyse: In de lysoendosoom hydrolyseren
lysosomale enzymen de Tg en vormen ze T3,
T4, DIT (diiodothyronine) en MIT
(monoiodothyronine) (dit zijn de inactieve
vormen van de schildklierhormonen die door
conjugatie actief worden).
7. Secretie: T3 en T4 worden afgegeven aan het
bloed door een onbekend mechanisme.
Ongeveer 10% hievan wordt afgegeven als T3.
De rest van de T3 in de periferie komt uit de
perifere omzetting van T4 naar T3, dat vooral in
de lever en nieren plaatsvindt.
8. Hyperplasia: is de functie die T3 en T4
uitoefenen in de schildklier zelf, namelijk abnormale celdeling, wanneer deze niet gereguleerd wordt.
- Transport in bloedbaan: van T3 en T4 gebeurt doordat de hormonen zijn gebonden aan de plasma-eiwitten
schildklierbindend globuline (TBG), albumine en transthyretine (TTR). Dit is omdat het een vetoplosbaar hormoon
is en het bloed een waterige substantie is. De lever maakt deze schildklierbindende eiwitten aan. TBG heeft de
hoogste affiniteit voor T3 en T4, dus is verantwordelijk voor het grootste deel van het schildklierbindende vermogen
in het plasma. De functies van de binding zijn: transport; buffer van schildklierhormoon in de circulatie, zodat de
actieve hormoonconcentratie amper verandert; verlenging van de halfwaardetijd (T 4 = 8 dagen, T3 = ~24 uur);
grote buffer prohormoon T4 dat beschikbaar is voor de synthese van T3, dit is belangrijk omdat T3 verantwoordelijk
is voor de grootste deel van de biologische activiteit van de schildklierhormonen.
3
, FA-BA205 – Hormonale aandoeningen
- Dejonidase: dit is het verwijderen van een joodgroep van T4 om het actievere T3 te vormen. Ook kunnen T3 en T4
hierdoor worden omgezet in MIT en DIT, de actieve varianten ervan. Omzetting van T4 tot T3 is belangrijk omdat
de verhouding gelijk is aan 10 : 1. Dit is gewoon een extra stap ter regulatie van de hormonale activiteit van de
schildklier, omdat T3 biologisch veel actiever is. Dit gebeurt door drie dejonidasen:
Type-1-dejonidase: aanwezig in de lever, nieren, skeletspieren en schildklier en is verantwoordelijk voor de
grootste omzetting naar T3 voor de circulatie. (5’ – 3’).
Type-2-dejonidase: aanwezig in de hypofyse, CZS en de placenta en is betrokken bij het leveren van T 3 aan
de weefsels. In de hypofyse is dit enzym van bijzonder belang omdat T3 daar verantwoordelijk is voor
feedbackremming van de afgifte van thyroïd stimulating hormone (TSH). (5’ – 3’).
Type-3-dejonidase: verwijdert een I uit de binnenring waardoor T4 wordt omgezet tot rT3. (3’ – 5’).
Figuur 3 De regulatie van het schildklierhormoon
- Regulatie: gebeurt door de volgende gebieden in het lichaam:
Hypothalamus: geeft thyroïd releasing hormone (THR), het
wordt afgegeven door neuronen in de hypothalamus en reist naar
de hypofysievoorkwab via het hypofyse poortsysteem.
Adenohypofyse: THR komt aan in de tyrotrofen (TSH-vormende
cellen in de hypofysevoorkwab), en bindt hier aan de THR-
receptor (GPCR dat gekoppeld is aan Gs-eiwit: DAG vorming →
stimulering PKC → fosforylering van eiwitten en IP3 afgifte → Ca2+
afgifte → synthese en afgifte van TSH wordt verhoogd). Er wordt
thyroïd stimulating hormone (TSH) afgegeven aan de
schildklier.
Schildklier: TSH komt aan bij de schildklier follikel cellen en bindt
aan de TSH-receptor (GPCR dat gekoppeld is aan Gs: AC wordt
geactiveerd → [cAMP] omhoog). Hierdoor vindt de synthese van T3 en T4 plaats en dit wordt afgegeven aan
de bloedbaan om doelwitcellen te stimuleren.
- Negatieve feedback: T3 geeft negatieve feedback op TSH-secretie waardoor de afgifte van T4 en T3 wordt
geremd en daarmee gereguleerd. Vrije T4 en T3 remmen de synthese van TRH door hypothalamische neuronen.
Indirecte feedback route: intracellulaire T3 vermindert het aantal TRH-receptoren op het oppervlak van de
thyrotroof, hierdoor wordt TSH indirect geremd omdat de gevoeligheid voor de thyrotrofen afneemt).
Directe feedback route: intracellulaire T3 remt de synthese van TSH, het speelt op de responselementen in
de promotorregio’s die remmend zijn.
Somatostatine en dopamine: remmen TSH-secretie door de thyrotrofe gevoeliger te maken voor de
remming door T3. Dit balanceert het stimulerende effect van TRH.
Zwangerschap: wanneer een moeder hyperthyroïdie heeft, geeft ze veel T3 door aan de baby waardoor de
baby hypothyroïdie krijgt.
- Effecten schildklierhormonen:
Stimulatie stofwisseling: ze stimuleren lichaamscellen van verschillende organen om meer energie te
gebruiken. Hierdoor gaat de hartslag omhoog, stijgt de lichaamstemperatuur en gaat het
spijsverteringsstelsel harder werken.
Stimulatie groei en ontwikkeling: ze stimuleren lichaamscellen tot de productie van eiwitten, vooral de
ontwikkeling van zenuwweefsel staat onder invloed van schildklierhormoon.
Vragen
1. De locatie en werking schildklier
De schildklier ligt in de hals net onder het strottenhoofd. Het bestaat uit twee kwabben. De kwabben zijn verbonden
door een brug van weefsel en er kan een kleinere middenkwab aanwezig zijn, de piramidale kwab. Wanneer de klier
onder de microscoop ligt zijn er veel kleine follikels te zien. Dit zijn weefseleilandjes die colloïde bevatten.
a. Als je de werking van de schilklier in het lichaam kort zou moeten beschrijven, wat zou jouw beschrijving zijn?
- Door de hersenen worden hormonen, TRH en TSH, afgegeven die de schildklier stimuleert tot het produceren
van de hormonen T3 en T4. Dit gebeurt in de folliculaire cel doordat elementen van het aminozuur tyrosine
worden voorzien van joodgoepen, waarna dit in delen wordt afgebroken. Deze schildklierhormonen gaan dan
de bloedbaan in om daar weefsels te stimuleren. De schildklier dient ook als opslagplaats voor de hormonen.
b. In welk deel van de schilklier (t.o.v. het colloïd) bevinden zich de volgende cellen, en wat is de functie van deze
cellen?
- Folliculaire cellen: bevinden zich om het colloïd heen en hier vindt de synthese van T 4 en T3 plaats.
- Parafolliculaire cellen (C-cellen): bevinden zich achter/tussen de folliculaire cellen en hier vindt de synthese
van calcitonine plaats.
c. Wat voor stof is colloïd, en wat is de functie van deze stof?
- Colloïd: is een eiwitachtige stof bestaande uit glycoproteïnen waarin het eiwit thyroglobuline wordt
opgeslagen voor de synthese van T4 en T3.
4
