Toxicologie hoorcollege 1 – algemeen en (L)ADME (deel 1A)
Wat is toxicologie?
De wetenschappelijke studie van vergiften, hun oorsprong, hoe ze werken, hoe ze te analyseren en
hoe de bevindingen te interpreteren.
De toxicologie richt zich op de bestudering van de schadelijke effecten van (chemische) stoffen op
levende organismen, met als oogmerk de risico’s van blootstelling aan deze stoffen voor mens, dier
en milieu te schatten en ongewenste effecten te minimaliseren.
Toxicologie kan gaan over o.a.:
• Omgeving – lucht, water, grond
• Consument – eten, cosmetica, geneesmiddelen/drugs
• Medisch – klinisch (blootstelling, overdosis), forensisch
Er zijn miljoenen ‘giftige’ stoffen chemicaliën, medicijnen, drugs, schoonmaakmiddel, planten,
bestrijdingsmiddelen etc.
NVIC Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum
Toxische stoffen
Acute vergiftiging het resultaat van een eenmalige, kortdurende blootstelling van mens of dier
aan een giftige stof.
Blootstelling Mensen en dieren kunnen op verschillende manieren in aanraking komen met en
verbinding of product, bijvoorbeeld via huidcontact, oogcontact, inademing of inname via de mond
(ingestie). Wanneer iemand in aanraking komt met een verbinding of product, wordt dit een
blootstelling genoemd.
Forensische toxicologie
Alle aspecten van de toxicologie in relatie tot de wet.
3 soorten forensische toxicologie
• Post mortem toxicologie (overlijden)
Is dood stofgerelateerd? Moord? Zelfmoord (bewust)? Overdosis (onbewust)?
• Human performance toxicologie (gedrag, toestand)
Ziek door vergiftiging, rijden onder invloed, geweld, seksuele delicten, geheugenverlies,
werkgerelateerde testen etc.
• Environmental toxicologie (omgeving)
Vervuiling door bijv. dumpingen (grond, water) of ongelukken met effecten op mens en
milieu
Forensisch toxicoloog
Forensisch toxicoloog “Hebben alcohol, drugs of andere toxische stoffen bijgedragen aan de
gedrags- en toestandsverandering of dood van het individu in de ter zake doende casus?”
Toxische stoffen kunnen:
• De reden van overlijden zijn
• Hebben bijgedragen aan het overlijden
• De toestand hebben beïnvloed
• Gedrag helpen verklaren
,Wanneer wordt er post mortem toxicologisch onderzoek uitgevoerd?
• Gerechtelijke sectie door een patholoog:
o Bij niet ondertekenen overlijdensverklaring na schouwing
o Op bevel van OvJ (ook: hoofdinspecteur volksgezondheid, onderzoeksraad veiligheid)
• Klinische sectie
o Op vooraf geregistreerd verzoek overledene of familie
3 fasen
De forensische toxicologie kan in principe onderverdeeld worden in drie fasen
Fasen Activiteit
Pre-analytische fase Monsterkeuze
Analytische fase Analyse
Post-analytische fase Interpretatie
Het grootste probleem zit in de post-analytische fase. De interpretatie van toxicologische
onderzoeksresultaten kunnen zeer complex en soms onmogelijk zijn door het grote contrast:
generalisatie vs. individu. En binnen de gehele werking van drugs in ons lichaam is er daarbij het
probleem dat we zoveel niet weten!
Dosis
Wanneer is er sprake van vergiftiging? Een medisch of maatschappelijk onaanvaardbare situatie,
waarin een mens is terecht gekomen, ten gevolge van een voor dat individu te hoge dosis van een
exogene stof.
De dosis is dus alles bepalend en maakt het verschil tussen:
• Geen effect
• Therapeutisch effect (LSD therapeutisch en recreatief)
• Gewenst niet-therapeutisch effect
• Ongewenste effecten
• Dood
Kennis van de dosis – effect relatie is dan ook van cruciaal belang voor interpretatie van bevindingen.
Drugs (verdovende middelen)
Een drug is een natuurlijke of synthetische substantie gemaakt om psychologische of fysiologische
effecten te creëren.
Grofweg onderscheid in:
• Recreatieve middelen vallend onder de opiumwet
• Geneesmiddelen op recept (via apotheek, ziekenhuis)
• ‘Over the counter’ geneesmiddelen (vrij verkrijgbaar, bijv. pijnstillers, hoestmiddel)
Inname
De wereld van de toxicologie vangt aan na inbrengen van de substantie in het lichaam. Dit kan via
verschillende wegen:
• Oraal • Huid
• Inhaleren • Rectaal
• Onder tong • Oog
• Spuiten • Snuiven
Ader, spier, onder huid, ruggengraat
,De wijze van toediening kan al belangrijk zijn voor de interpretatie. Een therapeutische orale dosis
kan gespoten bijv. toxisch zijn!
Route Voordelen Nadelen Voorbeelden
Oraal Makkelijk, langzame Grote geladen deeltjes, Aspirine,
absorptie, relatief veilig, drugs vernietigd door benzodiazepines
economisch enzymen of lage pH, kan
irritatie veroorzaken
Intraveneus Meest direct en snelle Grote risico op nadelige Morfine
absorptie, omzeilen effecten na injectie, niet
barrières, goed voor grote geschikt voor olieachtige
volumes, dosis makkelijk suspensies
aanpassen
Inhalatie Snelle absorptie, aerosol Variabele systematische Inhaleermiddelen
geeft meteen af op de distributie
plaats van actie
Direct op plek op Applicatie op specifieke Kan irriteren Benzocaïne
lichaam oppervlakte
Via de huid Staat gecontroleerde Kan irriteren Fentanyl
doorlaatbaarheid toe
Farmacologie
Is de combinatie van:
• Farmacokinetiek: wat het lichaam met de stof doet
• Farmacodynamiek: wat de stof met het lichaam doet (werking)
Dus wat doet een stof na het inbrengen in het lichaam?
Voor een goede interpretatie is kennis van beide nodig. Je moet weten wat er met de stof gebeurt
om hoeveelheden in bepaalde monsters te kunnen interpreteren en je moet weten wat er met het
lichaam gebeurt om iets te kunnen zeggen over wat de mogelijke effecten zijn of zijn geweest.
Kinetiek – (L)ADME
(Liberatie, vrijzetting), Absorptie, Distributie, Metabolisme, Eliminatie
, Kinetiek – absorptie
De stof moet geabsorbeerd worden in het bloed om op de juiste plaats van werking te komen,
waardoor de concentratie zal stijgen. Dit omvat het passeren van celmembranen, bestaande uit o.a.
fosfolipiden en proteïnes (selectief doorlaatbaar).
Twee mechanismen spelen hierin een grote rol:
• Passieve diffusie van plaats van hoge concentratie naar plaats van lage concentratie. Kan
met hulp van membraanproteïnes: gefaciliteerde diffusie. Er is geen energie voor nodig
(drugs die goed oplosbaar zijn in vet neutrale moleculen).
• Actief transport kan ook tegen een concentratiegradiënt in met behulp van
carrierproteïnes of receptoren. Concentratie carrierproteïnes en receptoren zijn niet
oneindig, dus dergelijke processen kunnen verzadigd raken. Hier is wel energie voor nodig
(drugs die niet goed oplosbaar zijn in vet).
Bioavailability de hoeveelheid geabsorbeerde drugs
t.o.v. de hoeveelheid toegediende drugs. Deze is
maximaal (100%) bij direct spuiten in de bloedbaan, maar
via andere routes niet door incomplete absorptie en first-
pass metabolisme.
Bioavailability – factoren
• Oplosbaarheid stoffen moeten in oplossing
zijn om in het bloed te kunnen komen. Een
gecoat of ‘sustained release’ medicijn zal
langzamer geabsorbeerd worden (liberatie).
Opgeloste stoffen, met name in waterig milieu,
absorberen sneller dan in vaste vorm
• Concentratie diffusie is sterker/sneller als het concentratieverschil groter is
• Oppervlakte groot oppervlak voor absorptie in dunne darm en maag
• Bloedtoevoer toegenomen bloedflow betekent sneller absorptie. De neutrale moleculen
worden meegenomen, waardoor het evenwicht verschuift richting de neutrale drugs.
• pH bepaald met de pKa de ionisatiegraad van het drugsmolecuul en daarmee lipofiliciteit.
Sterker lipofiel (niet geïoniseerd), makkelijker door membraan heen, snellere absorptie.
Intraveneus Oraal
Wat is toxicologie?
De wetenschappelijke studie van vergiften, hun oorsprong, hoe ze werken, hoe ze te analyseren en
hoe de bevindingen te interpreteren.
De toxicologie richt zich op de bestudering van de schadelijke effecten van (chemische) stoffen op
levende organismen, met als oogmerk de risico’s van blootstelling aan deze stoffen voor mens, dier
en milieu te schatten en ongewenste effecten te minimaliseren.
Toxicologie kan gaan over o.a.:
• Omgeving – lucht, water, grond
• Consument – eten, cosmetica, geneesmiddelen/drugs
• Medisch – klinisch (blootstelling, overdosis), forensisch
Er zijn miljoenen ‘giftige’ stoffen chemicaliën, medicijnen, drugs, schoonmaakmiddel, planten,
bestrijdingsmiddelen etc.
NVIC Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum
Toxische stoffen
Acute vergiftiging het resultaat van een eenmalige, kortdurende blootstelling van mens of dier
aan een giftige stof.
Blootstelling Mensen en dieren kunnen op verschillende manieren in aanraking komen met en
verbinding of product, bijvoorbeeld via huidcontact, oogcontact, inademing of inname via de mond
(ingestie). Wanneer iemand in aanraking komt met een verbinding of product, wordt dit een
blootstelling genoemd.
Forensische toxicologie
Alle aspecten van de toxicologie in relatie tot de wet.
3 soorten forensische toxicologie
• Post mortem toxicologie (overlijden)
Is dood stofgerelateerd? Moord? Zelfmoord (bewust)? Overdosis (onbewust)?
• Human performance toxicologie (gedrag, toestand)
Ziek door vergiftiging, rijden onder invloed, geweld, seksuele delicten, geheugenverlies,
werkgerelateerde testen etc.
• Environmental toxicologie (omgeving)
Vervuiling door bijv. dumpingen (grond, water) of ongelukken met effecten op mens en
milieu
Forensisch toxicoloog
Forensisch toxicoloog “Hebben alcohol, drugs of andere toxische stoffen bijgedragen aan de
gedrags- en toestandsverandering of dood van het individu in de ter zake doende casus?”
Toxische stoffen kunnen:
• De reden van overlijden zijn
• Hebben bijgedragen aan het overlijden
• De toestand hebben beïnvloed
• Gedrag helpen verklaren
,Wanneer wordt er post mortem toxicologisch onderzoek uitgevoerd?
• Gerechtelijke sectie door een patholoog:
o Bij niet ondertekenen overlijdensverklaring na schouwing
o Op bevel van OvJ (ook: hoofdinspecteur volksgezondheid, onderzoeksraad veiligheid)
• Klinische sectie
o Op vooraf geregistreerd verzoek overledene of familie
3 fasen
De forensische toxicologie kan in principe onderverdeeld worden in drie fasen
Fasen Activiteit
Pre-analytische fase Monsterkeuze
Analytische fase Analyse
Post-analytische fase Interpretatie
Het grootste probleem zit in de post-analytische fase. De interpretatie van toxicologische
onderzoeksresultaten kunnen zeer complex en soms onmogelijk zijn door het grote contrast:
generalisatie vs. individu. En binnen de gehele werking van drugs in ons lichaam is er daarbij het
probleem dat we zoveel niet weten!
Dosis
Wanneer is er sprake van vergiftiging? Een medisch of maatschappelijk onaanvaardbare situatie,
waarin een mens is terecht gekomen, ten gevolge van een voor dat individu te hoge dosis van een
exogene stof.
De dosis is dus alles bepalend en maakt het verschil tussen:
• Geen effect
• Therapeutisch effect (LSD therapeutisch en recreatief)
• Gewenst niet-therapeutisch effect
• Ongewenste effecten
• Dood
Kennis van de dosis – effect relatie is dan ook van cruciaal belang voor interpretatie van bevindingen.
Drugs (verdovende middelen)
Een drug is een natuurlijke of synthetische substantie gemaakt om psychologische of fysiologische
effecten te creëren.
Grofweg onderscheid in:
• Recreatieve middelen vallend onder de opiumwet
• Geneesmiddelen op recept (via apotheek, ziekenhuis)
• ‘Over the counter’ geneesmiddelen (vrij verkrijgbaar, bijv. pijnstillers, hoestmiddel)
Inname
De wereld van de toxicologie vangt aan na inbrengen van de substantie in het lichaam. Dit kan via
verschillende wegen:
• Oraal • Huid
• Inhaleren • Rectaal
• Onder tong • Oog
• Spuiten • Snuiven
Ader, spier, onder huid, ruggengraat
,De wijze van toediening kan al belangrijk zijn voor de interpretatie. Een therapeutische orale dosis
kan gespoten bijv. toxisch zijn!
Route Voordelen Nadelen Voorbeelden
Oraal Makkelijk, langzame Grote geladen deeltjes, Aspirine,
absorptie, relatief veilig, drugs vernietigd door benzodiazepines
economisch enzymen of lage pH, kan
irritatie veroorzaken
Intraveneus Meest direct en snelle Grote risico op nadelige Morfine
absorptie, omzeilen effecten na injectie, niet
barrières, goed voor grote geschikt voor olieachtige
volumes, dosis makkelijk suspensies
aanpassen
Inhalatie Snelle absorptie, aerosol Variabele systematische Inhaleermiddelen
geeft meteen af op de distributie
plaats van actie
Direct op plek op Applicatie op specifieke Kan irriteren Benzocaïne
lichaam oppervlakte
Via de huid Staat gecontroleerde Kan irriteren Fentanyl
doorlaatbaarheid toe
Farmacologie
Is de combinatie van:
• Farmacokinetiek: wat het lichaam met de stof doet
• Farmacodynamiek: wat de stof met het lichaam doet (werking)
Dus wat doet een stof na het inbrengen in het lichaam?
Voor een goede interpretatie is kennis van beide nodig. Je moet weten wat er met de stof gebeurt
om hoeveelheden in bepaalde monsters te kunnen interpreteren en je moet weten wat er met het
lichaam gebeurt om iets te kunnen zeggen over wat de mogelijke effecten zijn of zijn geweest.
Kinetiek – (L)ADME
(Liberatie, vrijzetting), Absorptie, Distributie, Metabolisme, Eliminatie
, Kinetiek – absorptie
De stof moet geabsorbeerd worden in het bloed om op de juiste plaats van werking te komen,
waardoor de concentratie zal stijgen. Dit omvat het passeren van celmembranen, bestaande uit o.a.
fosfolipiden en proteïnes (selectief doorlaatbaar).
Twee mechanismen spelen hierin een grote rol:
• Passieve diffusie van plaats van hoge concentratie naar plaats van lage concentratie. Kan
met hulp van membraanproteïnes: gefaciliteerde diffusie. Er is geen energie voor nodig
(drugs die goed oplosbaar zijn in vet neutrale moleculen).
• Actief transport kan ook tegen een concentratiegradiënt in met behulp van
carrierproteïnes of receptoren. Concentratie carrierproteïnes en receptoren zijn niet
oneindig, dus dergelijke processen kunnen verzadigd raken. Hier is wel energie voor nodig
(drugs die niet goed oplosbaar zijn in vet).
Bioavailability de hoeveelheid geabsorbeerde drugs
t.o.v. de hoeveelheid toegediende drugs. Deze is
maximaal (100%) bij direct spuiten in de bloedbaan, maar
via andere routes niet door incomplete absorptie en first-
pass metabolisme.
Bioavailability – factoren
• Oplosbaarheid stoffen moeten in oplossing
zijn om in het bloed te kunnen komen. Een
gecoat of ‘sustained release’ medicijn zal
langzamer geabsorbeerd worden (liberatie).
Opgeloste stoffen, met name in waterig milieu,
absorberen sneller dan in vaste vorm
• Concentratie diffusie is sterker/sneller als het concentratieverschil groter is
• Oppervlakte groot oppervlak voor absorptie in dunne darm en maag
• Bloedtoevoer toegenomen bloedflow betekent sneller absorptie. De neutrale moleculen
worden meegenomen, waardoor het evenwicht verschuift richting de neutrale drugs.
• pH bepaald met de pKa de ionisatiegraad van het drugsmolecuul en daarmee lipofiliciteit.
Sterker lipofiel (niet geïoniseerd), makkelijker door membraan heen, snellere absorptie.
Intraveneus Oraal
