Oraal:
Passage mdk:
Slokdarm Puur een transportfunctie.
Water bij inname om vastzitten te voorkomen.
Maag pH 1,5 – 3,0
Verblijftijd lege maag = 30 min.
Volle maag, grote niet desintegrerende tablet, vette maaltijd = tot enkele uren.
Dunne darm pH duodenum: 6,4 – 6,8. Ileum: 7,1 – 7,5
Verblijftijd 4 – 6 uur
Absorptie API! Sommige in een specifiek deel, andere over de hele darm
Dikke darm pH 6,4 – 7,4
Verblijftijd 6 – 12 uur
Weinig tot geen absorptie
Ongeladen moleculen passeren membraan, geladen niet.
Na oraal → first pass na eerste passage darmwand en poortadersysteem.
Voedsel: kan een interactie aangaan met gnm.
Vertraagt absorptie
• Vertragen maaglediging (vertraging absorptie uit dunne darm)
• Veranderen pH in maag (beïnvloed pH-afhankelijke absorptie)
• Complexvorming met API (calcium + tetracycline)
• Kruidenpreparaten/bestanddelen uit voeding (interacties)
Versnelt absorptie
• Inname veel water (meer water beschikbaar voor oplossen)
• Vet voedsel (meer galexcretie, lipofiele gnm lossen beter op)
• Verhoogde bloedstroom naar mdk (door voeding, meer absorptie en minder first-pass effect
doordat er meer gnm is)
• Kruidenpreparaten/bestanddelen uit voeding (interacties)
Oraal vast
Formulering → eigenschappen API. Nooit enkel het API, ook altijd hulpstoffen. Functies:
• Vulmiddel: verkrijgen voldoende poedermassa
• Smeermiddel/glijmiddel: verbeteren stroming (beter verwerken gnm)
• Bindmiddel: verbeteren structuur en samenhang
• Desintegratiemiddel: verbeteren uiteenvallen
• Performance: verkrijgen gewenste eigenschappen
Deeltjesgrootte API max 180 µm → voorkomt ontmenging.
De farmaceutische beschikbaarheid kan beïnvloed worden door hulpstoffen.
Gnm: desintegratie, dissolutie, absorptie, iedere stap kan snelheidsbeperkend zijn.
Farmaceutisch beschikbaar na dissolutie, biologisch beschikbaar na absorptie.
Tabletten: nauwkeurig gedoseerd.
(Maagsapresistente) coating: API irriteert de maagwand of ontleedt in maagzuur
API is in een specifiek deel van de darm werkzaam
Verbetering uiterlijk
Gereguleerde afgifte: Absorptie moet heel gelijkmatig zijn
Specifiek afgiftepatroon gewenst
Beide: Langere werking, minder vaak innemen, betere therapietrouw
Directe afgifte: snelle afgifte, snel effect, korte werkingsduur
Gereguleerde afgifte: gewenste snelheid en duur (vertraagde afgifte), bepaalde tijd na toediening
(uitgestelde afgifte), specifieke plaats in mdk (gerichte afgifte).
,Maar: dose-dumping, = afgifte van hele dosering in 1 x.
Monolytisch = 1 geheel in een tablet. Blijft intact of erodeerd. Nadeel: kan worden vastgehouden in
de maag.
Multiparticulaat = pellets of granules in een capsule of tablet. Minder risico op dose dumping, maar
moeilijker te maken.
Matrix = API is aanwezig in matrix, omvat de gehele toedieningsvorm. Snellere afgifte met polymeren
met laag mw en lage viscositeit. Langzamere afgifte met viskeuze polymeren met een hoog mw.
Coating = API in kern, gereguleerde afgifte coating
Matrixsystemen:
Hydrofiele matrix Eroderend
Diffusie API door opgezwollen polymeergel.
Onoplosbare matrix Niet eroderend
Diffusie API door een onoplosbare polymeermatrix
Membraan-gecontroleerde Niet eroderend
afgifte Omhuld reservoirsysteem, diffusie door de polymeercoating.
Osmotische pompsystemen Niet eroderend
Waterdiffusie door semi-permeabele coating, toegenomen
osmotische druk, API wordt naar buiten geperst
Gastroretentieve systemen Langzaam eroderend
Plakt aan de maagwand, tablet drijft op maaginhoud, of is dermate
groot dat het de maag niet uit kan
pH gecontroleerde Eroderend
vertraagde afgifte pH gevoelige coating die oplost in het gewenste deel van mdk
Bacterie-getriggerde Eroderend
vertraagde afgifte Coating wordt verteerd door bacteriën in colon
MUPS Eroderend
Tabletten die opgebouwd zijn uit kleine pellets.
Capsules
Direct of gereguleerd (granules/poederdeeltjes met coating of capsulehuls met coating).
API aanvullen met hulpstoffen. Hulpstoffen:
Cellulose Hydrofiel (niet wateroplosbaar), bevordert desintegratie
Onverenigbaar met corticosteroïden
Absorptie API aan cellulose kan afgifte vertragen
Lactose Hydrofiel (langzaam wateroplosbaar), bevordert desintegratie
Onverenigbaar met primaire amines (Maillard reactie)
Onverenigbaar met corticosteroïden
Calciumwaterstoffosfaat Onoplosbaar in water, desintegratiemiddel nodig
dihydraat 5% Primojel als desintegratiemiddel toevoegen
Alleen in speciale gevallen
Primojel Hydrofiel, bevordert desintegratie
Geschikt voor verwerking met corticosteroïden
Glijmiddel: colloïdaal siliciumdioxide (Aerosil), magnesiumstearaat. Zorgt ervoor dat
stromingseigenschappen verbeterd worden, er minder agglomeraatvorming is en de capsules
gelijkmatiger worden uitgevuld. Nadeel: absorptie API aan Aerosil. Te goede stroming → ontmenging
Capsules vullen met een vooraf bepaald volume poedermengsel, afhankelijk van capsulemaat en
aantal capsules.
Bereidingsmethoden:
• Hogere dosering farmacon (> 50 mg): 1 op 1 mengen met vulmiddel
• Lage dosering farmacon: verlies API voorkomen
< 10 mg: inpakmethode.
, • Oplosmethode: < 5 mg farmacon, Oplossen in geschikt oplosmiddel, mengen met drager,
oplosmiddel verdampt en API slaat neer op drager.
Oplosmiddelen: methyleenchloride of aceton. Drager: cellulose of colloïdaal siliciumdioxide
• Bereiding uit tabletten: wanneer grondstof niet beschikbaar is.
Overmaat fijnwrijven en benodigde hoeveelheid afwegen.
Zachte capsules: gelatinecapsules met softgels, bij slecht wateroplosbare API.
SEDDS/SMEDDS/SNEDDS: API solubiliseren in kern van oliedruppels → zeer kleine geëmulgeerde
deeltjes met API, emulgator en olie → spontane vorming micro/nano-emulsie in mdk.
Poeders → sachet of in bulk
Oromucosaal → toediening in mondkeelholte
Mondslijmvlies = goed doorbloed, daarom ook geschikt voor systemische toediening.
Oraal vloeibaar
Aanpassen vast naar vloeibaar → alleen bij directe afgifte of ongecoate capsule. Inhoud capsule
mengen met water of halfvast voedsel, tablet desintegreren in water of fijnmaken en mengen met
water of halfvast voedsel → levert in principe geen goed product op.
Voordelen: patiënten met slikproblemen/kinderen, dosering eenvoudig aanpassen
Nadelen: minder stabiel, bereiding niet eenvoudig, risico op overdosering
Verschillende vloeibare toedieningsvormen:
Oplossing Goed wateroplosbare API
Niet wateroplosbaar genoeg? Wateroplosbaar maken door aanpassen pH, co-
solventia, beter oplosbare zoutvorm.
Snelle absorptie omdat gnm al opgelost is.
Kleine deeltjes om neerslag in de maag te voorkomen.
Suspensie Slecht smakende API of in water instabiele API
Dispers systeem van deeltjes in een viskeus oplosmiddel → nadeel: uitzakken.
Viscositeitsverhogers: cellulose/hypromellose of colloïdaal
aluminiummagnesiumsilicaat → combineren voor betere opschudbaarheid
Peptidisator → geflocculeerd systeem, cacking tegengaan (vastkoeken op bodem)
Absorptiesnelheid: oplosbaarheid, oplossnelheid en viscositeit
Emulsie Grotere hoeveelheid vloeibare API die niet in water oplosbaar is.
Emulsie door een viscositeitsverhoger die de oppervlaktespanning verlaagt, meestal
geen emulgator.
Absorptiesnelheid: o/w-partitiecoëfficiënt, aanwezigheid galzouten en samenstelling
maagdarmvulling.
Solubilisaat Kleinere hoeveelheid vloeibare API die niet in water oplosbaar is.
Micellen van een emulgator met API. Spontane vorming na mengen bestanddelen.
Theromodynamisch stabiel, transparant/zwak opalescent, laag viskeus.
Na inname of verdunnen → vorming emulsie waaruit API snel wordt opgenomen.
Enterale toediening → voorkeur boven parenteraal. Mdk moet functionerend zijn.
Mogelijk tabletten/granulaten, capsules, poeder, injectievloeistof of vloeibare gnm via enterale
sonde. Nadeel: beïnvloeden biofarmacie. Gereguleerde tabletten/capsules niet mogelijk.
Interactie met voedsel voorkomen: stoppen voedseltoediening, medicijn toedienen, voor- en
naspoelen.
Passage mdk:
Slokdarm Puur een transportfunctie.
Water bij inname om vastzitten te voorkomen.
Maag pH 1,5 – 3,0
Verblijftijd lege maag = 30 min.
Volle maag, grote niet desintegrerende tablet, vette maaltijd = tot enkele uren.
Dunne darm pH duodenum: 6,4 – 6,8. Ileum: 7,1 – 7,5
Verblijftijd 4 – 6 uur
Absorptie API! Sommige in een specifiek deel, andere over de hele darm
Dikke darm pH 6,4 – 7,4
Verblijftijd 6 – 12 uur
Weinig tot geen absorptie
Ongeladen moleculen passeren membraan, geladen niet.
Na oraal → first pass na eerste passage darmwand en poortadersysteem.
Voedsel: kan een interactie aangaan met gnm.
Vertraagt absorptie
• Vertragen maaglediging (vertraging absorptie uit dunne darm)
• Veranderen pH in maag (beïnvloed pH-afhankelijke absorptie)
• Complexvorming met API (calcium + tetracycline)
• Kruidenpreparaten/bestanddelen uit voeding (interacties)
Versnelt absorptie
• Inname veel water (meer water beschikbaar voor oplossen)
• Vet voedsel (meer galexcretie, lipofiele gnm lossen beter op)
• Verhoogde bloedstroom naar mdk (door voeding, meer absorptie en minder first-pass effect
doordat er meer gnm is)
• Kruidenpreparaten/bestanddelen uit voeding (interacties)
Oraal vast
Formulering → eigenschappen API. Nooit enkel het API, ook altijd hulpstoffen. Functies:
• Vulmiddel: verkrijgen voldoende poedermassa
• Smeermiddel/glijmiddel: verbeteren stroming (beter verwerken gnm)
• Bindmiddel: verbeteren structuur en samenhang
• Desintegratiemiddel: verbeteren uiteenvallen
• Performance: verkrijgen gewenste eigenschappen
Deeltjesgrootte API max 180 µm → voorkomt ontmenging.
De farmaceutische beschikbaarheid kan beïnvloed worden door hulpstoffen.
Gnm: desintegratie, dissolutie, absorptie, iedere stap kan snelheidsbeperkend zijn.
Farmaceutisch beschikbaar na dissolutie, biologisch beschikbaar na absorptie.
Tabletten: nauwkeurig gedoseerd.
(Maagsapresistente) coating: API irriteert de maagwand of ontleedt in maagzuur
API is in een specifiek deel van de darm werkzaam
Verbetering uiterlijk
Gereguleerde afgifte: Absorptie moet heel gelijkmatig zijn
Specifiek afgiftepatroon gewenst
Beide: Langere werking, minder vaak innemen, betere therapietrouw
Directe afgifte: snelle afgifte, snel effect, korte werkingsduur
Gereguleerde afgifte: gewenste snelheid en duur (vertraagde afgifte), bepaalde tijd na toediening
(uitgestelde afgifte), specifieke plaats in mdk (gerichte afgifte).
,Maar: dose-dumping, = afgifte van hele dosering in 1 x.
Monolytisch = 1 geheel in een tablet. Blijft intact of erodeerd. Nadeel: kan worden vastgehouden in
de maag.
Multiparticulaat = pellets of granules in een capsule of tablet. Minder risico op dose dumping, maar
moeilijker te maken.
Matrix = API is aanwezig in matrix, omvat de gehele toedieningsvorm. Snellere afgifte met polymeren
met laag mw en lage viscositeit. Langzamere afgifte met viskeuze polymeren met een hoog mw.
Coating = API in kern, gereguleerde afgifte coating
Matrixsystemen:
Hydrofiele matrix Eroderend
Diffusie API door opgezwollen polymeergel.
Onoplosbare matrix Niet eroderend
Diffusie API door een onoplosbare polymeermatrix
Membraan-gecontroleerde Niet eroderend
afgifte Omhuld reservoirsysteem, diffusie door de polymeercoating.
Osmotische pompsystemen Niet eroderend
Waterdiffusie door semi-permeabele coating, toegenomen
osmotische druk, API wordt naar buiten geperst
Gastroretentieve systemen Langzaam eroderend
Plakt aan de maagwand, tablet drijft op maaginhoud, of is dermate
groot dat het de maag niet uit kan
pH gecontroleerde Eroderend
vertraagde afgifte pH gevoelige coating die oplost in het gewenste deel van mdk
Bacterie-getriggerde Eroderend
vertraagde afgifte Coating wordt verteerd door bacteriën in colon
MUPS Eroderend
Tabletten die opgebouwd zijn uit kleine pellets.
Capsules
Direct of gereguleerd (granules/poederdeeltjes met coating of capsulehuls met coating).
API aanvullen met hulpstoffen. Hulpstoffen:
Cellulose Hydrofiel (niet wateroplosbaar), bevordert desintegratie
Onverenigbaar met corticosteroïden
Absorptie API aan cellulose kan afgifte vertragen
Lactose Hydrofiel (langzaam wateroplosbaar), bevordert desintegratie
Onverenigbaar met primaire amines (Maillard reactie)
Onverenigbaar met corticosteroïden
Calciumwaterstoffosfaat Onoplosbaar in water, desintegratiemiddel nodig
dihydraat 5% Primojel als desintegratiemiddel toevoegen
Alleen in speciale gevallen
Primojel Hydrofiel, bevordert desintegratie
Geschikt voor verwerking met corticosteroïden
Glijmiddel: colloïdaal siliciumdioxide (Aerosil), magnesiumstearaat. Zorgt ervoor dat
stromingseigenschappen verbeterd worden, er minder agglomeraatvorming is en de capsules
gelijkmatiger worden uitgevuld. Nadeel: absorptie API aan Aerosil. Te goede stroming → ontmenging
Capsules vullen met een vooraf bepaald volume poedermengsel, afhankelijk van capsulemaat en
aantal capsules.
Bereidingsmethoden:
• Hogere dosering farmacon (> 50 mg): 1 op 1 mengen met vulmiddel
• Lage dosering farmacon: verlies API voorkomen
< 10 mg: inpakmethode.
, • Oplosmethode: < 5 mg farmacon, Oplossen in geschikt oplosmiddel, mengen met drager,
oplosmiddel verdampt en API slaat neer op drager.
Oplosmiddelen: methyleenchloride of aceton. Drager: cellulose of colloïdaal siliciumdioxide
• Bereiding uit tabletten: wanneer grondstof niet beschikbaar is.
Overmaat fijnwrijven en benodigde hoeveelheid afwegen.
Zachte capsules: gelatinecapsules met softgels, bij slecht wateroplosbare API.
SEDDS/SMEDDS/SNEDDS: API solubiliseren in kern van oliedruppels → zeer kleine geëmulgeerde
deeltjes met API, emulgator en olie → spontane vorming micro/nano-emulsie in mdk.
Poeders → sachet of in bulk
Oromucosaal → toediening in mondkeelholte
Mondslijmvlies = goed doorbloed, daarom ook geschikt voor systemische toediening.
Oraal vloeibaar
Aanpassen vast naar vloeibaar → alleen bij directe afgifte of ongecoate capsule. Inhoud capsule
mengen met water of halfvast voedsel, tablet desintegreren in water of fijnmaken en mengen met
water of halfvast voedsel → levert in principe geen goed product op.
Voordelen: patiënten met slikproblemen/kinderen, dosering eenvoudig aanpassen
Nadelen: minder stabiel, bereiding niet eenvoudig, risico op overdosering
Verschillende vloeibare toedieningsvormen:
Oplossing Goed wateroplosbare API
Niet wateroplosbaar genoeg? Wateroplosbaar maken door aanpassen pH, co-
solventia, beter oplosbare zoutvorm.
Snelle absorptie omdat gnm al opgelost is.
Kleine deeltjes om neerslag in de maag te voorkomen.
Suspensie Slecht smakende API of in water instabiele API
Dispers systeem van deeltjes in een viskeus oplosmiddel → nadeel: uitzakken.
Viscositeitsverhogers: cellulose/hypromellose of colloïdaal
aluminiummagnesiumsilicaat → combineren voor betere opschudbaarheid
Peptidisator → geflocculeerd systeem, cacking tegengaan (vastkoeken op bodem)
Absorptiesnelheid: oplosbaarheid, oplossnelheid en viscositeit
Emulsie Grotere hoeveelheid vloeibare API die niet in water oplosbaar is.
Emulsie door een viscositeitsverhoger die de oppervlaktespanning verlaagt, meestal
geen emulgator.
Absorptiesnelheid: o/w-partitiecoëfficiënt, aanwezigheid galzouten en samenstelling
maagdarmvulling.
Solubilisaat Kleinere hoeveelheid vloeibare API die niet in water oplosbaar is.
Micellen van een emulgator met API. Spontane vorming na mengen bestanddelen.
Theromodynamisch stabiel, transparant/zwak opalescent, laag viskeus.
Na inname of verdunnen → vorming emulsie waaruit API snel wordt opgenomen.
Enterale toediening → voorkeur boven parenteraal. Mdk moet functionerend zijn.
Mogelijk tabletten/granulaten, capsules, poeder, injectievloeistof of vloeibare gnm via enterale
sonde. Nadeel: beïnvloeden biofarmacie. Gereguleerde tabletten/capsules niet mogelijk.
Interactie met voedsel voorkomen: stoppen voedseltoediening, medicijn toedienen, voor- en
naspoelen.
