Carcinogenese en genotoxiciteit
Carcinogenen zijn stoffen die leiden tot een verhoogd aantal tumoren van een of meerdere types,
ongewone tumoren of versnelde tumor formatie (in vergelijking met een onbehandelde en
natuurlijke groei).
Neoplasma is een erfelijke verandering in autonome groei van weefsels met een abnormale
genexpressie. Benigne tumoren zijn tumoren met autonome weefselgroei en een abnormale
genexpressie. Kenmerken zijn:
- Ingekapseld
- Non-invasief
- Geen metastasen
- Langzame proliferatiesnelheid
Maligne tumoren hebben een maligne neoplasma. Kanker is een maligne neoplasma. Er is sprake van
invasieve groei, en het kan naar andere weefsels en organen metastaseren. Kenmerken zijn:
- Niet ingekapseld
- Invasieve groei
- metastatisch
Metastase is de secundaire groei die afkomstig is van een primair maligne neoplasma.
Een tumor is een laesie die wordt gekarakteriseerd door een zwelling of toename in grootte, het kan
zowel benigne als maligne zijn. Als je het hebt over kanker dan gaat het over maligne neoplasma.
Een stof is een carcinogeen als het maligne neoplasma ’s induceert. Dit kunnen natuurlijke stoffen
zijn, xenobiotica, virussen of straling. Ze zijn qua chemische structuur erg verschillend en hebben ook
een variabele potentie om carcinogeen te zijn.
Genotoxische stoffen zijn carcinogenen die een interactie aan kunnen gaan met DNA wat een
mutaite tot gevolg heet.
Non-genotoxisch stoffen zijn carcinogenen die de genexpressie kunnen beïnvloeden, maar het DNA
niet beschadigen.
,Genetische predispositie heeft ook effect op het ontwikkelen van kanker:
- Deficiëntie in het repareren van DNA
- Deficiënties in (de)toxificaties
- Deficiënties in apoptose regulatie
Classificatie van chemische carcinogenen:
1: bewezen carcinogenen in mensen
2A: bewezen carcinogenen in dieren, waarschijnlijk ook in mensen
2B: bewezen carcinogenen in dieren, niet genoeg data van mensen
3: onbekend; er is onvoldoende data
4: bewezen non-carcinogenen (het is bijna onmogelijk om het te bewijzen)
De indeling is gebaseerd op epidemiologisch onderzoek en op de blootstelling aan grote groepen
mensen.
Hoe sterker het covalent bindt aan het DNA, des te waarschijnlijker is de stof carcinogeen. Er is dus
een relatie tussen de mate van covalente binding aan het DNA en de potentie van een stof om
carcinogeen te zijn.
Stoffen die IACR (International Agency for research on Cancer) klasse 1 zijn beoordeeld:
- Tamoxifen; borstkanker, grijpt in op endocriene stoffen
- Diethylsilboestrol (DES); hormonale vervangingstherapie voor de menopauze, grijpt in op de
oestrogene activiteit en op endocriene stoffen.
- Cyclosporine; immunosuppressief na orgaan transplantatie, het inhibeert het immuunsysteem
- Alcohol
- Asbest
- Roken
Genotoxische carcinogenen gaan een directe interactie aan met het DNA, dit leidt tot een
verandering of beschadiging van de DNA-structuur.
Non-genotoxisch (epigenetische) carcinogenen, zijn carcinogeen door de DNA-expressie te
veranderen zonder de DNA-structuur te veranderen, het kan DNA meer vatbaar maken voor schade
van andere bronnen. Hierbij zijn geen directe interacties met het DNA (non-mutageen). Het effect is
reversibel. Oncogenen zijn genen die kanker kunnen veroorzaken. Tumorsupressorgenen zijn
betrokken bij het onderdrukken van carcinogenese.
Ontwikkeling van carcinogenese
Er zijn 3 fases van carcinogenese. Elke fase heeft andere kenmerken. Carcionegenese is de
ontwikkeling van benigne preneoplastische schade naar neoplastisch kanker.
1. Initiatie; het is snel, erfelijk en irreversible. Een interactie met een genotoxische stof start de
initiatie. Dit zal leiden tot een modificatie in het DNA. Er vinden vaak meerdere mutaties in genen
plaats en deze zijn belangrijk voor de regulatie van de celcyclus. Als de cellen zich prolifereren
voordat de DNA-schade wordt gerepareerd, is er sprake van een lock-in mutatie. Modificatie is
, niet genoeg om kanker te veroorzaken. Er is geen sprake van een veilige treshold. Bij initiatie zijn
de volgende uitkomsten mogelijk:
- Het DNA wordt gerepareerd
- blijft statisch / niet delend
- de cel gaat dood (kan niet leven met de mutatie of via apoptose)
- Geïnitieerde celproliferatie (fase 2); Initiatie in normale, somatische, gedifferentieerde
cellen zal leiden tot: programmatie tot een minder gedifferentieerde cel en onsterfelijkheid
(cellen worden beter in staat om te delen). Initiatie in een mulipotente stamcel: cel raakt
asymmetrische deling kwijt (stamcel blijft stamcel, gaat niet prolifereren). Asymmetrische
deling is dat een cel zich deelt in een gedifferentieerde cel en een volwassen stamcel.
2. Promotie: klonale expansie van geïnitieerde cellen, er ontstaat preneoplastische schade. De
schade is reversibel. Het gaat om blootstelling aan non-genotoxische carcinogenen, dit worden
ook wel promotors genoemd. Er is geen directe modificatie van het DNA. Er zijn meerdere
celdelingen nodig. Promotie werkt via veranderingen in de genexpressie die leiden tot een
toename in proliferatie en een verminderde celdood. Er is een treshold. Een lange behandeling is
nodig.
3. Progressie: cellen veranderen in kankercellen (verandering van preneoplasma naar neoplasma
benigne of malignant). DNA-modificatie is weer betrokken, genotoxische gebeurtenissen leiden
tot chromosomale afwijkingen en translocaties kunnen voorkomen. Het is een Irreversibel
proces. Het is onbekend hoeveel behandelingen er nodig zijn met de stof.
Om een kanker te ontwikkelen moet er eerst een initiator zijn en vervolgens een promotorgen. Dit
moet in deze volgorde voorkomen. Als er een andere volgorde is, een andere frequentie of alleen
een van beide factoren dan is dat niet genoeg om tumoren te ontwikkelen. We worden altijd
blootgesteld aan promotors; genotoxische stoffen kunnen kanker induceren, omdat er altijd
promotors aanwezig zijn. Genotoxische stoffen zijn de black box van de toxiciteit; er is namelijk geen
veiligheidsdrempel.
2 verschillende hypotheses om kanker te initiëren:
1. Initiatie naar normale somatische gedifferentieerde cellen; de cellen worden
geprogrammeerd tot minder gedifferentieerde cellen. Er is ook sprake van immortaliteit,
hierdoor krijgen cellen het vermogen om te delen.
2. Initiatie naar een mulipotente stamcel; zal leiden tot een verlies van asymmetrische deling,
behoud van onsterfelijkheid en een blokkering van de deling.
Carcinogenen zijn stoffen die leiden tot een verhoogd aantal tumoren van een of meerdere types,
ongewone tumoren of versnelde tumor formatie (in vergelijking met een onbehandelde en
natuurlijke groei).
Neoplasma is een erfelijke verandering in autonome groei van weefsels met een abnormale
genexpressie. Benigne tumoren zijn tumoren met autonome weefselgroei en een abnormale
genexpressie. Kenmerken zijn:
- Ingekapseld
- Non-invasief
- Geen metastasen
- Langzame proliferatiesnelheid
Maligne tumoren hebben een maligne neoplasma. Kanker is een maligne neoplasma. Er is sprake van
invasieve groei, en het kan naar andere weefsels en organen metastaseren. Kenmerken zijn:
- Niet ingekapseld
- Invasieve groei
- metastatisch
Metastase is de secundaire groei die afkomstig is van een primair maligne neoplasma.
Een tumor is een laesie die wordt gekarakteriseerd door een zwelling of toename in grootte, het kan
zowel benigne als maligne zijn. Als je het hebt over kanker dan gaat het over maligne neoplasma.
Een stof is een carcinogeen als het maligne neoplasma ’s induceert. Dit kunnen natuurlijke stoffen
zijn, xenobiotica, virussen of straling. Ze zijn qua chemische structuur erg verschillend en hebben ook
een variabele potentie om carcinogeen te zijn.
Genotoxische stoffen zijn carcinogenen die een interactie aan kunnen gaan met DNA wat een
mutaite tot gevolg heet.
Non-genotoxisch stoffen zijn carcinogenen die de genexpressie kunnen beïnvloeden, maar het DNA
niet beschadigen.
,Genetische predispositie heeft ook effect op het ontwikkelen van kanker:
- Deficiëntie in het repareren van DNA
- Deficiënties in (de)toxificaties
- Deficiënties in apoptose regulatie
Classificatie van chemische carcinogenen:
1: bewezen carcinogenen in mensen
2A: bewezen carcinogenen in dieren, waarschijnlijk ook in mensen
2B: bewezen carcinogenen in dieren, niet genoeg data van mensen
3: onbekend; er is onvoldoende data
4: bewezen non-carcinogenen (het is bijna onmogelijk om het te bewijzen)
De indeling is gebaseerd op epidemiologisch onderzoek en op de blootstelling aan grote groepen
mensen.
Hoe sterker het covalent bindt aan het DNA, des te waarschijnlijker is de stof carcinogeen. Er is dus
een relatie tussen de mate van covalente binding aan het DNA en de potentie van een stof om
carcinogeen te zijn.
Stoffen die IACR (International Agency for research on Cancer) klasse 1 zijn beoordeeld:
- Tamoxifen; borstkanker, grijpt in op endocriene stoffen
- Diethylsilboestrol (DES); hormonale vervangingstherapie voor de menopauze, grijpt in op de
oestrogene activiteit en op endocriene stoffen.
- Cyclosporine; immunosuppressief na orgaan transplantatie, het inhibeert het immuunsysteem
- Alcohol
- Asbest
- Roken
Genotoxische carcinogenen gaan een directe interactie aan met het DNA, dit leidt tot een
verandering of beschadiging van de DNA-structuur.
Non-genotoxisch (epigenetische) carcinogenen, zijn carcinogeen door de DNA-expressie te
veranderen zonder de DNA-structuur te veranderen, het kan DNA meer vatbaar maken voor schade
van andere bronnen. Hierbij zijn geen directe interacties met het DNA (non-mutageen). Het effect is
reversibel. Oncogenen zijn genen die kanker kunnen veroorzaken. Tumorsupressorgenen zijn
betrokken bij het onderdrukken van carcinogenese.
Ontwikkeling van carcinogenese
Er zijn 3 fases van carcinogenese. Elke fase heeft andere kenmerken. Carcionegenese is de
ontwikkeling van benigne preneoplastische schade naar neoplastisch kanker.
1. Initiatie; het is snel, erfelijk en irreversible. Een interactie met een genotoxische stof start de
initiatie. Dit zal leiden tot een modificatie in het DNA. Er vinden vaak meerdere mutaties in genen
plaats en deze zijn belangrijk voor de regulatie van de celcyclus. Als de cellen zich prolifereren
voordat de DNA-schade wordt gerepareerd, is er sprake van een lock-in mutatie. Modificatie is
, niet genoeg om kanker te veroorzaken. Er is geen sprake van een veilige treshold. Bij initiatie zijn
de volgende uitkomsten mogelijk:
- Het DNA wordt gerepareerd
- blijft statisch / niet delend
- de cel gaat dood (kan niet leven met de mutatie of via apoptose)
- Geïnitieerde celproliferatie (fase 2); Initiatie in normale, somatische, gedifferentieerde
cellen zal leiden tot: programmatie tot een minder gedifferentieerde cel en onsterfelijkheid
(cellen worden beter in staat om te delen). Initiatie in een mulipotente stamcel: cel raakt
asymmetrische deling kwijt (stamcel blijft stamcel, gaat niet prolifereren). Asymmetrische
deling is dat een cel zich deelt in een gedifferentieerde cel en een volwassen stamcel.
2. Promotie: klonale expansie van geïnitieerde cellen, er ontstaat preneoplastische schade. De
schade is reversibel. Het gaat om blootstelling aan non-genotoxische carcinogenen, dit worden
ook wel promotors genoemd. Er is geen directe modificatie van het DNA. Er zijn meerdere
celdelingen nodig. Promotie werkt via veranderingen in de genexpressie die leiden tot een
toename in proliferatie en een verminderde celdood. Er is een treshold. Een lange behandeling is
nodig.
3. Progressie: cellen veranderen in kankercellen (verandering van preneoplasma naar neoplasma
benigne of malignant). DNA-modificatie is weer betrokken, genotoxische gebeurtenissen leiden
tot chromosomale afwijkingen en translocaties kunnen voorkomen. Het is een Irreversibel
proces. Het is onbekend hoeveel behandelingen er nodig zijn met de stof.
Om een kanker te ontwikkelen moet er eerst een initiator zijn en vervolgens een promotorgen. Dit
moet in deze volgorde voorkomen. Als er een andere volgorde is, een andere frequentie of alleen
een van beide factoren dan is dat niet genoeg om tumoren te ontwikkelen. We worden altijd
blootgesteld aan promotors; genotoxische stoffen kunnen kanker induceren, omdat er altijd
promotors aanwezig zijn. Genotoxische stoffen zijn de black box van de toxiciteit; er is namelijk geen
veiligheidsdrempel.
2 verschillende hypotheses om kanker te initiëren:
1. Initiatie naar normale somatische gedifferentieerde cellen; de cellen worden
geprogrammeerd tot minder gedifferentieerde cellen. Er is ook sprake van immortaliteit,
hierdoor krijgen cellen het vermogen om te delen.
2. Initiatie naar een mulipotente stamcel; zal leiden tot een verlies van asymmetrische deling,
behoud van onsterfelijkheid en een blokkering van de deling.
