Tumorcelbiologie
College 1: Introductie tumorcelbiologie
Inleiding oncogenese
Verschillende soorten ontwikkeling in ‘normale’ celgroei:
- Hyperplasie Toename in het aantal cellen, grootte blijft gelijk
- Hypertrofie Vergroting van de cellen, aantal blijft hetzelfde
- Metaplasie Vervanging gedifferentieeerde cellen worden vervangen door andere
gedifferentieerde cellen.
Deze fysiologische processen zijn reversible en gecontroleerd!
Tumor ontwikkeling
Def: toename van celweefsel op een ongecontroleerde manier
Wanneer de balans (homeostase) verstoord wordt kan er tumorvorming ontstaan.
Tumorvorming heeft te maken met ontregeling in celdeling en apoptose.
Twee soorten tumoren obv goed/kwaad:
- Benigne neoplasmata Goedaardig, ontstaat een nieuw evenwicht en zijn ingekapseld,
dus geen metastase (=uitzaaiing). Hierdoor beter te behandelen.
- Maligne neoplasmata Kwaadaardig, ongeremde groei en kunnen verplaatsen
(=metastase/uitzaaiing). Hierdoor slecht te behandelen en
levensbedreigend. Deze soort tumoren wordt
‘kanker’ genoemd.
Twee soorten tumoren obv celtype:
- Leukemien en lymfoma’s
Tumoren die ontstaan vanuit bloedcellen.
- Solide tumoren
Afhankelijk van het weefseltype;
o Carcinoma Uit het endo- of ectoderm, cellen die in contact staan met de
buitenwereld.
o Sarcoma Mesoderm; bijv spier
Naamgeving
Algemene stelregel:
- -oom = goedaardig/benigne
- -carcinoom & -sarcoom = kwaadaardig/maligne
,Oncogene mutaties
Elke vorm van tumor begint met een genetische verandering, deze kunnen ontstaan door:
- UV-straling
- Overerving
- Toxische stoffen, e.g. stoffen in rook
- Celdelingen, DNA wordt bewerkt
- Oncogene virussen
Mutaties vinden constant in ons DNA plaats, hiervoor hebben we DNA repair systemen!
Tumorvorming kan door zowel genetische als epigenetische mutaties ontstaan. Wanneer het
DNA bijvoorbeeld minder of juist beter te bereiken is, kan dit resulteren in een verhoogde of
juist verlaagde expressie van bepaalde genen. Wanneer deze genen betrokken zijn bij de
celcyclus kan dit tot tumorvorming leiden.
Genomische instabiliteit
Afwijkend aantal chromosomen (=aneuploïdie) van de norm. Hierdoor ontstaan er ook veel
translocaties en een oplopend aantal mutaties.
Genetische instabiliteit geeft voor de tumorcel een optimum waarbij de cel een competitief
voordeel heeft ten opzichte van andere cellen en zich tot tumorcel ontwikkeld. Echter kan dit
ook té afwijkend worden waardoor dit ook nadelen heeft voor de ontwikkeling van de
tumorcel, dit resulteert in apoptose van de cel.
Samenstelling van tumoren
In het begin nog vrij op elkaar lijkende tumorcellen, in verloop van tijd zullen tumoren zeer
heterogene samenstelling krijgen door genomische instabiliteit. Cellen gaan zich makkelijk
aanpassen aan de omgeving (=
Mutaties in tumorsupressor genen en (proto-)
oncogenen
Zijn belangrijk genen in de regeling van de celdeling:
Tumorsupressor genen Remmen van celdeling,
gevoelig voor loss-of-function
mutaties
Proto-oncogenen Stimuleren de celdeling,
gevoelig voor gain-of-function
mutaties
Gain-of-function mutaties resulteren al in 1 gen in een
tumorcel, terwijl bij loss-of-function genen er altijd nog een
compenserend chromosoom is waardoor dit minder snel tot tumorvorming leidt.
, Loss of heterozygosity (LOH)
Spontane mutatie.
Voorbeeld: retinoblastoma, een netvliestumor.
Rol van virussen bij tumorvorming
Virussen kunnen stukjes DNA aan het humane genomische DNA toevoegen, waardoor het
DNA verandert. Dit is vaak lastig te herstellen door het DNA repair system.
Verband tussen de tumor en een virus is lastig vast te stellen, er is vaak vele jaren vertraging
tussen infectie en het ontstaan van de tumor. Daarnaast heeft het virus vaak een indirecte
werking, infectie met een virus belast het immuunsysteem waardoor getransformeerde cellen
soms de kans krijgen om uit te groeien.
‘Hallmarks’ van tumoren
Kenmerken van tumoren:
1. Blijven delen door langdurige proliferatie signalen
2. Ontsnappen aan groei supressors
3. Ontsnapping aan immuunsysteem
4. Telomerase activiteit, hierdoor oneindige deling mogelijk
5. Tumorbevorderende ontstekingsreacties
6. Verlies van cel-cel contact (adhesie), invasief gedrag (proteases) en migratie – metastase
7. Angiogenese: vorming van nieuwe (tumor)bloedvaten
8. Falende DNA-repair, hierdoor accumulatie mutaties en instabiele chromosomen
9. Ontsnappen aan apoptose door falende checkpoints
10. Ontregeld celmetabolisme
College 2: Vesicle- en eiwittransport I
EGFR receptor
Oppervlakte eiwit, speelt belangrijke rol in groeifactor signalering. Te maken met hallmark 1
van tumoren.
De receptor wordt actief door binding van EGF (=epidemal groeifactor). In tumorcellen is er
vaak een overactivatie (gain-of-function) van deze receptor, door bijv overexpressie of
verhoogde functie.
Belangrijk voor deze receptor signalering, is niet alleen expressie van het RNA, maar vooral ook
het transport van het eiwit naar het celoppervlak. Hiervoor is expressie van het AGR2 eiwit
nodig, deze speelt een belangrijke rol in het transport en dus de signalering van EGFR.
Post-translationele modificatie (PTM)
Modificaties aan een eiwit op
aminozuurniveau na de synthese van het
eiwit
College 1: Introductie tumorcelbiologie
Inleiding oncogenese
Verschillende soorten ontwikkeling in ‘normale’ celgroei:
- Hyperplasie Toename in het aantal cellen, grootte blijft gelijk
- Hypertrofie Vergroting van de cellen, aantal blijft hetzelfde
- Metaplasie Vervanging gedifferentieeerde cellen worden vervangen door andere
gedifferentieerde cellen.
Deze fysiologische processen zijn reversible en gecontroleerd!
Tumor ontwikkeling
Def: toename van celweefsel op een ongecontroleerde manier
Wanneer de balans (homeostase) verstoord wordt kan er tumorvorming ontstaan.
Tumorvorming heeft te maken met ontregeling in celdeling en apoptose.
Twee soorten tumoren obv goed/kwaad:
- Benigne neoplasmata Goedaardig, ontstaat een nieuw evenwicht en zijn ingekapseld,
dus geen metastase (=uitzaaiing). Hierdoor beter te behandelen.
- Maligne neoplasmata Kwaadaardig, ongeremde groei en kunnen verplaatsen
(=metastase/uitzaaiing). Hierdoor slecht te behandelen en
levensbedreigend. Deze soort tumoren wordt
‘kanker’ genoemd.
Twee soorten tumoren obv celtype:
- Leukemien en lymfoma’s
Tumoren die ontstaan vanuit bloedcellen.
- Solide tumoren
Afhankelijk van het weefseltype;
o Carcinoma Uit het endo- of ectoderm, cellen die in contact staan met de
buitenwereld.
o Sarcoma Mesoderm; bijv spier
Naamgeving
Algemene stelregel:
- -oom = goedaardig/benigne
- -carcinoom & -sarcoom = kwaadaardig/maligne
,Oncogene mutaties
Elke vorm van tumor begint met een genetische verandering, deze kunnen ontstaan door:
- UV-straling
- Overerving
- Toxische stoffen, e.g. stoffen in rook
- Celdelingen, DNA wordt bewerkt
- Oncogene virussen
Mutaties vinden constant in ons DNA plaats, hiervoor hebben we DNA repair systemen!
Tumorvorming kan door zowel genetische als epigenetische mutaties ontstaan. Wanneer het
DNA bijvoorbeeld minder of juist beter te bereiken is, kan dit resulteren in een verhoogde of
juist verlaagde expressie van bepaalde genen. Wanneer deze genen betrokken zijn bij de
celcyclus kan dit tot tumorvorming leiden.
Genomische instabiliteit
Afwijkend aantal chromosomen (=aneuploïdie) van de norm. Hierdoor ontstaan er ook veel
translocaties en een oplopend aantal mutaties.
Genetische instabiliteit geeft voor de tumorcel een optimum waarbij de cel een competitief
voordeel heeft ten opzichte van andere cellen en zich tot tumorcel ontwikkeld. Echter kan dit
ook té afwijkend worden waardoor dit ook nadelen heeft voor de ontwikkeling van de
tumorcel, dit resulteert in apoptose van de cel.
Samenstelling van tumoren
In het begin nog vrij op elkaar lijkende tumorcellen, in verloop van tijd zullen tumoren zeer
heterogene samenstelling krijgen door genomische instabiliteit. Cellen gaan zich makkelijk
aanpassen aan de omgeving (=
Mutaties in tumorsupressor genen en (proto-)
oncogenen
Zijn belangrijk genen in de regeling van de celdeling:
Tumorsupressor genen Remmen van celdeling,
gevoelig voor loss-of-function
mutaties
Proto-oncogenen Stimuleren de celdeling,
gevoelig voor gain-of-function
mutaties
Gain-of-function mutaties resulteren al in 1 gen in een
tumorcel, terwijl bij loss-of-function genen er altijd nog een
compenserend chromosoom is waardoor dit minder snel tot tumorvorming leidt.
, Loss of heterozygosity (LOH)
Spontane mutatie.
Voorbeeld: retinoblastoma, een netvliestumor.
Rol van virussen bij tumorvorming
Virussen kunnen stukjes DNA aan het humane genomische DNA toevoegen, waardoor het
DNA verandert. Dit is vaak lastig te herstellen door het DNA repair system.
Verband tussen de tumor en een virus is lastig vast te stellen, er is vaak vele jaren vertraging
tussen infectie en het ontstaan van de tumor. Daarnaast heeft het virus vaak een indirecte
werking, infectie met een virus belast het immuunsysteem waardoor getransformeerde cellen
soms de kans krijgen om uit te groeien.
‘Hallmarks’ van tumoren
Kenmerken van tumoren:
1. Blijven delen door langdurige proliferatie signalen
2. Ontsnappen aan groei supressors
3. Ontsnapping aan immuunsysteem
4. Telomerase activiteit, hierdoor oneindige deling mogelijk
5. Tumorbevorderende ontstekingsreacties
6. Verlies van cel-cel contact (adhesie), invasief gedrag (proteases) en migratie – metastase
7. Angiogenese: vorming van nieuwe (tumor)bloedvaten
8. Falende DNA-repair, hierdoor accumulatie mutaties en instabiele chromosomen
9. Ontsnappen aan apoptose door falende checkpoints
10. Ontregeld celmetabolisme
College 2: Vesicle- en eiwittransport I
EGFR receptor
Oppervlakte eiwit, speelt belangrijke rol in groeifactor signalering. Te maken met hallmark 1
van tumoren.
De receptor wordt actief door binding van EGF (=epidemal groeifactor). In tumorcellen is er
vaak een overactivatie (gain-of-function) van deze receptor, door bijv overexpressie of
verhoogde functie.
Belangrijk voor deze receptor signalering, is niet alleen expressie van het RNA, maar vooral ook
het transport van het eiwit naar het celoppervlak. Hiervoor is expressie van het AGR2 eiwit
nodig, deze speelt een belangrijke rol in het transport en dus de signalering van EGFR.
Post-translationele modificatie (PTM)
Modificaties aan een eiwit op
aminozuurniveau na de synthese van het
eiwit
