Samenvatting BRCA1, BRCA2, CHEK2

BRCA1

BRCA1 (breast cancer 1, early onset) is een gen van de mens. Het ligt op chromosoom 17. Mutaties in
dit gen zijn geassocieerd met een ernstig verhoogd risico op borstkanker en eierstokkanker. BRCA1
behoort tot de klasse van de tumorsuppressorgenen, dat wil zeggen dat het gen normaal gesproken
het ontstaan van kanker tegengaat. Als het uitgeschakeld wordt, kan een tumor ontstaan. De functie
van BRCA1 is meewerken aan het herstellen van DNA-schade. Het BRCA1-gen codeert voor een eiwit,
dat samen met andere eiwitten een groot eiwitcomplex vormt dat BASC genoemd wordt, een
Engelse afkorting voor BRCA1-associated genome surveillance complex, oftewel een complex dat het
genoom afspeurt op zoek naar DNA-schade. In het complex bevinden zich verder nog andere
tumorsuppressorgenen, DNA-schadesensoren en eiwitten die een signaalproces in werking kunnen
stellen. Het complex werkt vooral bij het herkennen en herstellen van dubbelstrengsbreuken van het
DNA.
Bepaalde variaties in het BRCA1-gen leiden tot een verhoogd risico op borstkanker en
eierstokkanker. Er zijn tot nu toe honderden verschillende mutaties gevonden die tot een dergelijk
verhoogd risico leiden. In alle gevallen gaat het om een verandering waardoor één kopie van het
BRCA1-gen uitgeschakeld wordt. Er bestaat een sterk vermoeden dat kanker ontstaat wanneer ook
de andere kopie van het gen (om een of andere reden) uitgeschakeld wordt, waardoor de normale
functie van BRCA1 (het herstellen van DNA-schade) helemaal uitvalt. Mutaties in andere genen
worden dan niet meer gerepareerd en kunnen uiteindelijk tot het ontstaan van kankercellen leiden.
Dit model van opeenvolgende mutaties die eerst één allel van een gen en vervolgens het andere
uitschakelen, wordt de Knudsonhypothese genoemd. Heeft een vrouw een dergelijke mutatie in één
van haar twee kopieën van BRCA1, dan heeft zij, naar de huidige schattingen, 87% kans om vóór het
70e levensjaar borstkanker te krijgen en 44% kans om voor haar 70e eierstokkanker te krijgen.

BRCA2

Het BRCA2 gen ligt op chromosoom 13. Mutaties in dit gen zijn geassocieerd met een ernstig
verhoogd risico op borstkanker en eierstokkanker. BRCA2 behoort tot de klasse van de
tumorsuppressorgenen, dat wil zeggen dat het gen normaal gesproken het ontstaan van kanker
tegengaat. Als het uitgeschakeld wordt, kan een tumor ontstaan. De functie van BRCA2 is
meewerken aan het herstellen van DNA-schade. Het BRCA2 eiwit werkt samen met andere eiwitten
om DNA te breken. Deze breukjes kunnen worden veroorzaakt door natuurlijke en medische straling
of andere milieu-risico's. Door te helpen bij DNA herstel, speelt het BRCA2-eiwit een cruciale rol bij
de stabilisering van genetische informatie van een cel.


CHEK2
Het CHEK2 gen bevindt zich op chromosoom 22 en bevat instructies voor het maken van een eiwit
genaamd checkpoint kinase 2 (CHK2). Het eiwit werkt als een tumorsuppressor, wat ervoor zorgt dat
het de celdeling reguleert door de cellen te remmen als ze groeien of delen op een ongecontroleerde
manier. Het CHK2 eiwit wordt geactiveerd wanneer DNA beschadigd raakt of als DNA-strengen
breken. DNA kan worden beschadigd door middelen zoals giftige chemicaliën, straling of ultraviolet
(UV) straling van zonlicht en breuken in DNA-strengen kunnen ook vanzelf optreden als
chromosomen wisselen van genetisch materiaal.
Eenmaal geactiveerd fosforyleert CHK2 downstream targets inclusief CDC25 fosfatasen, die
verantwoordelijk zijn voor het defosforyleren en het activeren van de cycline-afhankelijke kinasen
(CDK’s). Dus CHK2’s remming van de CDC25 fosfaten voorkomt dat de cel de mitose ingaat.