Receptorfarmacologie
Geneesmiddeldoelen
Farmacologie: Studie van interacties tussen chemische stoffen en het levende organisme.
- De oorsprong van de substantie, samenstelling, farmacokinetiek, farmacodynamiek,
therapeutisch gebruik en toxicologie.
Geneesmiddel: Chemische stof toegepast op een fysiologisch systeem die de functie ervan
op een specifieke manier beïnvloedt.
Farmacognosie: De studie van ruwe geneesmiddelen verkregen uit medicinale planten,
dieren, schimmels etc. Farmacologie vindt voornamelijk hier haar oorsprong.
Het menselijk lichaam reageert op de gegeven medicijnen op een specifieke manier, zoals
receptoren, enzymen, ionkanalen en transporteiwitten.
● Niet-specifiek effect: Biologisch effect dat optreedt bij relatief hoge concentraties van
een geneesmiddel, zonder selectieve binding aan een specifiek doeleiwit.
● Specifiek effect: Biologisch effect bij lage geneesmiddelenconcentraties, veroorzaakt
door binding aan een specifiek doeleiwit.
➔ De meeste geneesmiddelen werken via doeleiwitten waarvoor ze een
hoge affiniteit hebben.
Receptoren: Doelmoleculen waarvan de functie is om specifieke endogene
chemische signalen (liganden) te herkennen en erop te reageren, zoals hormonen,
neurotransmitters en ontstekingsmediatoren. Geneesmiddelen kunnen ontworpen
zijn om endogene liganden op een bepaalde receptor na te bootsen, te wijzigen of te
blokkeren. Zelfs een zeer selectief medicijn kan ongewenste effecten veroorzaken
als de doelreceptoren ook voorkomen in meerdere weefsels en organen.
Een geneesmiddel heeft meestal een hoge affiniteit voor zijn receptor, wat resulteert
in een hoge specificiteit van werking.
Specificiteit: Hoe exclusief een medicijn bindt aan dat ene doelwit en niet aan anderen.
Geen enkele drug werkt volledig specifiek.
Affiniteit: Hoe sterk een medicijn bindt aan een receptor.
Bij een hoge affiniteit bindt een geneesmiddel sterk aan zijn doelreceptor, zelfs bij lage
concentraties. Dit wordt uitgedrukt door de KD (dissociatieconstante):
- Hoe lager de KD, hoe hoger de affiniteit.
- Hoe lager de KD, hoe lager de benodigde geneesmiddelconcentratie om een bepaald
percentage van de receptoren te bezetten.
Een medicijn heeft meestal een hoge affiniteit voor een receptor. Hoge affiniteit voor één
receptor betekent sterke binding aan dat doelwit. Als de affiniteit voor andere receptoren
veel lager is, draagt de affiniteit dus bij aan de specificiteit.
Agonisten en antagonisten
Geneesmiddelen kunnen functioneren als receptoragonisten of -antagonisten.
➢ Receptoragonisten binden aan de receptor en wekken een stimulus op, waardoor
intracellulaire tweede boodschappers worden geactiveerd.
1. De agonist bindt aan de receptor.
2. De agonist veroorzaakt na de binding een conformationele (structurele)
verandering van de receptor. De mate waarin dit gebeurt is de effectiviteit of
intrinsieke activiteit (Emax). Dit leidt tot activatie van signaaltransductie en zo
wordt een biologisch respons opwekt.
, ➢ Receptorantagonisten binden aan de receptor maar wekken geen stimulus op en
blokkeren de binding van agonisten; zonder stimulus worden geen tweede
boodschappers geactiveerd.
1. De antagonist bindt aan de receptor en blokkeert de werking van agonisten.
2. De binding van een antagonist leidt niet tot een conformationele verandering
van de receptor en veroorzaakt geen biologische respons. Er is dus geen
effectiviteit.
Binding van geneesmiddel aan receptor
NA: Aantal receptoren gebonden door agonist
Ntot: Totaal aantal beschikbare receptoren
XA: Concentratie van de agonist
ka: Evenwichts dissociatieconstante (hetzelfde als
𝐾𝐷; een lagere 𝑘𝑎 betekent hogere affiniteit)
Snelheid voorwaartse reactie = 𝑘 + 1 ⋅ XA⋅ (Ntot− NA)
Snelheid terugreactie = 𝑘 − 1⋅ NA
De Hill–Langmuir-vergelijking
berekent welk aandeel van de
receptoren gebonden is aan de
agonist bij een gegeven
agonistconcentratie.
Wanneer de geneesmiddelconcentratie gelijk is aan de dissociatieconstante (𝐿 = 𝐾𝐷) is de
helft van de receptoren is bezet → Xa = Ntot / 2
• Naarmate je meer medicijnen toevoegt, worden er meer receptoren gevuld, maar je
overschrijdt nooit meer dan Ntot.
Een Scatchard-plot is een grafische weergave van
receptorbinding waarbij de verhouding gebonden/vrij
ligand (B/F) wordt uitgezet tegen de hoeveelheid
gebonden ligand (B).
● Bmax = Maximaal aantal bindingsplaatsen (Ntot)
● K = Totale affiniteit
● De helling van de lijn is negatief en gelijk aan
−1/KD. Een steilere helling betekent een
hogere affiniteit.
● Het x-intercept is waar de lijn de x-as kruist.
Deze waarde geeft Bmax.
● Een niet-lineaire plots ontstaat als er
meerdere soorten bindingsplaatsen zijn.
,Concentratie-effect curves
Een concentratie-effect curve beschrijft de relatie tussen de geneesmiddelconcentratie en
de biologische respons. Eigenschappen van geneesmiddelen:
➢ Selectiviteit: De mate waarin een geneesmiddel bij voorkeur
één doelwit beïnvloedt ten opzichte van andere, binnen een
bepaald concentratiebereik.
● Als dosis D1 tien keer lager is dan dosis D2, is de
selectiviteit van het geneesmiddel voor de
β1-adrenoceptor tien keer hoger.
➢ Dosis: De concentratie die wordt toegediend. Dit beïnvloedt de
biologische respons.
➢ Potentie: Hoeveel geneesmiddel nodig is om een bepaald
effect te veroorzaken.
● Potentie wordt vaak uitgedrukt als de EC₅₀: De
geneesmiddelconcentratie die 50% van de
maximaal haalbare respons van dat geneesmiddel
veroorzaakt.
● Hoe potenter een geneesmiddel, hoe lager de
concentratie die nodig is om een bepaald effect te
bereiken.
● De affiniteit en effectiviteit bepalen de potentie.
➢ Effectiviteit: Het maximale effect van een geneesmiddel.
● Intrinsieke effectiviteit: De capaciteit van het
geneesmiddel–receptorcomplex om een cellulair effect te induceren.
Typen geneesmiddelen werking
Agonisten: Binden aan de receptor en veranderen de conformatie van de receptor naar zijn
actieve toestand. Signalering gebeurt via tweede boodschapperroutes. Dit toont zowel
affiniteit als intrinsieke activiteit (de mate van conformatieverandering die aan de receptor
wordt overgebracht en leidt tot receptor signaaloverdracht).
- Partiële agonisten: Tonen ook intrinsieke activiteit, maar kan geen maximale
respons produceren. Zelfs maximale bezetting van alle beschikbare receptoren
produceert slechts een sub maximale respons. Een partiële agonist kan het effect
van een volledige agonist antagoniseren door competitie om dezelfde receptor. Als er
een volledige agonist aanwezig is werkt een partiële agonist dus als antagonist.
, Voorbeeld: Niet alle β-agonisten die worden gebruikt voor de behandeling van astma
en COPD zijn volledige agonisten.
○ Soprenaline en Formoterol = Volledig
○ Salbutamol en Salmeterol = Partieel
Antagonisten: Binden aan een receptor zonder deze te activeren, waardoor het effect van
een agonist wordt geblokkeerd.
- Binding aan de actieve plaats: Dit is dezelfde plek waar de agonist bindt.
○ Reversibel: Competitieve antagonist → Effect kan worden overwonnen door
de agonistconcentratie te verhogen → Emax blijft gelijk.
○ Irreversibel: Niet-competitieve antagonist → Blokkeert de receptor permanent
→ Meer agonist toevoegen helpt niet → Emax daalt.
- Binding aan een allosterische plaats: De antagonist bindt aan een andere plek op
de receptor, waardoor de receptor van vorm verandert.
○ Reversibel of irreversibel: Niet-competitieve allosterische antagonist. Effect is
niet te overwinnen met meer agonist → Emax daalt.
- Functioneel (fysiologisch) antagonisme: Twee middelen werken via verschillende
receptoren, maar hebben tegengestelde fysiologische effecten. Geen competitie om
dezelfde receptor, maar effecten heffen elkaar functioneel op. Voorbeeld: Hartslag
geproduceerd door een β1-adrenoceptor agonist die wordt geblokkeerd door een
muscarine receptoragonist (sympathisch versus parasympathisch zenuwstelsel).
- Niet-receptor antagonisme: Hier bindt het antagonisme niet aan een receptor, maar
gebeurt het via chemische of fysische interactie. Chemisch: Antagonist bindt direct
aan de agonist en vormt een inactief complex. Fysisch: Neutralisatie via fysische
eigenschappen (bijv. kool ↔ toxines in het maag-darmkanaal).
- Farmacokinetisch antagonisme: Minder agonist bereikt de receptor door ADME.
De pA₂-waarde is het negatieve logaritme (−log₁₀) van de concentratie antagonist die nodig
is om de agonist dosis te verdubbelen om hetzelfde effect te bereiken.
Receptor activiteit
Reserve receptoren: Veel volledige agonisten hebben voldoende affiniteit en intrinsieke
activiteit zodat de maximale respons kan worden geproduceerd, ook al blijven veel
receptoren onbezet. Een niet-competitieve antagonist blokkeert een aantal receptoren
irreversibel, omdat er nog genoeg vrije receptoren zijn, blijft het maximum effect
onveranderd. Het lijkt alsof het een competitieve
antagonisme is (want je moet meer agonist
toevoegen om hetzelfde effect te krijgen). Het
maximale effect wordt pas onderdrukt als de
receptorreserve volledig uitgeput is. Op dat
Geneesmiddeldoelen
Farmacologie: Studie van interacties tussen chemische stoffen en het levende organisme.
- De oorsprong van de substantie, samenstelling, farmacokinetiek, farmacodynamiek,
therapeutisch gebruik en toxicologie.
Geneesmiddel: Chemische stof toegepast op een fysiologisch systeem die de functie ervan
op een specifieke manier beïnvloedt.
Farmacognosie: De studie van ruwe geneesmiddelen verkregen uit medicinale planten,
dieren, schimmels etc. Farmacologie vindt voornamelijk hier haar oorsprong.
Het menselijk lichaam reageert op de gegeven medicijnen op een specifieke manier, zoals
receptoren, enzymen, ionkanalen en transporteiwitten.
● Niet-specifiek effect: Biologisch effect dat optreedt bij relatief hoge concentraties van
een geneesmiddel, zonder selectieve binding aan een specifiek doeleiwit.
● Specifiek effect: Biologisch effect bij lage geneesmiddelenconcentraties, veroorzaakt
door binding aan een specifiek doeleiwit.
➔ De meeste geneesmiddelen werken via doeleiwitten waarvoor ze een
hoge affiniteit hebben.
Receptoren: Doelmoleculen waarvan de functie is om specifieke endogene
chemische signalen (liganden) te herkennen en erop te reageren, zoals hormonen,
neurotransmitters en ontstekingsmediatoren. Geneesmiddelen kunnen ontworpen
zijn om endogene liganden op een bepaalde receptor na te bootsen, te wijzigen of te
blokkeren. Zelfs een zeer selectief medicijn kan ongewenste effecten veroorzaken
als de doelreceptoren ook voorkomen in meerdere weefsels en organen.
Een geneesmiddel heeft meestal een hoge affiniteit voor zijn receptor, wat resulteert
in een hoge specificiteit van werking.
Specificiteit: Hoe exclusief een medicijn bindt aan dat ene doelwit en niet aan anderen.
Geen enkele drug werkt volledig specifiek.
Affiniteit: Hoe sterk een medicijn bindt aan een receptor.
Bij een hoge affiniteit bindt een geneesmiddel sterk aan zijn doelreceptor, zelfs bij lage
concentraties. Dit wordt uitgedrukt door de KD (dissociatieconstante):
- Hoe lager de KD, hoe hoger de affiniteit.
- Hoe lager de KD, hoe lager de benodigde geneesmiddelconcentratie om een bepaald
percentage van de receptoren te bezetten.
Een medicijn heeft meestal een hoge affiniteit voor een receptor. Hoge affiniteit voor één
receptor betekent sterke binding aan dat doelwit. Als de affiniteit voor andere receptoren
veel lager is, draagt de affiniteit dus bij aan de specificiteit.
Agonisten en antagonisten
Geneesmiddelen kunnen functioneren als receptoragonisten of -antagonisten.
➢ Receptoragonisten binden aan de receptor en wekken een stimulus op, waardoor
intracellulaire tweede boodschappers worden geactiveerd.
1. De agonist bindt aan de receptor.
2. De agonist veroorzaakt na de binding een conformationele (structurele)
verandering van de receptor. De mate waarin dit gebeurt is de effectiviteit of
intrinsieke activiteit (Emax). Dit leidt tot activatie van signaaltransductie en zo
wordt een biologisch respons opwekt.
, ➢ Receptorantagonisten binden aan de receptor maar wekken geen stimulus op en
blokkeren de binding van agonisten; zonder stimulus worden geen tweede
boodschappers geactiveerd.
1. De antagonist bindt aan de receptor en blokkeert de werking van agonisten.
2. De binding van een antagonist leidt niet tot een conformationele verandering
van de receptor en veroorzaakt geen biologische respons. Er is dus geen
effectiviteit.
Binding van geneesmiddel aan receptor
NA: Aantal receptoren gebonden door agonist
Ntot: Totaal aantal beschikbare receptoren
XA: Concentratie van de agonist
ka: Evenwichts dissociatieconstante (hetzelfde als
𝐾𝐷; een lagere 𝑘𝑎 betekent hogere affiniteit)
Snelheid voorwaartse reactie = 𝑘 + 1 ⋅ XA⋅ (Ntot− NA)
Snelheid terugreactie = 𝑘 − 1⋅ NA
De Hill–Langmuir-vergelijking
berekent welk aandeel van de
receptoren gebonden is aan de
agonist bij een gegeven
agonistconcentratie.
Wanneer de geneesmiddelconcentratie gelijk is aan de dissociatieconstante (𝐿 = 𝐾𝐷) is de
helft van de receptoren is bezet → Xa = Ntot / 2
• Naarmate je meer medicijnen toevoegt, worden er meer receptoren gevuld, maar je
overschrijdt nooit meer dan Ntot.
Een Scatchard-plot is een grafische weergave van
receptorbinding waarbij de verhouding gebonden/vrij
ligand (B/F) wordt uitgezet tegen de hoeveelheid
gebonden ligand (B).
● Bmax = Maximaal aantal bindingsplaatsen (Ntot)
● K = Totale affiniteit
● De helling van de lijn is negatief en gelijk aan
−1/KD. Een steilere helling betekent een
hogere affiniteit.
● Het x-intercept is waar de lijn de x-as kruist.
Deze waarde geeft Bmax.
● Een niet-lineaire plots ontstaat als er
meerdere soorten bindingsplaatsen zijn.
,Concentratie-effect curves
Een concentratie-effect curve beschrijft de relatie tussen de geneesmiddelconcentratie en
de biologische respons. Eigenschappen van geneesmiddelen:
➢ Selectiviteit: De mate waarin een geneesmiddel bij voorkeur
één doelwit beïnvloedt ten opzichte van andere, binnen een
bepaald concentratiebereik.
● Als dosis D1 tien keer lager is dan dosis D2, is de
selectiviteit van het geneesmiddel voor de
β1-adrenoceptor tien keer hoger.
➢ Dosis: De concentratie die wordt toegediend. Dit beïnvloedt de
biologische respons.
➢ Potentie: Hoeveel geneesmiddel nodig is om een bepaald
effect te veroorzaken.
● Potentie wordt vaak uitgedrukt als de EC₅₀: De
geneesmiddelconcentratie die 50% van de
maximaal haalbare respons van dat geneesmiddel
veroorzaakt.
● Hoe potenter een geneesmiddel, hoe lager de
concentratie die nodig is om een bepaald effect te
bereiken.
● De affiniteit en effectiviteit bepalen de potentie.
➢ Effectiviteit: Het maximale effect van een geneesmiddel.
● Intrinsieke effectiviteit: De capaciteit van het
geneesmiddel–receptorcomplex om een cellulair effect te induceren.
Typen geneesmiddelen werking
Agonisten: Binden aan de receptor en veranderen de conformatie van de receptor naar zijn
actieve toestand. Signalering gebeurt via tweede boodschapperroutes. Dit toont zowel
affiniteit als intrinsieke activiteit (de mate van conformatieverandering die aan de receptor
wordt overgebracht en leidt tot receptor signaaloverdracht).
- Partiële agonisten: Tonen ook intrinsieke activiteit, maar kan geen maximale
respons produceren. Zelfs maximale bezetting van alle beschikbare receptoren
produceert slechts een sub maximale respons. Een partiële agonist kan het effect
van een volledige agonist antagoniseren door competitie om dezelfde receptor. Als er
een volledige agonist aanwezig is werkt een partiële agonist dus als antagonist.
, Voorbeeld: Niet alle β-agonisten die worden gebruikt voor de behandeling van astma
en COPD zijn volledige agonisten.
○ Soprenaline en Formoterol = Volledig
○ Salbutamol en Salmeterol = Partieel
Antagonisten: Binden aan een receptor zonder deze te activeren, waardoor het effect van
een agonist wordt geblokkeerd.
- Binding aan de actieve plaats: Dit is dezelfde plek waar de agonist bindt.
○ Reversibel: Competitieve antagonist → Effect kan worden overwonnen door
de agonistconcentratie te verhogen → Emax blijft gelijk.
○ Irreversibel: Niet-competitieve antagonist → Blokkeert de receptor permanent
→ Meer agonist toevoegen helpt niet → Emax daalt.
- Binding aan een allosterische plaats: De antagonist bindt aan een andere plek op
de receptor, waardoor de receptor van vorm verandert.
○ Reversibel of irreversibel: Niet-competitieve allosterische antagonist. Effect is
niet te overwinnen met meer agonist → Emax daalt.
- Functioneel (fysiologisch) antagonisme: Twee middelen werken via verschillende
receptoren, maar hebben tegengestelde fysiologische effecten. Geen competitie om
dezelfde receptor, maar effecten heffen elkaar functioneel op. Voorbeeld: Hartslag
geproduceerd door een β1-adrenoceptor agonist die wordt geblokkeerd door een
muscarine receptoragonist (sympathisch versus parasympathisch zenuwstelsel).
- Niet-receptor antagonisme: Hier bindt het antagonisme niet aan een receptor, maar
gebeurt het via chemische of fysische interactie. Chemisch: Antagonist bindt direct
aan de agonist en vormt een inactief complex. Fysisch: Neutralisatie via fysische
eigenschappen (bijv. kool ↔ toxines in het maag-darmkanaal).
- Farmacokinetisch antagonisme: Minder agonist bereikt de receptor door ADME.
De pA₂-waarde is het negatieve logaritme (−log₁₀) van de concentratie antagonist die nodig
is om de agonist dosis te verdubbelen om hetzelfde effect te bereiken.
Receptor activiteit
Reserve receptoren: Veel volledige agonisten hebben voldoende affiniteit en intrinsieke
activiteit zodat de maximale respons kan worden geproduceerd, ook al blijven veel
receptoren onbezet. Een niet-competitieve antagonist blokkeert een aantal receptoren
irreversibel, omdat er nog genoeg vrije receptoren zijn, blijft het maximum effect
onveranderd. Het lijkt alsof het een competitieve
antagonisme is (want je moet meer agonist
toevoegen om hetzelfde effect te krijgen). Het
maximale effect wordt pas onderdrukt als de
receptorreserve volledig uitgeput is. Op dat
