Farmaceutische technologie en biofarmacie
Geneesmiddel: Een farmacologisch actieve stof met hulpstoffen in een geschikte
doseringsvorm. De actieve stof is ook wel het actief farmaceutisch bestanddeel (API) dat
het therapeutische effect veroorzaakt.
Hulpstoffen: Hulpstoffen hebben zelf geen genezende werking, maar hebben een
belangerijke rol in de formulering van het geneesmiddel:
➢ De productie vergemakkelijken
● Vulstof: Hulpstoffen zorgen dat tabletten makkelijker geperst kunnen worden
of capsules gemakkelijker gevuld kunnen worden en zorgen voor volume
zodat een tablet of capsule groot genoeg is om te slikken.
● Viscositeitsverbeteraar: Hulpstoffen zorgen dat suspensies en gels de juiste
dikte hebben of maken het stroperiger. Bij sommige toedieningsvormen (bijv.
tabletten) kan het de afgifte van de API vertragen. In de droge poedervorm
zijn deze hulpstoffen niet stroperig. Pas wanneer ze nat worden, zwellen ze
op en vormen een gel → Vertraging afgifte API.
● Emulgator: Hulpstoffen kunnen dienen als emulgator en houden dan olie en
water gemengd → Noodzakelijk voor crèmes/emulsies.
● Basis/drager: Hulpstoffen zijn nodig om een zalf, crème of zetpil überhaupt
te kunnen maken.
➢ De kwaliteit van het product verbeteren: Hulpstoffen zijn ook wel conserveermiddelen
en zorgen dat het geneesmiddel stabiel blijft, niet verkleurt, niet bederft tijdens
opslag.
● Conserveermiddelen: Hulpstoffen zijn ook wel conserveermiddelen en
zorgen dat het geneesmiddel stabiel blijft, niet verkleurt, niet bederft tijdens
opslag.
➢ De prestaties van het product optimaliseren
● Ze beïnvloeden hoe snel en volledig de API vrijkomt, oplost en wordt
opgenomen. Voorbeeld: Oplosbaarheid verbeteren of verlengde-afgifte
mogelijk maken.
➢ De acceptatie en naleving door de patiënt vergroten:
● Smaakmaskering, kleur voor herkenning, geur, textuur en formaat maken het
geneesmiddel prettiger om in te nemen.
Doseringsvorm: De manier waarop de API en hulpstoffen worden verpakt. Samen vormen
de API en de hulpstoffen in een geschikte doseringsvorm het geneesmiddel dat je kunt
innemen of gebruiken.
Biofarmaceutica
Biofarmaceutica: Het vakgebied dat onderzoekt wat er met een geneesmiddel gebeurt in
het lichaam en hoe dit bepaalt hoe goed het middel werkt. Het volgt de actieve stof (API)
vanaf het moment dat je het inneemt of toegediend krijgt, tot het zijn werking uitoefent.
Daarbij kijkt het ook naar hoe het middel wordt opgenomen, afgebroken en uitgescheiden.
Biofarmaceutica kijkt niet alleen naar de stof zelf, maar ook naar hoe het geneesmiddel is
gemaakt; welke actieve stof erin zit, welke hulpstoffen erbij zitten en in welke doseringsvorm
het wordt gegeven. De API en de doseringsvorm bepalen samen de biofarmaceutische
eigenschappen van een geneesmiddel, zoals hoe snel de werkzame stof wordt opgenomen
,en hoe het zich in het lichaam gedraagt. De toedieningsroute hoort niet bij de
biofarmaceutische eigenschappen zelf, maar wel bij de biofarmaceutische gevolgen.
➔ Dus biofarmaceutica gaat over de invloed van de doseringsvorm en het ontwerp van
het geneesmiddel op de opname.
De biofarmaceutica speelt daarom een belangrijke rol bij het ontwerpen van een
geneesmiddel en bepaalt welke doseringsvorm het meest geschikt is en via welke
toedieningsroute het geneesmiddel het beste kan worden toegediend, zodat het optimaal
werkt. Stel: Een geneesmiddel is bedoeld om in de lever te werken, maar het middel is
aanvankelijk in poedervorm en wordt oraal ingenomen. Dan kan het probleem ontstaan dat
de actieve stof niet goed op de juiste plek terechtkomt of te snel wordt afgebroken in het
maag-darmkanaal → Biofarmaceutica onderzoekt dit soort problemen en kijkt hoe de
eigenschappen van de API en de doseringsvorm kunnen worden aangepast zodat het
geneesmiddel effectief de lever bereikt.
Farmacokinetiek
Farmacokinetiek: Wat het lichaam doet met het geneesmiddel.
(L)ADME beschrijft stap voor stap het traject van een geneesmiddel in het lichaam.
- L – Liberation (Bevrijding): Het vrijkomen van de werkzame stof (API) uit de
doseringsvorm. Voorbeeld: Bij een tablet moet de tablet eerst uiteenvallen
(disintegratie). Daarna moet de API oplossen in de
maag/darmvloeistof.
➔ De bevrijding hoort er niet altijd bij. Bij intravenieuze
injecties komt de API direct in het bloed. Er is geen
proces van vrijkomen uit de doseringsvorm nodig.
- A – Absorptie: Hoe de API in het lichaam verplaatst van de
toedieningsplaats naar de systemische circulatie (bijv.
vanuit de darmen naar het bloed).
- D – Distributie: Hoe de API zich verspreidt door het
lichaam via het bloed (bijv. verdeling naar organen, binding
aan plasma-eiwitten en passeren van barrières zoals
bloed-hersenbarrière).
- M – Metabolisme: Hoe het lichaam het geneesmiddel
afbreekt. Nadat de API via de bloedbaan is verdeeld over
het lichaam (distributie), bereikt het organen zoals de lever,
nieren, longen of darmwand. Deze organen bevatten enzymen die het geneesmiddel
kunnen omzetten in wateroplosbare metabolieten. In de dikke darm kunnen
darmbacteriën bepaalde geneesmiddelen chemisch omzetten, wat de biologische
beschikbaarheid kan beïnvloeden. Dit is vooral relevant bij geneesmiddelen die
langzaam of laag in de darm worden geabsorbeerd.
- E – Eliminatie: Hoe het geneesmiddel wordt uitgescheiden uit het lichaam. De
hoofdroute is via de nieren (urine), maar er zijn ook andere routes zoals gal →
ontlasting, de longen, zweet, speeksel en melk (borstvoeding).
Systemische en lokale toediening
Systemische toediening: De API bereikt de werkingsplaats via de bloedbaan (bijv. een
oraal ingenomen pijnstiller of een intraveneuze antibiotica). Kenmerken: Het middel wordt
via de circulatie naar het doelorgaan gebracht en gaat dus eerst door het hele lichaam. Het
,kan meerdere organen bereiken, niet alleen de plek van werking. Metabolisme en
uitscheiding gebeuren meestal in lever en nieren.
❖ Een systemisch effect kan oraal, parenteraal, rectaal, nasaal, dermaal en via de
longen worden bereikt.
Lokale toediening: De API wordt direct toegediend op de plek waar het zijn werking moet
uitoefenen (bijv. oogdruppels, neusdruppels, zalf op huid, inhalatie in longen). Kenmerken:
Het middel hoeft meestal niet eerst via de bloedbaan naar het doelorgaan. Vaak lagere
systemische blootstelling → minder bijwerkingen. Metabolisme kan pas plaatsvinden als het
middel alsnog in de bloedbaan terechtkomt.
❖ Een lokaal effect kan via de oog, oor, neus, mond en keel, huid, longen, anus, vagina
en blaas worden bereikt.
First-pass effect
First-pass effect: Het proces waarbij een deel van een geneesmiddel al wordt afgebroken
voordat het in de systemische bloedbaan komt, meestal in de darmwand en de lever. Minder
van het onveranderde geneesmiddel komt in de algemene bloedbaan terecht, waardoor de
biologische beschikbaarheid van het middel lager kan zijn.
- Sommige enzymen in darmepitheelcellen kunnen al een deel van het geneesmiddel
afbreken. In de dikke darm kunnen darmbacteriën bepaalde geneesmiddelen
chemisch omzetten (metaboliseren), wat de biologische beschikbaarheid kan
beïnvloeden.
- In de lever breken enzymen, zoals cytochroom-P450, een deel van het
geneesmiddel af voordat het de rest van het lichaam bereikt.
- Sommige geneesmiddelen worden door de lever niet
gemetaboliseerd, maar simpelweg uitgescheiden in de gal. Dat
betekent dat ze terug in de darm belanden en dus verloren gaan
vóór ze het bloed kunnen bereiken. Sommige stoffen worden
hierna weer opgenomen → Enterohepatische kringloop
(kringloop tussen darm en lever). Galexcretie is strikt gezien een
excretieroute en niet per se metabolisme, maar het is een vorm
van verlies vóór systemische opname en hoort daarom bij het
first-pass effect.
Eenmaal voorbij de lever en in de systemische circulatie heeft het
geneesmiddel dezelfde kinetiek als bij intraveneuze toediening.
Beschikbaarheid van geneesmiddelen
Farmaceutische beschikbaarheid: Hoeveel van de API vrijkomt uit de doseringsvorm en
beschikbaar is op de plek waar het middel moet werken. Belangrijke stappen bij
farmaceutische beschikbaarheid:
● Desintegratie van de doseringsvorm.
● Oplossen van de API → De werkzame stof moet oplosbaar zijn in een waterige
omgeving, zoals maagsap of darmsap → Het kan worden geabsorbeerd.
➔ Als de API niet (voldoende) oplost → Is de farmaceutische beschikbaarheid
lager.
● Een zalf hoeft niet te desintegreren en de API hoeft ook niet opgelost te worden. De
API komt soms slecht vrij uit de vette basis → Lage farmaceutische beschikbaarheid,
ondanks minder stappen.
, Toedieningsvorm Hoe farmaceutische beschikbaarheid wordt bepaald
Tablet Desintegratie + dissolutie → Hoeveel API in oplossing
terechtkomt
Capsule Vrijgave + dissolutie
Oplossing/siroop API is al opgelost → Beschikbaarheid is vrijwel 100%
Injectie (IM/SC) Oplossing: API is al opgelost → 100% farmaceutische
beschikbaarheid
Suspensie/depot: API als vaste deeltjes → Farmaceutische
beschikbaarheid afhankelijk van oplosbaarheid en vrijgave
IV-toediening API is al volledig beschikbaar en opgelost → 100%
farmaceutische beschikbaarheid
Crème/zalf Vrijkomen uit basis + doorgang door huidlagen
Oog-/neusdruppels API moet vrijkomen in filmlaag of slijmvlies
Biologische beschikbaarheid (F): Hoeveelheid API dat na toediening daadwerkelijk in de
bloedbaan terechtkomt en beschikbaar is om zijn werking uit te oefenen. Verschillende
factoren spelen hierbij een rol:
● Absorptie: De API moet de lichaamscellen passeren, vaak via lipidemembranen, om
in het bloed te komen.
● First-pass metabolisme (first-pass effect): Een deel van de API kan al worden
afgebroken in de lever of darm voordat het in de systemische circulatie terechtkomt.
➔ Voor intraveneuze toediening is de biologische beschikbaarheid per definitie
100% (of 1.0), omdat de API direct in de bloedbaan wordt toegediend en
geen absorptie of first-pass effect hoeft te ondergaan.
➔ De biologische hoeveelheid bij orale inname van een
geneesmiddel kan bijna nooit 100% zijn door het
first-pass effect.
- Intravasculaire toediening: F = 1 (100%)
- Extravasculaire toediening: F ≤ 1 (100%)
● Biologische beschikbaarheid (F) = AUCoraal X 100%
AUCintraveneus
- AUC = Area Under the Curve van het plasmaconcentratie-tijdprofiel →
Hoeveel geneesmiddel over tijd in het bloed aanwezig is.
- AUCoraal = Area onder de curve na orale toediening.
- AUCintraveneus = Area onder de curve na intraveneuze
toediening.
● Als de orale en IV-doses verschillend zijn, gebruik je de formule:
(F) = AUCoraal X DIV X 100%
AUCintraveneus X Doraal
● AUC in mg·h/L of andere consistente eenheid.
● DIV = Intraveneuze dosis.
● Doraal = Orale dosis.
Geneesmiddel: Een farmacologisch actieve stof met hulpstoffen in een geschikte
doseringsvorm. De actieve stof is ook wel het actief farmaceutisch bestanddeel (API) dat
het therapeutische effect veroorzaakt.
Hulpstoffen: Hulpstoffen hebben zelf geen genezende werking, maar hebben een
belangerijke rol in de formulering van het geneesmiddel:
➢ De productie vergemakkelijken
● Vulstof: Hulpstoffen zorgen dat tabletten makkelijker geperst kunnen worden
of capsules gemakkelijker gevuld kunnen worden en zorgen voor volume
zodat een tablet of capsule groot genoeg is om te slikken.
● Viscositeitsverbeteraar: Hulpstoffen zorgen dat suspensies en gels de juiste
dikte hebben of maken het stroperiger. Bij sommige toedieningsvormen (bijv.
tabletten) kan het de afgifte van de API vertragen. In de droge poedervorm
zijn deze hulpstoffen niet stroperig. Pas wanneer ze nat worden, zwellen ze
op en vormen een gel → Vertraging afgifte API.
● Emulgator: Hulpstoffen kunnen dienen als emulgator en houden dan olie en
water gemengd → Noodzakelijk voor crèmes/emulsies.
● Basis/drager: Hulpstoffen zijn nodig om een zalf, crème of zetpil überhaupt
te kunnen maken.
➢ De kwaliteit van het product verbeteren: Hulpstoffen zijn ook wel conserveermiddelen
en zorgen dat het geneesmiddel stabiel blijft, niet verkleurt, niet bederft tijdens
opslag.
● Conserveermiddelen: Hulpstoffen zijn ook wel conserveermiddelen en
zorgen dat het geneesmiddel stabiel blijft, niet verkleurt, niet bederft tijdens
opslag.
➢ De prestaties van het product optimaliseren
● Ze beïnvloeden hoe snel en volledig de API vrijkomt, oplost en wordt
opgenomen. Voorbeeld: Oplosbaarheid verbeteren of verlengde-afgifte
mogelijk maken.
➢ De acceptatie en naleving door de patiënt vergroten:
● Smaakmaskering, kleur voor herkenning, geur, textuur en formaat maken het
geneesmiddel prettiger om in te nemen.
Doseringsvorm: De manier waarop de API en hulpstoffen worden verpakt. Samen vormen
de API en de hulpstoffen in een geschikte doseringsvorm het geneesmiddel dat je kunt
innemen of gebruiken.
Biofarmaceutica
Biofarmaceutica: Het vakgebied dat onderzoekt wat er met een geneesmiddel gebeurt in
het lichaam en hoe dit bepaalt hoe goed het middel werkt. Het volgt de actieve stof (API)
vanaf het moment dat je het inneemt of toegediend krijgt, tot het zijn werking uitoefent.
Daarbij kijkt het ook naar hoe het middel wordt opgenomen, afgebroken en uitgescheiden.
Biofarmaceutica kijkt niet alleen naar de stof zelf, maar ook naar hoe het geneesmiddel is
gemaakt; welke actieve stof erin zit, welke hulpstoffen erbij zitten en in welke doseringsvorm
het wordt gegeven. De API en de doseringsvorm bepalen samen de biofarmaceutische
eigenschappen van een geneesmiddel, zoals hoe snel de werkzame stof wordt opgenomen
,en hoe het zich in het lichaam gedraagt. De toedieningsroute hoort niet bij de
biofarmaceutische eigenschappen zelf, maar wel bij de biofarmaceutische gevolgen.
➔ Dus biofarmaceutica gaat over de invloed van de doseringsvorm en het ontwerp van
het geneesmiddel op de opname.
De biofarmaceutica speelt daarom een belangrijke rol bij het ontwerpen van een
geneesmiddel en bepaalt welke doseringsvorm het meest geschikt is en via welke
toedieningsroute het geneesmiddel het beste kan worden toegediend, zodat het optimaal
werkt. Stel: Een geneesmiddel is bedoeld om in de lever te werken, maar het middel is
aanvankelijk in poedervorm en wordt oraal ingenomen. Dan kan het probleem ontstaan dat
de actieve stof niet goed op de juiste plek terechtkomt of te snel wordt afgebroken in het
maag-darmkanaal → Biofarmaceutica onderzoekt dit soort problemen en kijkt hoe de
eigenschappen van de API en de doseringsvorm kunnen worden aangepast zodat het
geneesmiddel effectief de lever bereikt.
Farmacokinetiek
Farmacokinetiek: Wat het lichaam doet met het geneesmiddel.
(L)ADME beschrijft stap voor stap het traject van een geneesmiddel in het lichaam.
- L – Liberation (Bevrijding): Het vrijkomen van de werkzame stof (API) uit de
doseringsvorm. Voorbeeld: Bij een tablet moet de tablet eerst uiteenvallen
(disintegratie). Daarna moet de API oplossen in de
maag/darmvloeistof.
➔ De bevrijding hoort er niet altijd bij. Bij intravenieuze
injecties komt de API direct in het bloed. Er is geen
proces van vrijkomen uit de doseringsvorm nodig.
- A – Absorptie: Hoe de API in het lichaam verplaatst van de
toedieningsplaats naar de systemische circulatie (bijv.
vanuit de darmen naar het bloed).
- D – Distributie: Hoe de API zich verspreidt door het
lichaam via het bloed (bijv. verdeling naar organen, binding
aan plasma-eiwitten en passeren van barrières zoals
bloed-hersenbarrière).
- M – Metabolisme: Hoe het lichaam het geneesmiddel
afbreekt. Nadat de API via de bloedbaan is verdeeld over
het lichaam (distributie), bereikt het organen zoals de lever,
nieren, longen of darmwand. Deze organen bevatten enzymen die het geneesmiddel
kunnen omzetten in wateroplosbare metabolieten. In de dikke darm kunnen
darmbacteriën bepaalde geneesmiddelen chemisch omzetten, wat de biologische
beschikbaarheid kan beïnvloeden. Dit is vooral relevant bij geneesmiddelen die
langzaam of laag in de darm worden geabsorbeerd.
- E – Eliminatie: Hoe het geneesmiddel wordt uitgescheiden uit het lichaam. De
hoofdroute is via de nieren (urine), maar er zijn ook andere routes zoals gal →
ontlasting, de longen, zweet, speeksel en melk (borstvoeding).
Systemische en lokale toediening
Systemische toediening: De API bereikt de werkingsplaats via de bloedbaan (bijv. een
oraal ingenomen pijnstiller of een intraveneuze antibiotica). Kenmerken: Het middel wordt
via de circulatie naar het doelorgaan gebracht en gaat dus eerst door het hele lichaam. Het
,kan meerdere organen bereiken, niet alleen de plek van werking. Metabolisme en
uitscheiding gebeuren meestal in lever en nieren.
❖ Een systemisch effect kan oraal, parenteraal, rectaal, nasaal, dermaal en via de
longen worden bereikt.
Lokale toediening: De API wordt direct toegediend op de plek waar het zijn werking moet
uitoefenen (bijv. oogdruppels, neusdruppels, zalf op huid, inhalatie in longen). Kenmerken:
Het middel hoeft meestal niet eerst via de bloedbaan naar het doelorgaan. Vaak lagere
systemische blootstelling → minder bijwerkingen. Metabolisme kan pas plaatsvinden als het
middel alsnog in de bloedbaan terechtkomt.
❖ Een lokaal effect kan via de oog, oor, neus, mond en keel, huid, longen, anus, vagina
en blaas worden bereikt.
First-pass effect
First-pass effect: Het proces waarbij een deel van een geneesmiddel al wordt afgebroken
voordat het in de systemische bloedbaan komt, meestal in de darmwand en de lever. Minder
van het onveranderde geneesmiddel komt in de algemene bloedbaan terecht, waardoor de
biologische beschikbaarheid van het middel lager kan zijn.
- Sommige enzymen in darmepitheelcellen kunnen al een deel van het geneesmiddel
afbreken. In de dikke darm kunnen darmbacteriën bepaalde geneesmiddelen
chemisch omzetten (metaboliseren), wat de biologische beschikbaarheid kan
beïnvloeden.
- In de lever breken enzymen, zoals cytochroom-P450, een deel van het
geneesmiddel af voordat het de rest van het lichaam bereikt.
- Sommige geneesmiddelen worden door de lever niet
gemetaboliseerd, maar simpelweg uitgescheiden in de gal. Dat
betekent dat ze terug in de darm belanden en dus verloren gaan
vóór ze het bloed kunnen bereiken. Sommige stoffen worden
hierna weer opgenomen → Enterohepatische kringloop
(kringloop tussen darm en lever). Galexcretie is strikt gezien een
excretieroute en niet per se metabolisme, maar het is een vorm
van verlies vóór systemische opname en hoort daarom bij het
first-pass effect.
Eenmaal voorbij de lever en in de systemische circulatie heeft het
geneesmiddel dezelfde kinetiek als bij intraveneuze toediening.
Beschikbaarheid van geneesmiddelen
Farmaceutische beschikbaarheid: Hoeveel van de API vrijkomt uit de doseringsvorm en
beschikbaar is op de plek waar het middel moet werken. Belangrijke stappen bij
farmaceutische beschikbaarheid:
● Desintegratie van de doseringsvorm.
● Oplossen van de API → De werkzame stof moet oplosbaar zijn in een waterige
omgeving, zoals maagsap of darmsap → Het kan worden geabsorbeerd.
➔ Als de API niet (voldoende) oplost → Is de farmaceutische beschikbaarheid
lager.
● Een zalf hoeft niet te desintegreren en de API hoeft ook niet opgelost te worden. De
API komt soms slecht vrij uit de vette basis → Lage farmaceutische beschikbaarheid,
ondanks minder stappen.
, Toedieningsvorm Hoe farmaceutische beschikbaarheid wordt bepaald
Tablet Desintegratie + dissolutie → Hoeveel API in oplossing
terechtkomt
Capsule Vrijgave + dissolutie
Oplossing/siroop API is al opgelost → Beschikbaarheid is vrijwel 100%
Injectie (IM/SC) Oplossing: API is al opgelost → 100% farmaceutische
beschikbaarheid
Suspensie/depot: API als vaste deeltjes → Farmaceutische
beschikbaarheid afhankelijk van oplosbaarheid en vrijgave
IV-toediening API is al volledig beschikbaar en opgelost → 100%
farmaceutische beschikbaarheid
Crème/zalf Vrijkomen uit basis + doorgang door huidlagen
Oog-/neusdruppels API moet vrijkomen in filmlaag of slijmvlies
Biologische beschikbaarheid (F): Hoeveelheid API dat na toediening daadwerkelijk in de
bloedbaan terechtkomt en beschikbaar is om zijn werking uit te oefenen. Verschillende
factoren spelen hierbij een rol:
● Absorptie: De API moet de lichaamscellen passeren, vaak via lipidemembranen, om
in het bloed te komen.
● First-pass metabolisme (first-pass effect): Een deel van de API kan al worden
afgebroken in de lever of darm voordat het in de systemische circulatie terechtkomt.
➔ Voor intraveneuze toediening is de biologische beschikbaarheid per definitie
100% (of 1.0), omdat de API direct in de bloedbaan wordt toegediend en
geen absorptie of first-pass effect hoeft te ondergaan.
➔ De biologische hoeveelheid bij orale inname van een
geneesmiddel kan bijna nooit 100% zijn door het
first-pass effect.
- Intravasculaire toediening: F = 1 (100%)
- Extravasculaire toediening: F ≤ 1 (100%)
● Biologische beschikbaarheid (F) = AUCoraal X 100%
AUCintraveneus
- AUC = Area Under the Curve van het plasmaconcentratie-tijdprofiel →
Hoeveel geneesmiddel over tijd in het bloed aanwezig is.
- AUCoraal = Area onder de curve na orale toediening.
- AUCintraveneus = Area onder de curve na intraveneuze
toediening.
● Als de orale en IV-doses verschillend zijn, gebruik je de formule:
(F) = AUCoraal X DIV X 100%
AUCintraveneus X Doraal
● AUC in mg·h/L of andere consistente eenheid.
● DIV = Intraveneuze dosis.
● Doraal = Orale dosis.
