Hoofdstuk 7: Signaaltransductie
Begrijpen hoe de algemene principes van een signaal aanvoelen,
doorgeven en amplificeren aanleiding geven tot een cellulaire respons, en
hoe dit wordt stopgezet.
Een cel is zeer alert voor specifieke chemicaliën/signalen uit de omgeving.
1. Het signaal moet worden aangevoeld (reception) dmv een receptor
eiwit
2. Het signaal moet worden omgezet (transduction) en moet duidelijk
genoeg zijn (amplification)
3. De juiste moleculen moeten worden beïnvloed om op een gepaste
manier te reageren (response)
4. Het signaal moet worden stilgelegd (termination)
De respons op het signaal is belangrijk voor de individuele cel (aanpassen
metabolisme, gen expressie,…) maar ook multi- cellulair voor de
coördinatie van een fysiologische respons op een bepaalde situatie.
‘Autocrine signaling’: respons vormt een signaal voor de cel van waaruit
het voortkomt.
‘Paracrine signaling’: response vormt een signaal voor een andere cel.
De ‘primary messenger’ is een extracellulair signaal
Een molecule die dienst doet als extracellulair signaal is een ligand, dat
bindt op een cellulaire receptor
Extracellulair liganden kunnen hydrofoob of hydrofiel zijn.
Hydrofoob ligand -> intracellulaire receptor
Hydrofiel ligand -> transmembranaire receptor
Hydrofobe signalen
• Diffunderen door celmembraan
• Kunnen binden met intracellulaire eiwitten
• Het complex interageert direct met het DNA en fungeert op die
manier als transcriptiefactor
• Regulatie van transcriptie
Hydrofiele signalen
• Kunnen niet diffunderen door de celmembraan
• Moeten hun signaal doorgeven
• Binden op een specifieke receptor
meestal een integraal membraaneiwit met zowel extra- als intracellulaire
domeinen
extracellulair domein heeft bindingsite voor signaal (=ligand)
interactie tussen ligand en receptor leidt tot een conformatieverandering
van de receptor
signaal wordt veelal doorgegeven aan een intracellulaire tweede
boodschapper of ‘second messenger’
Second messengers kunnen bv. proteïne kinasen activeren
Proteïne fosforylering is een veel gebruikte methode om informatie te
transfereren
Signaal moet worden gestopt (cel moet terug kunnen reageren op nieuwe
signalen); dit kan via defosforylering van proteïnen door fosfatasen
Begrijpen hoe GPCRs heterotrimere G-proteïnen activeren om een
signaaltransductie cascade te starten
, G-proteïne gekoppelde receptoren of 7TM receptoren
G-proteïne gekoppelde receptoren = G-protein-coupled receptors =
GPCR’s = Zeven-transmembraan-helix (7TM) receptoren zijn
verantwoordelijk voor het doorgeven van signalen van diverse oorsprong
(fotonen, hormonen, neurotransmitters,…)
Downstream signaling via G proteine gekoppelde receptor, 7 gekleurde
alfa helices die door het membraan zitten
Binding ligand op 7TM receptor -> conformatieverandering die kan worden
gedetecteerd binnen in de cel
Heterotrimere G-proteïnen bestaan uit 3 subunits
• GDP-gebonden Gα is inactief
• Ligand binding op GPCR -> conformatieverandering in Gα, -> GDP
ingewisseld voor GTP
• GTP-gebonden Gα is actief en activeert een membraan-gebonden
enzyme dat de hoeveelheid second messenger zal beïnvloeden
• heeft intrinsieke GTPase activiteit die het signaal stopzet
• kan de aanmaak van second messenger door het membraan-
gebonden enzyme zowel positief als negatief beïnvloeden
Heterotrimere G-proteïnen: guanyl nucleotide-bindend proteïne
Niet-actieve vorm: GDP is gebonden aan eiwit en G proteïne komt voor als
heterotrimeer, bestaande uit α, β en γ subeenheden
De α activerende subeenheid (Gα): Bindt het nucleotide (GDP/GTP)
De β regulatorische subeenheid: vooral β sheets
De γ regulatorische subeenheid: een paar α helixen die zich rond de β
regulatorische subeenheid bevinden
De α en γ subeenheden zijn covalent verankerd aan het membraan via
palmitoyl vetzuren
Begrijpen hoe heterotrimere G-proteïnen second messengers gebruiken
om een signaal door te geven en te amplificeren om tot een cellulaire
respons te komen
Signaal transductie door β-adrenergische receptor
• Het TM7 hormoon receptor complex interageert met het
heterotrimere G proteïne
• Daardoor wordt de nucleotidebindingsite geopend waardoor GDP
kan worden losgelaten en vrije GTP kan worden gebonden
• De α subeenheid dissocieert spontaan van het βγ dimeer (Gβγ) door
de opgetreden conformationele veranderingen (sterke binding
tussen GTP en Gα)
Eén enkel hormoon/receptor complex kan verschillende G proteïne
moleculen stimuleren voor nucleotide uitwisseling amplificatie van het
signaal
• Geactiveerde Gα proteïnen geven het signaal door, door te binden
met andere eiwitten (koppeling door botsing)
• Het epinefrine-β-adrenergische receptor complex geeft zijn signaal
door via Gαs aan het adenylaat cyclase enzym
Begrijpen hoe de algemene principes van een signaal aanvoelen,
doorgeven en amplificeren aanleiding geven tot een cellulaire respons, en
hoe dit wordt stopgezet.
Een cel is zeer alert voor specifieke chemicaliën/signalen uit de omgeving.
1. Het signaal moet worden aangevoeld (reception) dmv een receptor
eiwit
2. Het signaal moet worden omgezet (transduction) en moet duidelijk
genoeg zijn (amplification)
3. De juiste moleculen moeten worden beïnvloed om op een gepaste
manier te reageren (response)
4. Het signaal moet worden stilgelegd (termination)
De respons op het signaal is belangrijk voor de individuele cel (aanpassen
metabolisme, gen expressie,…) maar ook multi- cellulair voor de
coördinatie van een fysiologische respons op een bepaalde situatie.
‘Autocrine signaling’: respons vormt een signaal voor de cel van waaruit
het voortkomt.
‘Paracrine signaling’: response vormt een signaal voor een andere cel.
De ‘primary messenger’ is een extracellulair signaal
Een molecule die dienst doet als extracellulair signaal is een ligand, dat
bindt op een cellulaire receptor
Extracellulair liganden kunnen hydrofoob of hydrofiel zijn.
Hydrofoob ligand -> intracellulaire receptor
Hydrofiel ligand -> transmembranaire receptor
Hydrofobe signalen
• Diffunderen door celmembraan
• Kunnen binden met intracellulaire eiwitten
• Het complex interageert direct met het DNA en fungeert op die
manier als transcriptiefactor
• Regulatie van transcriptie
Hydrofiele signalen
• Kunnen niet diffunderen door de celmembraan
• Moeten hun signaal doorgeven
• Binden op een specifieke receptor
meestal een integraal membraaneiwit met zowel extra- als intracellulaire
domeinen
extracellulair domein heeft bindingsite voor signaal (=ligand)
interactie tussen ligand en receptor leidt tot een conformatieverandering
van de receptor
signaal wordt veelal doorgegeven aan een intracellulaire tweede
boodschapper of ‘second messenger’
Second messengers kunnen bv. proteïne kinasen activeren
Proteïne fosforylering is een veel gebruikte methode om informatie te
transfereren
Signaal moet worden gestopt (cel moet terug kunnen reageren op nieuwe
signalen); dit kan via defosforylering van proteïnen door fosfatasen
Begrijpen hoe GPCRs heterotrimere G-proteïnen activeren om een
signaaltransductie cascade te starten
, G-proteïne gekoppelde receptoren of 7TM receptoren
G-proteïne gekoppelde receptoren = G-protein-coupled receptors =
GPCR’s = Zeven-transmembraan-helix (7TM) receptoren zijn
verantwoordelijk voor het doorgeven van signalen van diverse oorsprong
(fotonen, hormonen, neurotransmitters,…)
Downstream signaling via G proteine gekoppelde receptor, 7 gekleurde
alfa helices die door het membraan zitten
Binding ligand op 7TM receptor -> conformatieverandering die kan worden
gedetecteerd binnen in de cel
Heterotrimere G-proteïnen bestaan uit 3 subunits
• GDP-gebonden Gα is inactief
• Ligand binding op GPCR -> conformatieverandering in Gα, -> GDP
ingewisseld voor GTP
• GTP-gebonden Gα is actief en activeert een membraan-gebonden
enzyme dat de hoeveelheid second messenger zal beïnvloeden
• heeft intrinsieke GTPase activiteit die het signaal stopzet
• kan de aanmaak van second messenger door het membraan-
gebonden enzyme zowel positief als negatief beïnvloeden
Heterotrimere G-proteïnen: guanyl nucleotide-bindend proteïne
Niet-actieve vorm: GDP is gebonden aan eiwit en G proteïne komt voor als
heterotrimeer, bestaande uit α, β en γ subeenheden
De α activerende subeenheid (Gα): Bindt het nucleotide (GDP/GTP)
De β regulatorische subeenheid: vooral β sheets
De γ regulatorische subeenheid: een paar α helixen die zich rond de β
regulatorische subeenheid bevinden
De α en γ subeenheden zijn covalent verankerd aan het membraan via
palmitoyl vetzuren
Begrijpen hoe heterotrimere G-proteïnen second messengers gebruiken
om een signaal door te geven en te amplificeren om tot een cellulaire
respons te komen
Signaal transductie door β-adrenergische receptor
• Het TM7 hormoon receptor complex interageert met het
heterotrimere G proteïne
• Daardoor wordt de nucleotidebindingsite geopend waardoor GDP
kan worden losgelaten en vrije GTP kan worden gebonden
• De α subeenheid dissocieert spontaan van het βγ dimeer (Gβγ) door
de opgetreden conformationele veranderingen (sterke binding
tussen GTP en Gα)
Eén enkel hormoon/receptor complex kan verschillende G proteïne
moleculen stimuleren voor nucleotide uitwisseling amplificatie van het
signaal
• Geactiveerde Gα proteïnen geven het signaal door, door te binden
met andere eiwitten (koppeling door botsing)
• Het epinefrine-β-adrenergische receptor complex geeft zijn signaal
door via Gαs aan het adenylaat cyclase enzym
