1. Wat is kanker: overzicht
1.1. Celdeling: motor van ontwikkeling, groei en weefselhomeostase
✺ Celdeling is de motor van ontwikkeling, groei en weefselhomeostase in multicellulaire organismen
✺ Er zijn strikte groeiregulerende signalen hiervoor nodig
◣ Deze signalisatie is complex; verschillende pathways grijpen in op elkaar
◣ Het zorgt ervoor dat de groei en ontwikkeling van de organen binnen normale afmetingen blijft door de
balans van celaanmaak en celverlies nauw te reguleren en evenredig te houden
✺ De turnover van cellen is afhankelijk van het soort weefsel...
◣ Snelle turnover vindt men in o.a. het epitheel van de dunne darm en het hematopoëtisch systeem
◣ Tragere turnover vindt men in o.a. de nieren, de endocriene organen en endotheel
◣ In sterk gedifferentieerde weefsels zoals spiercellen en neuronen vindt geen turnover plaats
✺ Ons lichaam kan door een fysiologische stimulus zich op 2 wijze gaan aanpassen naargelang de
situatie, en zo celdeling gaan verhogen of verlagen (bv. weefselschade zal de turnover verhogen)
◣ Hypertrofie: toenemen van het volume van cellen, het aantal blijft gelijk
⤿ Voorbeeld: skeletspierhypertrofie bij regelmatige sport, hartspierhypertrofie bij
hypertensie
◣ Hyperplasie: het toenemen van het aantal cellen, het volume blijft gelijk
⤿ Voorbeeld: neutrofiele leukocytose bij infecties
◣ Dit systeem is adaptief en reversibel (men kan terugkeren naar de steady state),
het laatste is niet zo bij tumorcellen
✺ De groei wordt gereguleerd door groeifactoren die de groei kunnen stimuleren of inhiberen door in te
grijpen op de celcyclus
1.2. Neoplastische groei
✺ Neoplasie is de toename van het aantal cellen zonder fysiologische stimulus
✺ Dit kan door bv. mutaties in onco- of tumorsuppressorgenen die zullen inwerken op de groeisignalen
◣ Groeistimulatoren zullen continue worden gesecreteerd
◣ Groei-inhibitoren zullen continue worden geblokkeerd
✺ Dit proces is irreversibel en treedt op in kankercellen
✺ De normale groei is dus gedereguleerd, autonoom en “anchorage independent”*
✺ Door fouten in de regulatie van de celdeling (door bovenstaande oorzaken), zal tumorgroei
plaatsnemen, deze groei kan op verschillende niveaus plaatsvinden: stamcel, intermediair (die semi zijn
gedifferentieerd en terminaal gedifferentieerd
✺ Een voorbeeld is tumorgroei in de huid
◣ In gezond weefsel hebben we een basale laag die
stamcellen bevatten, deze differentiëren tot een
intermediaire en naarmate dat de cellen naar boven worden
geduwd door nieuwe cellen, differentiëren ze verder tot ze
hun eindbestemming hebben bereikt; een plaveiselcel
◣ De morfologie en celdelingscapaciteit veranderd dus
naarmate de oppervlakkigheid van de cellen
◣ Deze cellen zullen hun delingscapaciteit verliezen als ze het meest oppervlakkig zijn en afschilferen
◣ Als er een tumorcel ontstaat in bv. de basale laag, dan zal deze ongecontroleerd delen en een klonter
tumorcellen, een tumor, vormen
⤿ De bovenste cellen behouden hun celdelingscapaciteit en het normaal proces is verstoord
*
Norma le cellen gro eien tot ze andere cellen tegenkom en, dan stoppen ze maar kankerc ellen blijven doorgroeien en
vormen zo een klonter i .p.v. een monolaag, dit heet contac t -inhibitie
P a g i n a 1 | 15
,1.3. Invasie en metastase
✺ Deze eigenschappen zijn belangrijk in kankercellen: onbeperkte groei en irreversibiliteit van dit proces
✺ Neoplasma/tumor/gezwel: een klontervorming door ongecontroleerde proliferatie
✺ Goedaardige/benigne tumor ≠ kanker, is vaak wel voorloper van maligne tumor/kanker
◣ Hebben geen invasief gedrag
◣ Cellen blijven bij elkaar
◣ Tumor is mooi afgegrensd van omgeving
✺ Kwaadaardige/maligne tumor = kanker
◣ Cellen invaderen in omliggend weefsel = invasie van
omliggend weefsel
◣ Cellen kunnen ook metastaseren, uitzaaiingen vormen op
afstand door via BV of LV andere plaatsen te bereiken en
daar nieuwe gezwellen te vormen
Kenmerk Benigne tumor Maligne tumor
Begrenzing (vrijwaart door kapsel) Scherp Onregelmatig
Kapsel (van BW) Frequent Zelden
Groeiwijze Niet-invasief Invasief
Groeisnelheid/Mitotische activiteit Laag Hoog
Frequent, prolifereren sneller dan O2-
Necrose Zelden en voedingstoffen toevoer wat leidt tot
een centrale necrotische kern
Goed, lijkt op omliggende
Differentiatie Slecht
cellen (± zelfde fenotype)
Metastasering Niet Wel
✺ Invasie en metastasering is een meerstapsproces...
1. Loskomen van de tumorcellen lokaal
2. Doorbreken van de basale lamina
3. Invasie in omliggend weefsel of BV/LV
4. Lymfogene en/of hematogene metastasering
5. Vorming secundaire tumoren in nieuwe locatie
1 en 2 3
4
P a g i n a 2 | 15
,1.3.1. Invasie
✺ Invasie: directe migratie en penetratie van kankercellen in naburige weefsels
✺ Wat is nodig om dit te kunnen doen?
1. Verlagen van cel-celinteracties tussen de kankercellen
⤿ Specifiek worden E-cadherines (en andere CAM’s) verlaagt
2. Verhogen van de celmotiliteit (celbewegelijkheid)
⤿ Dankzij chemoattractanten, moleculen die de kankercellen gaan aantrekken
3. Aanmaak van matrix-metalloproteïnasen
⤿ Dit zijn proteases die ECM kunnen afbreken
⤿ Dit is nodig om doorheen de lamina basalis en onderliggende ECM te geraken en BV/LV te bereiken
1.3.2. Metastase
✺ Metastasering is de mogelijkheid van kankercellen om...
◣ In de bloedbaan te geraken
◣ Naar ver gelegen weefsels te migreren
◣ Metastasen te vormen die fysisch niet verbonden zijn met de primaire tumor
✺ Gebeurt niet random maar naar specifieke sites
◣ “seed and soil” hypothese: de tumor (seed) gaat naar een specifiek organen (soil) metastaseren
doordat ze daar een beter micro-omgeving hebben (een betere ‘voedingsbodem’ voor de tumor)
◣ Vaak gebeurt de metastase naar de longen, lever en/of bot
◣ In spierweefsel en de milt komen weinig tumorcellen aan
P a g i n a 3 | 15
, 1.4. Selectie van tumorcellen
✺ De tumor begint met 1 cel
◣ Deze cel ondergaat verschillende ronden van mutaties en natuurlijke selectie
⤿ De kankercel zal door een bepaalde mutatie bv. een selectief voordeel hebben in een O2-
/voedingsstofarme omgeving waardoor hij beter overleeft
◣ Het resultaat: een cel met andere fysiologische behoeften dan een normale cel
◣ Zo ontstaat een dominante kloon: de tumorcel heeft een voordeel, overleeft daardoor beter en heeft
meer kans om zijn genoom (incl. mutaties) door te geven, en zal ook het meest maligne zijn
✺ De snelheid van de evolutie is afhankelijk van...
◣ Mutatiesnelheid (probabiliteit van genetische veranderingen/gen en/tijdseenheid)
◣ Aantal cellen in een populatie: de kans op een mutatie verhoogd bij een grote tumor (want er zijn meer
cellen die delen)
◣ Snelheid van reproductie (# generaties nakomelingen/tijdseenheid)
◣ Selectieve voordeel van de mutant: voordelige mutaties in TSG bieden hoge overlevingskans en
proliferatiemogelijkheid wat leidt tot meer celdelingen
✺ Genetische instabiliteit (GI) zal ontstaan door de mutaties omdat DNA-schade en replicatiefouten niet
meer worden hersteld
◣ DNA-repair mechanismen zijn ontoereikend/afwezig
◣ Karyotypische abnormaliteiten ontstaan zoals chromosomale translocaties of breuken
◣ Bijkomende mutaties kunnen dan voor meer agressieve varianten zorgen
GEZOND KANKER
Bij een te hoge GI kunnen
cellen niet prolifereren
omdat ze afsterven
Selectiebarrière (bv. O2-tekort
Lage GI Matige GI Hoge GI
De GI moet dus in een beperkte range Bepaalde mutatie die cel
zitten, te weinig en je hebt een gezonde minder O2-afhankelijk maakt
cel, te veel en je cel is niet functioneel Kan dus delen
P a g i n a 4 | 15
1.1. Celdeling: motor van ontwikkeling, groei en weefselhomeostase
✺ Celdeling is de motor van ontwikkeling, groei en weefselhomeostase in multicellulaire organismen
✺ Er zijn strikte groeiregulerende signalen hiervoor nodig
◣ Deze signalisatie is complex; verschillende pathways grijpen in op elkaar
◣ Het zorgt ervoor dat de groei en ontwikkeling van de organen binnen normale afmetingen blijft door de
balans van celaanmaak en celverlies nauw te reguleren en evenredig te houden
✺ De turnover van cellen is afhankelijk van het soort weefsel...
◣ Snelle turnover vindt men in o.a. het epitheel van de dunne darm en het hematopoëtisch systeem
◣ Tragere turnover vindt men in o.a. de nieren, de endocriene organen en endotheel
◣ In sterk gedifferentieerde weefsels zoals spiercellen en neuronen vindt geen turnover plaats
✺ Ons lichaam kan door een fysiologische stimulus zich op 2 wijze gaan aanpassen naargelang de
situatie, en zo celdeling gaan verhogen of verlagen (bv. weefselschade zal de turnover verhogen)
◣ Hypertrofie: toenemen van het volume van cellen, het aantal blijft gelijk
⤿ Voorbeeld: skeletspierhypertrofie bij regelmatige sport, hartspierhypertrofie bij
hypertensie
◣ Hyperplasie: het toenemen van het aantal cellen, het volume blijft gelijk
⤿ Voorbeeld: neutrofiele leukocytose bij infecties
◣ Dit systeem is adaptief en reversibel (men kan terugkeren naar de steady state),
het laatste is niet zo bij tumorcellen
✺ De groei wordt gereguleerd door groeifactoren die de groei kunnen stimuleren of inhiberen door in te
grijpen op de celcyclus
1.2. Neoplastische groei
✺ Neoplasie is de toename van het aantal cellen zonder fysiologische stimulus
✺ Dit kan door bv. mutaties in onco- of tumorsuppressorgenen die zullen inwerken op de groeisignalen
◣ Groeistimulatoren zullen continue worden gesecreteerd
◣ Groei-inhibitoren zullen continue worden geblokkeerd
✺ Dit proces is irreversibel en treedt op in kankercellen
✺ De normale groei is dus gedereguleerd, autonoom en “anchorage independent”*
✺ Door fouten in de regulatie van de celdeling (door bovenstaande oorzaken), zal tumorgroei
plaatsnemen, deze groei kan op verschillende niveaus plaatsvinden: stamcel, intermediair (die semi zijn
gedifferentieerd en terminaal gedifferentieerd
✺ Een voorbeeld is tumorgroei in de huid
◣ In gezond weefsel hebben we een basale laag die
stamcellen bevatten, deze differentiëren tot een
intermediaire en naarmate dat de cellen naar boven worden
geduwd door nieuwe cellen, differentiëren ze verder tot ze
hun eindbestemming hebben bereikt; een plaveiselcel
◣ De morfologie en celdelingscapaciteit veranderd dus
naarmate de oppervlakkigheid van de cellen
◣ Deze cellen zullen hun delingscapaciteit verliezen als ze het meest oppervlakkig zijn en afschilferen
◣ Als er een tumorcel ontstaat in bv. de basale laag, dan zal deze ongecontroleerd delen en een klonter
tumorcellen, een tumor, vormen
⤿ De bovenste cellen behouden hun celdelingscapaciteit en het normaal proces is verstoord
*
Norma le cellen gro eien tot ze andere cellen tegenkom en, dan stoppen ze maar kankerc ellen blijven doorgroeien en
vormen zo een klonter i .p.v. een monolaag, dit heet contac t -inhibitie
P a g i n a 1 | 15
,1.3. Invasie en metastase
✺ Deze eigenschappen zijn belangrijk in kankercellen: onbeperkte groei en irreversibiliteit van dit proces
✺ Neoplasma/tumor/gezwel: een klontervorming door ongecontroleerde proliferatie
✺ Goedaardige/benigne tumor ≠ kanker, is vaak wel voorloper van maligne tumor/kanker
◣ Hebben geen invasief gedrag
◣ Cellen blijven bij elkaar
◣ Tumor is mooi afgegrensd van omgeving
✺ Kwaadaardige/maligne tumor = kanker
◣ Cellen invaderen in omliggend weefsel = invasie van
omliggend weefsel
◣ Cellen kunnen ook metastaseren, uitzaaiingen vormen op
afstand door via BV of LV andere plaatsen te bereiken en
daar nieuwe gezwellen te vormen
Kenmerk Benigne tumor Maligne tumor
Begrenzing (vrijwaart door kapsel) Scherp Onregelmatig
Kapsel (van BW) Frequent Zelden
Groeiwijze Niet-invasief Invasief
Groeisnelheid/Mitotische activiteit Laag Hoog
Frequent, prolifereren sneller dan O2-
Necrose Zelden en voedingstoffen toevoer wat leidt tot
een centrale necrotische kern
Goed, lijkt op omliggende
Differentiatie Slecht
cellen (± zelfde fenotype)
Metastasering Niet Wel
✺ Invasie en metastasering is een meerstapsproces...
1. Loskomen van de tumorcellen lokaal
2. Doorbreken van de basale lamina
3. Invasie in omliggend weefsel of BV/LV
4. Lymfogene en/of hematogene metastasering
5. Vorming secundaire tumoren in nieuwe locatie
1 en 2 3
4
P a g i n a 2 | 15
,1.3.1. Invasie
✺ Invasie: directe migratie en penetratie van kankercellen in naburige weefsels
✺ Wat is nodig om dit te kunnen doen?
1. Verlagen van cel-celinteracties tussen de kankercellen
⤿ Specifiek worden E-cadherines (en andere CAM’s) verlaagt
2. Verhogen van de celmotiliteit (celbewegelijkheid)
⤿ Dankzij chemoattractanten, moleculen die de kankercellen gaan aantrekken
3. Aanmaak van matrix-metalloproteïnasen
⤿ Dit zijn proteases die ECM kunnen afbreken
⤿ Dit is nodig om doorheen de lamina basalis en onderliggende ECM te geraken en BV/LV te bereiken
1.3.2. Metastase
✺ Metastasering is de mogelijkheid van kankercellen om...
◣ In de bloedbaan te geraken
◣ Naar ver gelegen weefsels te migreren
◣ Metastasen te vormen die fysisch niet verbonden zijn met de primaire tumor
✺ Gebeurt niet random maar naar specifieke sites
◣ “seed and soil” hypothese: de tumor (seed) gaat naar een specifiek organen (soil) metastaseren
doordat ze daar een beter micro-omgeving hebben (een betere ‘voedingsbodem’ voor de tumor)
◣ Vaak gebeurt de metastase naar de longen, lever en/of bot
◣ In spierweefsel en de milt komen weinig tumorcellen aan
P a g i n a 3 | 15
, 1.4. Selectie van tumorcellen
✺ De tumor begint met 1 cel
◣ Deze cel ondergaat verschillende ronden van mutaties en natuurlijke selectie
⤿ De kankercel zal door een bepaalde mutatie bv. een selectief voordeel hebben in een O2-
/voedingsstofarme omgeving waardoor hij beter overleeft
◣ Het resultaat: een cel met andere fysiologische behoeften dan een normale cel
◣ Zo ontstaat een dominante kloon: de tumorcel heeft een voordeel, overleeft daardoor beter en heeft
meer kans om zijn genoom (incl. mutaties) door te geven, en zal ook het meest maligne zijn
✺ De snelheid van de evolutie is afhankelijk van...
◣ Mutatiesnelheid (probabiliteit van genetische veranderingen/gen en/tijdseenheid)
◣ Aantal cellen in een populatie: de kans op een mutatie verhoogd bij een grote tumor (want er zijn meer
cellen die delen)
◣ Snelheid van reproductie (# generaties nakomelingen/tijdseenheid)
◣ Selectieve voordeel van de mutant: voordelige mutaties in TSG bieden hoge overlevingskans en
proliferatiemogelijkheid wat leidt tot meer celdelingen
✺ Genetische instabiliteit (GI) zal ontstaan door de mutaties omdat DNA-schade en replicatiefouten niet
meer worden hersteld
◣ DNA-repair mechanismen zijn ontoereikend/afwezig
◣ Karyotypische abnormaliteiten ontstaan zoals chromosomale translocaties of breuken
◣ Bijkomende mutaties kunnen dan voor meer agressieve varianten zorgen
GEZOND KANKER
Bij een te hoge GI kunnen
cellen niet prolifereren
omdat ze afsterven
Selectiebarrière (bv. O2-tekort
Lage GI Matige GI Hoge GI
De GI moet dus in een beperkte range Bepaalde mutatie die cel
zitten, te weinig en je hebt een gezonde minder O2-afhankelijk maakt
cel, te veel en je cel is niet functioneel Kan dus delen
P a g i n a 4 | 15
