HOOFDSTUK 1: WAT IS KANKER?
CELDELING ALS MOTOR VAN ONTWIKKELING, GROEI EN WEEFSELHOMEOSTASE
- Multricellulaire organismen
- Strikte groeiregulerende mechanismen
o Complexe signalisatie
o Groei en ontwikkeling organen binnen normale afmetingen
o Celaanmaak & celverlies in evenwicht
- Turnover van cellen
o Zeer snel
Bv epitheel dunne darm, hematopoëtisch systeem
Bv turnover rode bloedcellen 120dagen
o Trager
Bv nieren, endocriene organen, endotheel
o Geen: bij zeer sterk gedifferntieerde weefsels
Bv neuronen & spiercellen
- Steady state >< verhoogde belasting
o Steady state = evenwicht
bij verhoogde belastingen kunnen aanpassingen optreden
o Aanpassing aan wisselende situaties bv weefselschade
o Hypertrofie = toename in volume v/d individuele cellen
aantal cellen blijft gelijk
Bv skeletspierhypertrofie bij atleten
o Hyperplasie = toename van aantal cellen in bepaalde orgaan
volume cellen blijft gelijk
Bv neutrofiele leukocytose bij infecties
o Adaptief & reversibel
=> verhoogde belasting valt weg dus aanpassingen nemen af
- Groeiregulatie dmv groeistimulerende & -inhiberende factoren
NEOPLASTISCHE GROEI
- Kankercellen
- Gedisreguleerde, autonome groei & anchorage-independent
o Groeien onafhankelijk prikkels & signalen & kan zonder verankering/cel-cel contacten
o Normale cellen sterven zonder verankering
- Neoplasie
o Toename aantal cellen zonder fysiologische stimulus
o In principe irreversibel
o Berust op verworven verstoringen in groeistimulerende of -inhiberende processen
- Kankercellen verwerven bepaalde eigenschappen & kunnen niet teruggedraaid worden
- Fouten in de regulatie van celdeling leiden tot tumorgroei
o Mogelijk vanaf niveau van stamcel maar op elk niveau mogelijk
o Zolang een cel deelt kan deze ontsporen
o Kan ophoping stamcellen of ophoping tussenstadia cellen krijgen
- Voorbeeld epitheel thv huid
o Basale laag epitheelcellen waarin proliferatie gebeurd
bewegen naar oppervlakte van huid
bovenaan zullen afschilferen als dode huidcellen
1
, o Bij kanker krijgen ophoping van cellen tot in bovenste laag
krijgen een gezwel = opeenhoping van cellen
INVASIEF EN METASTATISCH GEDRAG
- Belangrijke eigenschappen van kankercellen
o Onbeperkte groei
o Irreversibiliteit
- Neoplasma = tumor = gezwel
o Ontstaat bij ongecontroleerde proliferatie
- Goedaardige tumor = benigne tumor
o Geen invasief gedrag
o Chirurgische ingreep kan tumor volledig verwijderen
o Proliferatie tumorcellen blijft lokaal
- Kwaadaardige tumor = maligne tumor
o Cellen invaderen in omliggende weefsel
o Ook metastasering = uitzaaiing op afstand
o Cellen kunne afsplitsen & in bloedbaan komen
o Onregelmatige begrenzing
- Spreken enkel van kanker als maligne tumor is
Kenmerken Benigne tumor Maligne tumor
Begrenzing Scherp Onregelmatig
Kapsel Frequent Zelden
Groeiwijze Niet invasief Invasief
Groeisnelheid Laag Hoog
Necrose Zelden Frequent
Differentiatie Goed Slecht
Mitotische activiteit Laag Hoog
Metastasering Niet Wel
- Tumorcellen in midden van het gezwel raken verstoken van zuurstof en voedingstoffen
=> sterven af => necrotische regio
o Tumorcellen kunnen echter wel in zuurstofarme omgeving overleven
INVASIE & METASTASERING
- Meerstapsproces
1) Loskomen uit normale weefselverband
2) Doorbreken basale membraan
3) Invasie in omliggende weefsel
2
, 4) Lymfogene & hematogene metastase
=> komen in bloedvaten lymfavaten & capillairen terecht & worden meegevoerd
=> nieuwe tumor vormen op plaats op afstand
Invasie
- Directe migratie & penetratie van kankercellen in naburige weefsels
- Downreguleren Cel-celintegratie tussen kankercellen
o Door verminderen adhesiemoleculen bv E-cadherine
- Verhogen celmotiliteit
o Door chemoattractanten = moleculen die kankercellen aantrekken
- Verhogen aanmaak matrix-metalloproteïnasen
o = proteasen die extracellulaire matrix afbreken
o Kankercellen moeten doorheen lamina basalis
=> proteasen produceren voor afbraak hiervan
Metastasering
- Mogelijkheid van kankercellen om
o In bloedbaan/lymfevaten te geraken
o Naar ver gelegen weefsel te migreren dmv capillairen
o Metastasen te vormen die fysisch niet verbonden zijn met primaire tumor
- Niet random, maar zeer specifieke sites
o Seed & soil hypothese:
kankercellen = seed
moeten terecht komen in goede voedingsbron = soil = gepaste orgaan op afstand
=> metastase mogelijk
o Frequent thv longen, lever & bot
zelden thv spierweefsel & milt
SELECTIE VAN TUMORCELLEN
- Tumor begint met 1 cel
o Deze ondergaat verschillende ronden van mutaties en natuurlijke selectie
Mutaties zonder voor extra eigenschappen
Door natuurlijke selectie mees maligne cel geselecteerd die verder gaat uitgroeien
o Resulteert in cel met andere fysiologische behoeften dan normale cel
o Ontstaat een dominante kloon = overheersing 1cel door grootste groeivoordeel
- Snelheid vd evolutie is afhankelijk van
o Mutatiesnelheid = probabiliteit van genetische verandering per gen en per tijdseenheid
o Aantal cellen in de populatie
o Snelheid van reproductie/celdeling = aantal generaties nakomelingen per tijdseenheid
o Selectieve voordeel vd mutanten
- Verhoogde mutatiesnelheid
- Genetische instabiliteit
o Geen herstel van DNA-schade en replicatiefouten
o Karyotypische abnormaliteiten
- Bijkomende mutaties kunnen voor meer agressieve varianten zorgen
3
, Selectie barrières
A. Normale gezonde cellen
o Komen stress factor tegen bv zuurstof tekort & stoppen met groeien
B. Aangepaste tumorcel & kan overleven met zuurstof tekort
o Meest aangepaste cellen gaan verder prolifereren
o Krijgen een tweede selectiebarrière bv invasie in normaal omliggende weefsel
o Meest dominante cel zal dominante kloon vormen & prolifereren
C. Mutatie snelheid is te hoog
o DNA fouten stapelen zich snel op & cel zal afsterven
HALLMARKS OF CANCER
- Verworven eigenschappen die gewone cel transformeren tot kankercel
- Verworven tijdens meerstappenproces
- 2000 6hallmarks of cancer
2011 4extra kenmerken
2022 4extra kenmerken
1. Inflammatie, ontstekingscellen => inflammatoire omgeving
2. Ontwijken immuunsysteem
3. Onbeperkte celdeling dmv expressie telomerase enzym => lengte telomeren hersteld
4. Inductie angiogenese => vorming nieuwe bloedvaten vanuit bestaande, gezwel wordt groter en groter
5. Zelfvoorzienend in groeifactoren => autocrien zelf uitgescheiden of omliggende cellen aanzetten tot
productie van groeifactoren
6. Ongevoelig voor groeiremmende signalen
7. Vermijden celdood => apoptose vermijden
8. Genomsiche instabiliteit => DNA fouten opstapelen & zorgt dat selectiebarrières terug kunnen
overwinnen & zo meer maligne eig verwerven
9. Invasie in omliggende weefsel & metastase in verder liggend weefsel
10. Reprogrammeren energiemetabolisme => anaerobe glycolyse
11. Fenotypische plasticitiet => cellen nemen vrs vormen aan, andere differentiatie dan normale cellen
12. Epigenetische veranderingen => bv histonmethylatie kan bijdragen tot activaite/inactivatie
13. Senescentie => ‘slaaptoestand’, cellen delen niet meer maar metabool actief
14. Polymorfe microbioom => microbioom kan veranderen & zo tumorgroei verder ondersteunen
1.Zelfvoorzienend in groeifactoren
- Meest fundamentele kenmerk van kankercellen = vermogen om continu te kunnen prolifereren
- Normale cellen prolifereren oiv groeifactoren
o Groeifactor/ligand bindt aan receptor => dimerisatie receptor
=> intracellulaire activatie => downstream pathway wordt onderliggend geactiveerd
pathway leidt tot stimulaite van progressie celcyclus & proliferatie
- Kankercellen: prolifereren vaak onafhankelijk van groeifactoren door defecten in signaaltransductie
- Verschillende manieren om vermogen tot onbeperkte proliferatie te bekomen
o Zelf groeifactoren produceren
= autocriene stimulatie v/d proliferatie
Aanwezige receptoren reageren beter & sterkere activatie pathway
o Kankercellen stimuleren normale cellen in tumor-geassocieerde stroma om
groeifactoren te produceren
4
CELDELING ALS MOTOR VAN ONTWIKKELING, GROEI EN WEEFSELHOMEOSTASE
- Multricellulaire organismen
- Strikte groeiregulerende mechanismen
o Complexe signalisatie
o Groei en ontwikkeling organen binnen normale afmetingen
o Celaanmaak & celverlies in evenwicht
- Turnover van cellen
o Zeer snel
Bv epitheel dunne darm, hematopoëtisch systeem
Bv turnover rode bloedcellen 120dagen
o Trager
Bv nieren, endocriene organen, endotheel
o Geen: bij zeer sterk gedifferntieerde weefsels
Bv neuronen & spiercellen
- Steady state >< verhoogde belasting
o Steady state = evenwicht
bij verhoogde belastingen kunnen aanpassingen optreden
o Aanpassing aan wisselende situaties bv weefselschade
o Hypertrofie = toename in volume v/d individuele cellen
aantal cellen blijft gelijk
Bv skeletspierhypertrofie bij atleten
o Hyperplasie = toename van aantal cellen in bepaalde orgaan
volume cellen blijft gelijk
Bv neutrofiele leukocytose bij infecties
o Adaptief & reversibel
=> verhoogde belasting valt weg dus aanpassingen nemen af
- Groeiregulatie dmv groeistimulerende & -inhiberende factoren
NEOPLASTISCHE GROEI
- Kankercellen
- Gedisreguleerde, autonome groei & anchorage-independent
o Groeien onafhankelijk prikkels & signalen & kan zonder verankering/cel-cel contacten
o Normale cellen sterven zonder verankering
- Neoplasie
o Toename aantal cellen zonder fysiologische stimulus
o In principe irreversibel
o Berust op verworven verstoringen in groeistimulerende of -inhiberende processen
- Kankercellen verwerven bepaalde eigenschappen & kunnen niet teruggedraaid worden
- Fouten in de regulatie van celdeling leiden tot tumorgroei
o Mogelijk vanaf niveau van stamcel maar op elk niveau mogelijk
o Zolang een cel deelt kan deze ontsporen
o Kan ophoping stamcellen of ophoping tussenstadia cellen krijgen
- Voorbeeld epitheel thv huid
o Basale laag epitheelcellen waarin proliferatie gebeurd
bewegen naar oppervlakte van huid
bovenaan zullen afschilferen als dode huidcellen
1
, o Bij kanker krijgen ophoping van cellen tot in bovenste laag
krijgen een gezwel = opeenhoping van cellen
INVASIEF EN METASTATISCH GEDRAG
- Belangrijke eigenschappen van kankercellen
o Onbeperkte groei
o Irreversibiliteit
- Neoplasma = tumor = gezwel
o Ontstaat bij ongecontroleerde proliferatie
- Goedaardige tumor = benigne tumor
o Geen invasief gedrag
o Chirurgische ingreep kan tumor volledig verwijderen
o Proliferatie tumorcellen blijft lokaal
- Kwaadaardige tumor = maligne tumor
o Cellen invaderen in omliggende weefsel
o Ook metastasering = uitzaaiing op afstand
o Cellen kunne afsplitsen & in bloedbaan komen
o Onregelmatige begrenzing
- Spreken enkel van kanker als maligne tumor is
Kenmerken Benigne tumor Maligne tumor
Begrenzing Scherp Onregelmatig
Kapsel Frequent Zelden
Groeiwijze Niet invasief Invasief
Groeisnelheid Laag Hoog
Necrose Zelden Frequent
Differentiatie Goed Slecht
Mitotische activiteit Laag Hoog
Metastasering Niet Wel
- Tumorcellen in midden van het gezwel raken verstoken van zuurstof en voedingstoffen
=> sterven af => necrotische regio
o Tumorcellen kunnen echter wel in zuurstofarme omgeving overleven
INVASIE & METASTASERING
- Meerstapsproces
1) Loskomen uit normale weefselverband
2) Doorbreken basale membraan
3) Invasie in omliggende weefsel
2
, 4) Lymfogene & hematogene metastase
=> komen in bloedvaten lymfavaten & capillairen terecht & worden meegevoerd
=> nieuwe tumor vormen op plaats op afstand
Invasie
- Directe migratie & penetratie van kankercellen in naburige weefsels
- Downreguleren Cel-celintegratie tussen kankercellen
o Door verminderen adhesiemoleculen bv E-cadherine
- Verhogen celmotiliteit
o Door chemoattractanten = moleculen die kankercellen aantrekken
- Verhogen aanmaak matrix-metalloproteïnasen
o = proteasen die extracellulaire matrix afbreken
o Kankercellen moeten doorheen lamina basalis
=> proteasen produceren voor afbraak hiervan
Metastasering
- Mogelijkheid van kankercellen om
o In bloedbaan/lymfevaten te geraken
o Naar ver gelegen weefsel te migreren dmv capillairen
o Metastasen te vormen die fysisch niet verbonden zijn met primaire tumor
- Niet random, maar zeer specifieke sites
o Seed & soil hypothese:
kankercellen = seed
moeten terecht komen in goede voedingsbron = soil = gepaste orgaan op afstand
=> metastase mogelijk
o Frequent thv longen, lever & bot
zelden thv spierweefsel & milt
SELECTIE VAN TUMORCELLEN
- Tumor begint met 1 cel
o Deze ondergaat verschillende ronden van mutaties en natuurlijke selectie
Mutaties zonder voor extra eigenschappen
Door natuurlijke selectie mees maligne cel geselecteerd die verder gaat uitgroeien
o Resulteert in cel met andere fysiologische behoeften dan normale cel
o Ontstaat een dominante kloon = overheersing 1cel door grootste groeivoordeel
- Snelheid vd evolutie is afhankelijk van
o Mutatiesnelheid = probabiliteit van genetische verandering per gen en per tijdseenheid
o Aantal cellen in de populatie
o Snelheid van reproductie/celdeling = aantal generaties nakomelingen per tijdseenheid
o Selectieve voordeel vd mutanten
- Verhoogde mutatiesnelheid
- Genetische instabiliteit
o Geen herstel van DNA-schade en replicatiefouten
o Karyotypische abnormaliteiten
- Bijkomende mutaties kunnen voor meer agressieve varianten zorgen
3
, Selectie barrières
A. Normale gezonde cellen
o Komen stress factor tegen bv zuurstof tekort & stoppen met groeien
B. Aangepaste tumorcel & kan overleven met zuurstof tekort
o Meest aangepaste cellen gaan verder prolifereren
o Krijgen een tweede selectiebarrière bv invasie in normaal omliggende weefsel
o Meest dominante cel zal dominante kloon vormen & prolifereren
C. Mutatie snelheid is te hoog
o DNA fouten stapelen zich snel op & cel zal afsterven
HALLMARKS OF CANCER
- Verworven eigenschappen die gewone cel transformeren tot kankercel
- Verworven tijdens meerstappenproces
- 2000 6hallmarks of cancer
2011 4extra kenmerken
2022 4extra kenmerken
1. Inflammatie, ontstekingscellen => inflammatoire omgeving
2. Ontwijken immuunsysteem
3. Onbeperkte celdeling dmv expressie telomerase enzym => lengte telomeren hersteld
4. Inductie angiogenese => vorming nieuwe bloedvaten vanuit bestaande, gezwel wordt groter en groter
5. Zelfvoorzienend in groeifactoren => autocrien zelf uitgescheiden of omliggende cellen aanzetten tot
productie van groeifactoren
6. Ongevoelig voor groeiremmende signalen
7. Vermijden celdood => apoptose vermijden
8. Genomsiche instabiliteit => DNA fouten opstapelen & zorgt dat selectiebarrières terug kunnen
overwinnen & zo meer maligne eig verwerven
9. Invasie in omliggende weefsel & metastase in verder liggend weefsel
10. Reprogrammeren energiemetabolisme => anaerobe glycolyse
11. Fenotypische plasticitiet => cellen nemen vrs vormen aan, andere differentiatie dan normale cellen
12. Epigenetische veranderingen => bv histonmethylatie kan bijdragen tot activaite/inactivatie
13. Senescentie => ‘slaaptoestand’, cellen delen niet meer maar metabool actief
14. Polymorfe microbioom => microbioom kan veranderen & zo tumorgroei verder ondersteunen
1.Zelfvoorzienend in groeifactoren
- Meest fundamentele kenmerk van kankercellen = vermogen om continu te kunnen prolifereren
- Normale cellen prolifereren oiv groeifactoren
o Groeifactor/ligand bindt aan receptor => dimerisatie receptor
=> intracellulaire activatie => downstream pathway wordt onderliggend geactiveerd
pathway leidt tot stimulaite van progressie celcyclus & proliferatie
- Kankercellen: prolifereren vaak onafhankelijk van groeifactoren door defecten in signaaltransductie
- Verschillende manieren om vermogen tot onbeperkte proliferatie te bekomen
o Zelf groeifactoren produceren
= autocriene stimulatie v/d proliferatie
Aanwezige receptoren reageren beter & sterkere activatie pathway
o Kankercellen stimuleren normale cellen in tumor-geassocieerde stroma om
groeifactoren te produceren
4
