Pathologie van het Bewegen
Deeltentamen 1
Duchenne spierdystrofie
Samenvatting artikelen
Wat is Duchenne Spierdystrofie?
Duchenne spierdystrofie (DMD) is een ernstige, erfelijke spierziekte die vrijwel uitsluitend bij
jongens voorkomt (1 op de 4000 pasgeborenen). De oorzaak ligt in een mutatie op het X-
chromosoom in het DMD-gen. Dit gen is het grootste gen in het menselijk lichaam en bestaat
uit 79 exonen. Bij Duchenne is er meestal sprake van een ‘out-of-frame’ mutatie, wat
betekent dat de leesregel van het gen volledig wordt onderbroken. Hierdoor kan het lichaam
helemaal geen functioneel dystrofine-eiwit aanmaken. Dit is het belangrijkste verschil met de
mildere variant, Becker (BMD), waarbij de mutatie ‘in-frame’ is en er nog een gedeeltelijk
werkend eiwit wordt geproduceerd.
De cruciale rol van Dystrofine
Dystrofine werkt als een mechanische verbinding en schokdemper in de spiercel. Het
verbindt het cytoskelet (de binnenkant van de cel) met de extracellulaire matrix via het
zogenaamde dystrofine-glycoproteïnecomplex (DGC). Wanneer dit eiwit ontbreekt, wordt het
celmembraan (sarcolemma) extreem kwetsbaar voor mechanische stress tijdens
spiercontracties. Zonder deze bescherming ontstaan er bij elke beweging microscopische
scheurtjes in het membraan. Dit zorgt voor een lekkage waarbij calcium de cel instroomt. De
overvloed aan calcium activeert enzymen die de spiervezel van binnenuit afbreken, wat leidt
tot chronische ontstekingen en celsterfte (necrose). Het lichaam probeert dit te repareren,
maar uiteindelijk verliest de spier het herstelvermogen en wordt het gezonde spierweefsel
vervangen door bindweefsel (fibrose) en vet (vetinfiltratie).
Ziektebeloop en functionele mijlpalen (Landfelt et al.)
Het ziekteverloop van DMD is progressief en volgt vaak een voorspelbaar pad. In de vroege
kinderjaren (1-5 jaar) valt vaak een vertraagde motorische ontwikkeling op. Tussen de 6 en 9
jaar neemt de spierzwakte toe, wat zichtbaar wordt door het Gowers' sign: het kind moet de
handen op de knieën en bovenbenen plaatsen om vanuit zit tot stand te komen.
Rond het tiende tot veertiende levensjaar verliezen de meeste patiënten het vermogen om
zelfstandig te lopen (Loss of Ambulation). In deze fase ontstaan vaak secundaire problemen
zoals scoliose (vergroeiing van de rug). Dankzij verbeterde zorg, zoals
beademingsondersteuning en corticosteroïden, is de levensverwachting gestegen naar
gemiddeld 28 tot 30 jaar, waarbij hart- en ademhalingsfalen de belangrijkste doodsoorzaken
blijven.
Spierarchitectuur en selectieve aangedaanheid (Veeger et al)
Niet alle spieren worden tegelijkertijd of even ernstig aangetast. Onderzoek van onder
andere Veeger toont aan dat spieren met specifieke kenmerken kwetsbaarder zijn. Spieren
met lange spiervezels (zoals de m. sartorius of de m. gracilis) en spieren die veel Type II
(fast-twitch) vezels bevatten, lijken sneller te degenereren. De spierarchitectuur bepaalt dus
mede de volgorde waarin functieverlies optreedt. MRI-scans laten zien dat de vetinfiltratie
vaak begint in de bovenbenen en pas later zichtbaar wordt in de armen.
Betrokkenheid van hart, longen en brein
DMD is meer dan alleen een ziekte van de skeletspieren. Het hart is ook een spier en krijgt
vrijwel altijd te maken met cardiomyopathie; fibrose begint vaak in de wand van de linker
ventrikel. Wat betreft de longfunctie (FVC) zien we een stijging tot circa 12 jaar, gevolgd door
,een plateaufase en een uiteindelijke daling van 6-8% per jaar. Daarnaast speelt dystrofine
een rol in de hersenen bij het stabiliseren van GABA-receptoren. Het ontbreken hiervan
verklaart waarom leer- en gedragsproblemen, zoals ADHD (32%), autisme (15%) en
dyslexie, vaker voorkomen bij deze doelgroep.
Rol van contracturen en de enkel (Fleerakkers et al.)
Een veelvoorkomend probleem bij DMD zijn contracturen (dwangstanden van gewrichten).
Fleerakkers et al. tonen aan dat met name de beperking in de enkelbeweeglijkheid
(dorsaalflexie) een grote impact heeft op de functie. Dit ontstaat door verkorting van de
kuitspieren.
Een interessant detail uit dit onderzoek is dat verkorting van de m.gastrocnemius vaak
eerder optreedt en sterker samenhangt met een lagere NSAA-score dan verkorting van de
m.soleus. Patiënten gaan hierdoor op hun tenen lopen, wat de stabiliteit beïnvloedt. Om niet
voorover te vallen, compenseren de jongens door hun rug extreem hol te trekken. Dit
biomechanische compensatiemechanisme is kenmerkend voor de ambulante fase van de
ziekte.
Richtlijnen voor training en therapie
Bij de behandeling van Duchenne is het doel om een actieve leefstijl te behouden zonder de
spieren extra te beschadigen. Training moet altijd functioneel zijn en gericht op
uithoudingsvermogen en duurkracht, volgens het FITT-principe. Het is essentieel om
excentrische bewegingen, trainen met een hoge mechanische weerstand en algehele
overbelasting te vermijden, omdat de spiercellen hiertegen niet beschermd zijn door
dystrofine. Op medisch gebied wordt er gewerkt aan innovatieve oplossingen zoals Exon
skipping. Hierbij wordt getracht de genetische leesregel te herstellen (bijvoorbeeld bij exon
51 of 44), zodat er een korter, maar functioneel eiwit ontstaat. Dit zou de ziekte van een
Duchenne-fenotype naar een milder Becker-fenotype kunnen omzetten. Wat betreft de
behandeling is het gebruik van corticosteroïden (zoals prednison of deflazacort) momenteel
de standaard. Dit vertraagt de achteruitgang van de spierkracht en verlengt de periode
waarin een kind kan lopen met gemiddeld 2 tot 4 jaar. Echter, dit medicijn herstelt het
dystrofine niet. Het remt enkel de ontsteking en fibrose.
Aantekeningen PowerPoint
Pathofysiologie Duchenne Spierdystrofie
Wat is Duchenne spierdystrofie?
Duchenne spierdystorfie (DMD) is een erfelijke, progressieve spierziekte die voornamelijk
jongens treft. De aandoening wordt veroorzaakt door een mutatie in het DMD-gen, wat leidt
tot het ontbreken van het eiwit dystrofine. Dit eiwit is essentieel voor stabiliteit en functie van
spiercellen.
De ziekte wordt gekenmerkt door;
- Progressieve spierzwakte
- Spieratrofie
- Verminderde fysieke belastbaarheid
- Cardiale en respiratoire complicaties
- Cognitieve en gedragsproblemen
De incidentie bedraagt wereldwijd ongeveer 1 op de 3500 pasgeboren jongens, en in
Nederland ongeveer 1 op de 4000. Patiënten worden gemiddeld niet ouder dan 30 jaar.
, Genetische achtergrond en rol dystrofine
Het DMD-gen is een van de grootste genen in het menselijk lichaam en bestaat uit 79
exonen. Mutaties in dit gen verstoren de productie van dystrofine. De meest voorkomende
mutaties zijn:
- Deleties (65%)
- Duplicaties (9%)
- Kleine mutaties (25%)
- Overige mutaties (1%)
Dystrofine bevindt zicht in het sarcolemma van spiercellen en vormt een verbinding tussen
het cytoskelet (actinefilamenten) en de extracellulaire matrix via het dystrofine-
glycoproteïnecomplex.
Belangrijke functies:
- Structureel: behoud van de integriteit van het spiercelmembraan
- Functioneel: bescherming tegen contractie-geïnduceerde spierschade en efficiënte
krachtoverdracht binnen de spier
Naast skeletspieren komt dystrofine ook voor in het hart, de longen, de hersenen, de retina
en de darmen, wat de multi systematische aard van DMD verklaart.
Pathofysiologie
Door het ontbreken van dystrofine wordt het spiermembraan kwetsbaar, wat leidt tot
herhaalde schade en onvoldoende herstel. Dit resulteert in:
- Variatie in spiervezelgrootte (atrofie en hypertrofie)
- Chronische ontsteking
- Vetinfiltratie
- Fibrose
- Progressief verlies van spiervezels
MRI wordt vaak gebruikt als niet-invasieve techniek om veranderingen in spiercompositie,
zoals de vetfractie, te volgen.
Niet alle spieren worden in hetzelfde tempo aangedaan. Mogelijke verklaringen
- Verschillen in spierarchitectuur (vezellengte, pennatiehoek, PCSA)
o Langere spiervezels zijn gevoeliger voor schade
- Vezeltypering (type II-vezels worden vaak eerder aangedaan, meer oxidatieve vezels
later aangedaan)
- Mate van excentrische belasting tijdens beweging
Diagnostiek
Belangrijke diagnostisch emethoden zijn:
- Bloedonderzoek: verhoogde creatine-kinase waarden
- Genetische testen: bevestigen de specifieke mutatie in het DMD-gen
- Spierbiopt: verminderde of afwezige dystrofine expressie
- Beeldvorming: MRI voor evaluatie van spierdegeneratie
- Cardiale en pulmonale evaluaties: ECG, echocardiogram en cardiale MRI,
Spirometrie voor longfunctie
o Echocardiografie:
Regionale wandbewegingsstoornissen
Progressieve LV-dilatatie
Systolische dysfunctie
Mogelijk beperkt bij scoliose, thoraxdeformiteiten of respiratoire
problemen
o Cardiale MRI: ventriculaire grootte en functie, myocardiale fibrose
Deeltentamen 1
Duchenne spierdystrofie
Samenvatting artikelen
Wat is Duchenne Spierdystrofie?
Duchenne spierdystrofie (DMD) is een ernstige, erfelijke spierziekte die vrijwel uitsluitend bij
jongens voorkomt (1 op de 4000 pasgeborenen). De oorzaak ligt in een mutatie op het X-
chromosoom in het DMD-gen. Dit gen is het grootste gen in het menselijk lichaam en bestaat
uit 79 exonen. Bij Duchenne is er meestal sprake van een ‘out-of-frame’ mutatie, wat
betekent dat de leesregel van het gen volledig wordt onderbroken. Hierdoor kan het lichaam
helemaal geen functioneel dystrofine-eiwit aanmaken. Dit is het belangrijkste verschil met de
mildere variant, Becker (BMD), waarbij de mutatie ‘in-frame’ is en er nog een gedeeltelijk
werkend eiwit wordt geproduceerd.
De cruciale rol van Dystrofine
Dystrofine werkt als een mechanische verbinding en schokdemper in de spiercel. Het
verbindt het cytoskelet (de binnenkant van de cel) met de extracellulaire matrix via het
zogenaamde dystrofine-glycoproteïnecomplex (DGC). Wanneer dit eiwit ontbreekt, wordt het
celmembraan (sarcolemma) extreem kwetsbaar voor mechanische stress tijdens
spiercontracties. Zonder deze bescherming ontstaan er bij elke beweging microscopische
scheurtjes in het membraan. Dit zorgt voor een lekkage waarbij calcium de cel instroomt. De
overvloed aan calcium activeert enzymen die de spiervezel van binnenuit afbreken, wat leidt
tot chronische ontstekingen en celsterfte (necrose). Het lichaam probeert dit te repareren,
maar uiteindelijk verliest de spier het herstelvermogen en wordt het gezonde spierweefsel
vervangen door bindweefsel (fibrose) en vet (vetinfiltratie).
Ziektebeloop en functionele mijlpalen (Landfelt et al.)
Het ziekteverloop van DMD is progressief en volgt vaak een voorspelbaar pad. In de vroege
kinderjaren (1-5 jaar) valt vaak een vertraagde motorische ontwikkeling op. Tussen de 6 en 9
jaar neemt de spierzwakte toe, wat zichtbaar wordt door het Gowers' sign: het kind moet de
handen op de knieën en bovenbenen plaatsen om vanuit zit tot stand te komen.
Rond het tiende tot veertiende levensjaar verliezen de meeste patiënten het vermogen om
zelfstandig te lopen (Loss of Ambulation). In deze fase ontstaan vaak secundaire problemen
zoals scoliose (vergroeiing van de rug). Dankzij verbeterde zorg, zoals
beademingsondersteuning en corticosteroïden, is de levensverwachting gestegen naar
gemiddeld 28 tot 30 jaar, waarbij hart- en ademhalingsfalen de belangrijkste doodsoorzaken
blijven.
Spierarchitectuur en selectieve aangedaanheid (Veeger et al)
Niet alle spieren worden tegelijkertijd of even ernstig aangetast. Onderzoek van onder
andere Veeger toont aan dat spieren met specifieke kenmerken kwetsbaarder zijn. Spieren
met lange spiervezels (zoals de m. sartorius of de m. gracilis) en spieren die veel Type II
(fast-twitch) vezels bevatten, lijken sneller te degenereren. De spierarchitectuur bepaalt dus
mede de volgorde waarin functieverlies optreedt. MRI-scans laten zien dat de vetinfiltratie
vaak begint in de bovenbenen en pas later zichtbaar wordt in de armen.
Betrokkenheid van hart, longen en brein
DMD is meer dan alleen een ziekte van de skeletspieren. Het hart is ook een spier en krijgt
vrijwel altijd te maken met cardiomyopathie; fibrose begint vaak in de wand van de linker
ventrikel. Wat betreft de longfunctie (FVC) zien we een stijging tot circa 12 jaar, gevolgd door
,een plateaufase en een uiteindelijke daling van 6-8% per jaar. Daarnaast speelt dystrofine
een rol in de hersenen bij het stabiliseren van GABA-receptoren. Het ontbreken hiervan
verklaart waarom leer- en gedragsproblemen, zoals ADHD (32%), autisme (15%) en
dyslexie, vaker voorkomen bij deze doelgroep.
Rol van contracturen en de enkel (Fleerakkers et al.)
Een veelvoorkomend probleem bij DMD zijn contracturen (dwangstanden van gewrichten).
Fleerakkers et al. tonen aan dat met name de beperking in de enkelbeweeglijkheid
(dorsaalflexie) een grote impact heeft op de functie. Dit ontstaat door verkorting van de
kuitspieren.
Een interessant detail uit dit onderzoek is dat verkorting van de m.gastrocnemius vaak
eerder optreedt en sterker samenhangt met een lagere NSAA-score dan verkorting van de
m.soleus. Patiënten gaan hierdoor op hun tenen lopen, wat de stabiliteit beïnvloedt. Om niet
voorover te vallen, compenseren de jongens door hun rug extreem hol te trekken. Dit
biomechanische compensatiemechanisme is kenmerkend voor de ambulante fase van de
ziekte.
Richtlijnen voor training en therapie
Bij de behandeling van Duchenne is het doel om een actieve leefstijl te behouden zonder de
spieren extra te beschadigen. Training moet altijd functioneel zijn en gericht op
uithoudingsvermogen en duurkracht, volgens het FITT-principe. Het is essentieel om
excentrische bewegingen, trainen met een hoge mechanische weerstand en algehele
overbelasting te vermijden, omdat de spiercellen hiertegen niet beschermd zijn door
dystrofine. Op medisch gebied wordt er gewerkt aan innovatieve oplossingen zoals Exon
skipping. Hierbij wordt getracht de genetische leesregel te herstellen (bijvoorbeeld bij exon
51 of 44), zodat er een korter, maar functioneel eiwit ontstaat. Dit zou de ziekte van een
Duchenne-fenotype naar een milder Becker-fenotype kunnen omzetten. Wat betreft de
behandeling is het gebruik van corticosteroïden (zoals prednison of deflazacort) momenteel
de standaard. Dit vertraagt de achteruitgang van de spierkracht en verlengt de periode
waarin een kind kan lopen met gemiddeld 2 tot 4 jaar. Echter, dit medicijn herstelt het
dystrofine niet. Het remt enkel de ontsteking en fibrose.
Aantekeningen PowerPoint
Pathofysiologie Duchenne Spierdystrofie
Wat is Duchenne spierdystrofie?
Duchenne spierdystorfie (DMD) is een erfelijke, progressieve spierziekte die voornamelijk
jongens treft. De aandoening wordt veroorzaakt door een mutatie in het DMD-gen, wat leidt
tot het ontbreken van het eiwit dystrofine. Dit eiwit is essentieel voor stabiliteit en functie van
spiercellen.
De ziekte wordt gekenmerkt door;
- Progressieve spierzwakte
- Spieratrofie
- Verminderde fysieke belastbaarheid
- Cardiale en respiratoire complicaties
- Cognitieve en gedragsproblemen
De incidentie bedraagt wereldwijd ongeveer 1 op de 3500 pasgeboren jongens, en in
Nederland ongeveer 1 op de 4000. Patiënten worden gemiddeld niet ouder dan 30 jaar.
, Genetische achtergrond en rol dystrofine
Het DMD-gen is een van de grootste genen in het menselijk lichaam en bestaat uit 79
exonen. Mutaties in dit gen verstoren de productie van dystrofine. De meest voorkomende
mutaties zijn:
- Deleties (65%)
- Duplicaties (9%)
- Kleine mutaties (25%)
- Overige mutaties (1%)
Dystrofine bevindt zicht in het sarcolemma van spiercellen en vormt een verbinding tussen
het cytoskelet (actinefilamenten) en de extracellulaire matrix via het dystrofine-
glycoproteïnecomplex.
Belangrijke functies:
- Structureel: behoud van de integriteit van het spiercelmembraan
- Functioneel: bescherming tegen contractie-geïnduceerde spierschade en efficiënte
krachtoverdracht binnen de spier
Naast skeletspieren komt dystrofine ook voor in het hart, de longen, de hersenen, de retina
en de darmen, wat de multi systematische aard van DMD verklaart.
Pathofysiologie
Door het ontbreken van dystrofine wordt het spiermembraan kwetsbaar, wat leidt tot
herhaalde schade en onvoldoende herstel. Dit resulteert in:
- Variatie in spiervezelgrootte (atrofie en hypertrofie)
- Chronische ontsteking
- Vetinfiltratie
- Fibrose
- Progressief verlies van spiervezels
MRI wordt vaak gebruikt als niet-invasieve techniek om veranderingen in spiercompositie,
zoals de vetfractie, te volgen.
Niet alle spieren worden in hetzelfde tempo aangedaan. Mogelijke verklaringen
- Verschillen in spierarchitectuur (vezellengte, pennatiehoek, PCSA)
o Langere spiervezels zijn gevoeliger voor schade
- Vezeltypering (type II-vezels worden vaak eerder aangedaan, meer oxidatieve vezels
later aangedaan)
- Mate van excentrische belasting tijdens beweging
Diagnostiek
Belangrijke diagnostisch emethoden zijn:
- Bloedonderzoek: verhoogde creatine-kinase waarden
- Genetische testen: bevestigen de specifieke mutatie in het DMD-gen
- Spierbiopt: verminderde of afwezige dystrofine expressie
- Beeldvorming: MRI voor evaluatie van spierdegeneratie
- Cardiale en pulmonale evaluaties: ECG, echocardiogram en cardiale MRI,
Spirometrie voor longfunctie
o Echocardiografie:
Regionale wandbewegingsstoornissen
Progressieve LV-dilatatie
Systolische dysfunctie
Mogelijk beperkt bij scoliose, thoraxdeformiteiten of respiratoire
problemen
o Cardiale MRI: ventriculaire grootte en functie, myocardiale fibrose
