FARMACOLOGIE: PARTIM I
Farmacodynamiek ............................................................................................................................................. 2
Farmacokinetiek .............................................................................................................................................. 13
Farmacoinetische analyse en modellen ........................................................................................................... 21
Herhaalde toediening ....................................................................................................................................... 23
Individuele variatie in geneesmiddelenrespons ............................................................................................... 25
Chemische transmissie en autonoom zenuwstelsel ......................................................................................... 29
Cholinerg systeem ........................................................................................................................................... 31
Noradrenerge neurotransmissie ....................................................................................................................... 36
Andere mediatoren: 5-hydroxytryptamine, purines en stikstofoxide .............................................................. 43
lokale hormonen, ontsteking en allergie .......................................................................................................... 48
Hemostase en antistolling ................................................................................................................................ 59
,FARMACODYNAMIEK
= hoe werkt een geneesmiddel in een organisme
INLEIDING
Geneesmiddelenontwikkeling
- Langdurig proces: neemt als snel 10j in beslag
- Kostprijs: 1-2 miljard euro à men test gwn alle ontwikkelingsprogramma’s op om 1 geneesmiddel
te ontwikkeling maar ook 1 studie boven de 100 miljoen
- Fases niet kennen
Wat is een geneesmiddel?
2 soorten geneesmiddelen:
Conventionele moleculen Biologische moleculen
- Nog steeds het grootste deel van de - Meer en meer ontwikkeld
geneesmiddelen - Antilichamen, hormonen, ...
- Kleine moleculen: Klassiek van 400 g/mol - Al is veel groter: niet via orale opname maar
- bv statines, aspirine moet parentaal (IV of subcutaan)
- Gaan specifiek met hun doelwit interageren
- Bv insuline, monoklonale antilichamen
Aangrijpingspunten van de geneesmiddelen:
Farmaca kunnen onderverdeeld worden in degene met specifieke of met weinig specifieke werking
Niet specifiek Specifiek
- Lage chemische en biologische - hoge chemische en biologische specificiteit
specificiteit - Ze hebben 4 aangrijpingspunten
- “Simpele” fysicochemische werking o Receptoren (bv. voor acetylcholine,
- Relatief grote hoeveelheden nodig noradrenaline, serotonine, histamine,
voor effect etc.)
- Voorbeelden o Ion-kanalen (bv. Na+ kanalen door lokale
o Antacida anesthetica, Klasse I anti-aritmica)
o Bulklaxativa o Enzymen (bv. NSAIDs die cyclo-oxygenase
o Osmotische diuretica inhiberen, MAO-inhibitoren, etc.);
o Actieve koolstof o Transportmoleculen (bv. diuretica,
o Plasmavervangers tricyclische antidepressiva (TCA),
o … protonpomp inhibitoren (PPI), etc.)
à bij elk geneesmiddel aangrijpingspunt belangrijk
Voorbeeld: mensen die te vele zuur produceren
- Behandeling op niet specifieke manier
o Zuur gaan neutraliseren met antacida:
zouten bv Nadicarbonaat
o Een beschermende film op de maagwand
gaan leggen
- Behandeling op een specifieke manier
o Geneesmiddelen die op de pariëtale cel
gaan werken bv antihistaminica of de K
waterstop ATPase gaan inhiberen
Biologische specificiteit
wordt bepaald door verschillen in expressie van receptoren (of andere aangrijpingspunten)
,à bepaald waarom een geneesmiddel in het ene orgaansysteem wel werkt en in het andere niet
Bv. angiotensine II medieert contractie van gladde spiercellen (GSC) in bloedvaten
à maar de receptoren waarop het werkt komen niet voor in het GI stelsel
à Dus het kan werken tegen hypertensie zonder effect op het GI systeem
Chemische specificiteit.
Wordt bepaald door de 3D ruimtelijke conformatie van een geneesmiddel
à bepaalt de binding (affiniteit) met zijn doelwit
à als de conformatie veranderd of er ene AZ afsplits dan past de sluitel neiet meer op het slot en wordt
het een inactieve vorm
Bv. Angiotensine II is een octa-peptide
à vervanging van één L-aminozuur (AZ) door de D-vorm of afsplitsing van één AZ
à activiteit verlies (= minder affiniteit voor receptor)
Nomenclatuur
Receptor Ionkanaal Enzym Transporter
Geactiveerd door Agonist / Substraat Substraat
Geinhibeerd door Antagonist Blokker Inhibitor Inhibitor
à Sommige verkeerde naam gegeven bij Ca kanaal antagonist en bètablokkers
+ Modulator: kan de kans dat een ion kanaal open is pos of negatief beïnvloeden
RECEPTOREN
Receptoren zijn sensoren voor bepaalde moleculen (hormonen, neurotransmitters, mediatoren, etc.) die
chemische communicatie tussen cellen mogelijk maken (cf. lichtschakelaar)
- Ze hebben een grote chemische en biologische selectiviteit (cf. sleutel/slot)
- Gaan signalen buiten de cel capteren en omzetten naar signalen binnen de cel
SOORTEN RECEPTOREN
Komen allemaal voor op de plasmamembraan
van de cel behalve de nucleaire receptoren, die
komen voor in de nucleus of het cytosol
Ionkanaal gekoppelde receptoren
Als de agonist op de receptor gaat binden
à Signaal tot stand = flux van ionen
à kan leiden tot activerend signaal (depolarisatie) of een inhiberende signaal (hyperpolarisatie)
à zeer snelle transmissie via ionkanalen: zeer snelle transmissie belangrijk voor actiepotentialen in het ZS
G-proteine gekoppelde receptor
Agonist op receptor
, à G eiwit geactiveerd
- Gq eiwit: gekoppeld aan fosfolipase C à zet IP3 = inositoltrifosfaat (signaalmolecule) vrij
- Gs eiwit: gekopeelde aan activatie van adenlylaatcyclase à cAMP gemaakt
- Gi eiwit: neg gekoppelde aan adenlylaatcyclase
à zorgt voor second messenger
Adrenerge receptoren op de gladde spiercel
à GQ voor contractie via a1 en GS voor relaxatie via b2
à adrenaline stimuleerd beide dus kan doen contraheren en relaxeren afhaneklijk van hoeveel a en b
receptoren er zijn
a1 receptor:
gekoppeld aan GQ eiwit à gaat fosfolipase C activeren à
IP3 vrijgesteld à gaat binden op sarcoplasmatisch
reticulum à gaat Ca vrijstellen à votage gated Ca kanalen
voelden het Ca binnen instijgen en gaan geactiveerd
worden à ook influx van Ca over de celmembraan à IC
stijging van Ca à contractie door binding met calmoduline
b2 receptor:
Gekoppeld aan GS eiwit à activatie adylaatcyclase à
stijging cAMP à inhiberend in een gladde spiercel en
bloedplaatsje à Ca daalt à minder contractie
Adrenerge receptoren op de cardyomyocyt
Krijgen AP door à initieel influx via voltage gates Ca kanalen à het is die Ca
die de vrijstilling van Ca uit het sarcopalsmatisch reticulum gaat verzorgen à
dus omgekeerd aan gladde spiercel
b1 receptor:
Gekoppeld aan GS eiwit à activatie adylaatcyclase à stijging cAMP à op de
hart- en zenuwcellen werkt dat niet relaxerend mar net activerend à meer Ca
à meer contractie
Kinase linked receptoren
Gelinkt aan tirosine kinase
à als de agonist bind op de recptor wordt er een ewit gefosforyleerd
à evetueel fosforyleerd dat nog een ander eiwit
à kan de nucleus binnen dringen
à gentranscriptie activeren
à nieuwe proteinen gesynthetiseerd
Nadeel: duurt iets langer
Voordeel ook amplificatie van het signaal
Receptoren die inxwerken op tyrosine kinase hebben allemaal de acteruitgang nibs
à kunnen orgaal gegeven worden
à bv orale cytostatica
à Belangrijk in kanker en immuuncellen
Farmacodynamiek ............................................................................................................................................. 2
Farmacokinetiek .............................................................................................................................................. 13
Farmacoinetische analyse en modellen ........................................................................................................... 21
Herhaalde toediening ....................................................................................................................................... 23
Individuele variatie in geneesmiddelenrespons ............................................................................................... 25
Chemische transmissie en autonoom zenuwstelsel ......................................................................................... 29
Cholinerg systeem ........................................................................................................................................... 31
Noradrenerge neurotransmissie ....................................................................................................................... 36
Andere mediatoren: 5-hydroxytryptamine, purines en stikstofoxide .............................................................. 43
lokale hormonen, ontsteking en allergie .......................................................................................................... 48
Hemostase en antistolling ................................................................................................................................ 59
,FARMACODYNAMIEK
= hoe werkt een geneesmiddel in een organisme
INLEIDING
Geneesmiddelenontwikkeling
- Langdurig proces: neemt als snel 10j in beslag
- Kostprijs: 1-2 miljard euro à men test gwn alle ontwikkelingsprogramma’s op om 1 geneesmiddel
te ontwikkeling maar ook 1 studie boven de 100 miljoen
- Fases niet kennen
Wat is een geneesmiddel?
2 soorten geneesmiddelen:
Conventionele moleculen Biologische moleculen
- Nog steeds het grootste deel van de - Meer en meer ontwikkeld
geneesmiddelen - Antilichamen, hormonen, ...
- Kleine moleculen: Klassiek van 400 g/mol - Al is veel groter: niet via orale opname maar
- bv statines, aspirine moet parentaal (IV of subcutaan)
- Gaan specifiek met hun doelwit interageren
- Bv insuline, monoklonale antilichamen
Aangrijpingspunten van de geneesmiddelen:
Farmaca kunnen onderverdeeld worden in degene met specifieke of met weinig specifieke werking
Niet specifiek Specifiek
- Lage chemische en biologische - hoge chemische en biologische specificiteit
specificiteit - Ze hebben 4 aangrijpingspunten
- “Simpele” fysicochemische werking o Receptoren (bv. voor acetylcholine,
- Relatief grote hoeveelheden nodig noradrenaline, serotonine, histamine,
voor effect etc.)
- Voorbeelden o Ion-kanalen (bv. Na+ kanalen door lokale
o Antacida anesthetica, Klasse I anti-aritmica)
o Bulklaxativa o Enzymen (bv. NSAIDs die cyclo-oxygenase
o Osmotische diuretica inhiberen, MAO-inhibitoren, etc.);
o Actieve koolstof o Transportmoleculen (bv. diuretica,
o Plasmavervangers tricyclische antidepressiva (TCA),
o … protonpomp inhibitoren (PPI), etc.)
à bij elk geneesmiddel aangrijpingspunt belangrijk
Voorbeeld: mensen die te vele zuur produceren
- Behandeling op niet specifieke manier
o Zuur gaan neutraliseren met antacida:
zouten bv Nadicarbonaat
o Een beschermende film op de maagwand
gaan leggen
- Behandeling op een specifieke manier
o Geneesmiddelen die op de pariëtale cel
gaan werken bv antihistaminica of de K
waterstop ATPase gaan inhiberen
Biologische specificiteit
wordt bepaald door verschillen in expressie van receptoren (of andere aangrijpingspunten)
,à bepaald waarom een geneesmiddel in het ene orgaansysteem wel werkt en in het andere niet
Bv. angiotensine II medieert contractie van gladde spiercellen (GSC) in bloedvaten
à maar de receptoren waarop het werkt komen niet voor in het GI stelsel
à Dus het kan werken tegen hypertensie zonder effect op het GI systeem
Chemische specificiteit.
Wordt bepaald door de 3D ruimtelijke conformatie van een geneesmiddel
à bepaalt de binding (affiniteit) met zijn doelwit
à als de conformatie veranderd of er ene AZ afsplits dan past de sluitel neiet meer op het slot en wordt
het een inactieve vorm
Bv. Angiotensine II is een octa-peptide
à vervanging van één L-aminozuur (AZ) door de D-vorm of afsplitsing van één AZ
à activiteit verlies (= minder affiniteit voor receptor)
Nomenclatuur
Receptor Ionkanaal Enzym Transporter
Geactiveerd door Agonist / Substraat Substraat
Geinhibeerd door Antagonist Blokker Inhibitor Inhibitor
à Sommige verkeerde naam gegeven bij Ca kanaal antagonist en bètablokkers
+ Modulator: kan de kans dat een ion kanaal open is pos of negatief beïnvloeden
RECEPTOREN
Receptoren zijn sensoren voor bepaalde moleculen (hormonen, neurotransmitters, mediatoren, etc.) die
chemische communicatie tussen cellen mogelijk maken (cf. lichtschakelaar)
- Ze hebben een grote chemische en biologische selectiviteit (cf. sleutel/slot)
- Gaan signalen buiten de cel capteren en omzetten naar signalen binnen de cel
SOORTEN RECEPTOREN
Komen allemaal voor op de plasmamembraan
van de cel behalve de nucleaire receptoren, die
komen voor in de nucleus of het cytosol
Ionkanaal gekoppelde receptoren
Als de agonist op de receptor gaat binden
à Signaal tot stand = flux van ionen
à kan leiden tot activerend signaal (depolarisatie) of een inhiberende signaal (hyperpolarisatie)
à zeer snelle transmissie via ionkanalen: zeer snelle transmissie belangrijk voor actiepotentialen in het ZS
G-proteine gekoppelde receptor
Agonist op receptor
, à G eiwit geactiveerd
- Gq eiwit: gekoppeld aan fosfolipase C à zet IP3 = inositoltrifosfaat (signaalmolecule) vrij
- Gs eiwit: gekopeelde aan activatie van adenlylaatcyclase à cAMP gemaakt
- Gi eiwit: neg gekoppelde aan adenlylaatcyclase
à zorgt voor second messenger
Adrenerge receptoren op de gladde spiercel
à GQ voor contractie via a1 en GS voor relaxatie via b2
à adrenaline stimuleerd beide dus kan doen contraheren en relaxeren afhaneklijk van hoeveel a en b
receptoren er zijn
a1 receptor:
gekoppeld aan GQ eiwit à gaat fosfolipase C activeren à
IP3 vrijgesteld à gaat binden op sarcoplasmatisch
reticulum à gaat Ca vrijstellen à votage gated Ca kanalen
voelden het Ca binnen instijgen en gaan geactiveerd
worden à ook influx van Ca over de celmembraan à IC
stijging van Ca à contractie door binding met calmoduline
b2 receptor:
Gekoppeld aan GS eiwit à activatie adylaatcyclase à
stijging cAMP à inhiberend in een gladde spiercel en
bloedplaatsje à Ca daalt à minder contractie
Adrenerge receptoren op de cardyomyocyt
Krijgen AP door à initieel influx via voltage gates Ca kanalen à het is die Ca
die de vrijstilling van Ca uit het sarcopalsmatisch reticulum gaat verzorgen à
dus omgekeerd aan gladde spiercel
b1 receptor:
Gekoppeld aan GS eiwit à activatie adylaatcyclase à stijging cAMP à op de
hart- en zenuwcellen werkt dat niet relaxerend mar net activerend à meer Ca
à meer contractie
Kinase linked receptoren
Gelinkt aan tirosine kinase
à als de agonist bind op de recptor wordt er een ewit gefosforyleerd
à evetueel fosforyleerd dat nog een ander eiwit
à kan de nucleus binnen dringen
à gentranscriptie activeren
à nieuwe proteinen gesynthetiseerd
Nadeel: duurt iets langer
Voordeel ook amplificatie van het signaal
Receptoren die inxwerken op tyrosine kinase hebben allemaal de acteruitgang nibs
à kunnen orgaal gegeven worden
à bv orale cytostatica
à Belangrijk in kanker en immuuncellen
