Samenvatting Klinisch onderzoek binnen de oncologie

Klinisch onderzoek binnen de oncologie
(Prof. Dr. Prenen)
1. Drug discovery
 €5000-€10.000 per maand voor nieuwe therapieën
 Medicatie kost niet veel om te maken MAAR je moet heeeel veel compounds
onderzoeken voor je er één hebt dat je op de markt kan brengen
 Medicatie werkt  nog steeds niet zeker dat het op de markt komt
 Patent vervalt na 20 jaar  niet veel jaren om er alles uit te halen
o Vervallen: alle firma’s staan klaar om het beter op de markt te brengen


1.1. Drug development proces
 Hoe gebeurd de drug onwtikkeling?
 Nieuwe medicatie ontwikkeld  goedgekeurd door EMA
 Producten die goedgekeurd is door FDA (Verenigde Staten) maar niet EMA
(Europa)
o Niet goedgekeurd door EMA dan mag het niet in België op de markt komen
o Betekend niet dat het al op de markt is
 Je kan eraan komen maar is niet persee terugbetaald
 Goedkeuring geven?
o Klinische studies en tonen deze aan dat er een meerwaarde is van dit
product
 Studie moet ergens geregistreerd staan  moet publiek toegankelijk zijn


1.2. GCP
= good clinical practice
 Spelregels om te zorgen dat die studie volgens de regels wordt uitgevoerd
 Ethische commissie die nagaat of de studie ethisch is
o Kijkt ook na of informed consent begrijpbaar is en wat erin staat


1.3. Informed consent
= vrijwillige deelname
 Volledig informeren over studie
 Mondeling gevolgd door schriftelijke handtekening
 Patiënt mag erover nadenken en vragen stellen = heel belangrijk!



2. Drug development
2.1. Klinische studies
 Een set van onderzoekers in medisch onderzoek en drug ontwikkeling om de
veiligheid en efficiëntie te onderzoeken van een nieuwe drug
 Van belang als je goedkeuring wil krijgen om je drug op de markt te brengen
 Fase 0: rechts of linksdraaiend molecule  welke werkt het beste  testen bij
studenten
 Fase 1: nieuw product dat je aan patiënt wil geven  kijken naar toxiciteit
 Fase 2: kijken of het werkt of niet
 Fase 3: product testen en vergelijken met de standaardtherapie
o Moeilijk als je een zeldzame ziekte hebt
 IND (= investigation new drug) application indienen

1

, o Preklinische data hierin vermelden
o Hoe je de studie gaat uitvoeren
o Wanneer je hierop goedkeuring krijgt dan mag je starten met je onderzoek

2.1.1.Fase 0
 Geen data over veiligheid en efficiëntie
 Dosissen zijn te laag om een therapeutisch effect te verkrijgen
 Om kandidaat-geneesmiddelen te rangschikken om te bepalen welke de beste
famacokinetische (PK) parameters bij mensen heeft

2.1.2.Fase 1 studies zijn de meest cruciale stap van bench to bedside
 Eerste evaluatie van een nieuwe kankertherapie bij mensen
 Eerste bij mensen, eerste in zijn soort, een enkelvoudig middel
 First-time-in-human maar niet first-time-in-kind single-agent

2.1.2.1. Doelstellingen voor fase 1 studies (EXAMEN)
Primaire doelstellingen
o Identificeer de dosisbeperkende toxiciteit (DLTs)
 Start met 3 patiënten en geeft ze 1 mg  wacht 1 maand om te
zien of ze het goed verdragen  volgende dosis 2 mg  uiteindelijk
dosis van 3 mg en 1 van de 3 heeft long toxiciteit
- Niet zkeker of het komt door pilleke  nog is testen op 3
patiënten  hier ook 1 patiënt  nog is testen met dosis lager
 daar niemand die toxiciteit heft = DLT
- Te veel patiënten is soms niet goed want toxiciteit of dood kan
optreden
o Definieer de aanbevolen fase II-dosis (RP2D)
 Soms heb je geen toxiciteit
 Antistof immuuntherapie geeft geen toxiciteit
 Blokkeert checkpoints
 Werken met surrogaat merkers
 Kijken of target geblokkeerd is ja of nee

 Secundaire doelstellingen
o Beschrijf het veiligheidsprofiel van de nieuwe therapie
o Beoordeel de farmacokinetiek (PK)
o Beoordeel de farmacodynamische effecten (PD) in tumorweefsel en/of
vervangend weefsel
o Documenteer al het voorlopige bewijs van de doelstelling antitumor
activiteit
o Geneesmiddel interactie
o Interactie tussen voedsel en medicijn
 Primair is wat je absoluut gaat onderzoeken en secundair is wat er allemaal bijkomt

2.1.2.1.1. Dose-limited toxicity (DLT)
 Toxiciteit die als onaanvaardbaar wordt beschouwd vanwege de ernst en/of
onomkeerbaarheid of omdat het verdere dosisverhoging beperkt
 Gespecificeerd met behulp van gestandardiseerde beoordelingscriteria (CTCAE)
 DLT wordt vooral gedefinieerd voordat het onderzoek begint en is zeer
protocolspecifiek
 Meestal gedefinieerd op basis van geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen die in
de eerste behandelingsperiode worden gezien




2

, 2.1.2.2. Beperkingen voor veiligheidsbeoordelings methoden in fase 1
klinische studies (EXAMEN)
 Chronische toxiciteit kan meestal niet worden beoordeeld
 Cumulatieve toxiciteit kan meestal niet worden vastgesteld
 Ongebruikelijke toxiciteit wordt vaak gemist

2.1.2.3. Fase 1 studie design: standaard 3+3 design
 Start met 3 patiënten (3 pts) op een lage
dosis
 Als er geen ernstige toxiciteit optreedt → ga
naar een hogere dosis
 Scenario’s per dosisniveau
o 0/3 patiënten met DLT
 Dosis verhogen, nieuwe 3
patiënten
o 1/3 patiënten met DLT
 3 extra patiënten op dezelfde
dosis (totaal 6)
o ≥2/3 patiënten met DLT
 Dosis is te hoog, stop
escalatie
o Bij 6 patiënten op dezelfde dosis
 ≤1/6 met DLT → dosis kan nog acceptabel zijn
 ≥2/6 met DLT → dosis is onacceptabel

2.1.2.4. Farmacokinetiek en farmacodynamiek
EXAMENVRAAG: verschil kunnen uitleggen
 Farmacokinetiek (PK)
o “Wat het lichaam met het geneesmiddel doet”
o Absorptie, distributie, metabolisme en excretie
o PK-parameters : Cmax, AUC (blootstelling aan het geneesmiddel), t1/2,
klaring, etc
 Farmacodynamiek (PD)
o “Wat het geneesmiddel met het lichaam doet”
o Bijvoorbeeld
 Nadirwaarden, niet-hematologische toxiciteit, moleculaire
correlaten, beeldvormingsendpoints, werkzaamheidssurrogaten

2.1.2.5. Basic principles
 Stel de eerste patiënten bloot aan niet-toxische dosis die vastgesteld is bij dieren
 Minimaliseer het aantal patiënten dat tegelijkertijd met de behandeling begint om
het risico te verlagen
 Minimaliseer het aantal patiënten dat wordt behandeld met subtoxische (en
mogelijk subtherapeutische) dosis
 Verhoog de dosis snel bij afwezigheid van toxiciteit
 Verhoog de dosis langzaam bij aanwezigheid van toxiciteit

2.1.2.5.1. Start dosis is gebasseerd op preklinische toxiciteits studies in
dieren
 Doorgaans een knaagdier (muis of rat) en een niet-knaagdier (hond of niet-
menselijk primaat)
 De realiteit van orgaanspecifieke toxiciteit bij dieren: zeer weinig voorspellende
factoren voor toxiciteit bij mensen
o Myelosuppressie en gastro-intestinale toxiciteit zijn beter voorspelbaar
o Lever- en niertoxiciteit vaak vals positief


3