Samenvatting toxicologie - 1e master

Samenvatting toxicologie
Inleiding
TAXUS BACCATA – VENIJNBOOM = meest giftige plant in West-Europa, alles van de plant is giftig behalve de zaadrok van de
bes.

JACOBSKRUISKRUID = gele sluipmoordenaar, bevat Jacobine, komt voor op kale plekken in de weide. Let op met hooi (niet meer
te herkenen) en zorgt voor levertoxiciteit (hepatoencephalopathie)

Paracelsus is grondlegger van de toxicologie

CLAVICEPS PURPUREA – MOEDERKROON = bevat zwart aar en zorgt voor ergotisme  vasoconstrictie waardoor
weefselnecrose van de extremiteiten + manken

LD50 = hoeveelheid van een stof die bij een eenmalige toediening sterfte veroorzaakt bij 50% van de proefdieren. Bij acute
zoogdiertoxiciteit

Toxiciteitsstudies:

Algemene toxiciteit

 Acute toxiciteit: NOEL, LD50 en LD100  3 alternatieve testen (3 Vs)
 Subacute/semichronische toxiciteit: +/- 90 dagen  invloed van een herhaalde dosis over lange periode
 Chronische of lange-termijn toxiciteit: 2 jaar

Specifieke toxiciteit:

 Reproductie toxiciteit en teratogeniciteit
 Genotoxiciteit
 Mutageniciteit  Ames test: voedingsbodem zonder histidine (= controle)
hierop brengen we gemuteerde (= histidine afhankelijke) bacteriën. A is
mutageen want kan wel groeien op de voedingsbodem en is dus gemuteerd
aangezien ze histidine onafhankelijk is geworden.
 Carcinogeniciteit

Wanneer kan toxiciteit optreden?

a. Bij opname van giftige planten
b. Eten van bedorven voedsel (bacteriën/schimmel)
c. Opname van vervuild drinkwater
d. Opzettelijke vergiftiging
e. Onopzettelijke vergiftiging
f. Onoordeelkundig GM gebruik  foute dosering, verkeerd gebruik, versleping of off-label use
g. Beten/steken van insecten
h. Vervalsing van levensmiddelen

Manieren van inwerken

a. Directe beschadiging  corosieve werking vb op huid/long/darm
b. Moleculaire intoxicatie  interactie tussen toxicon en functionele elementen vb cyaanvergiftiging HCN
c. Competitieve werking  avitaminose B1 (adelaarsvaren) bij rund of avitaminose K (coumarines)
d. Immunosuppressie  vb dioxinen

, e. DNA beschadiging  mutagenese en carcinogenese vb PCBs
f. Ontwikkelingsdefecten  teratogene werking bijv door sommige GM

Soorten intoxicatie

1. Acute intoxicatie
 Eenmalige blootstelling aan massieve dosis binnen een korte tijdspanne
2. Subacute intoxicatie
 Na herhaalde inname van een product in een concentratie die op zichzelf niet toxisch is  accumulatie van de gifstof.
Vb. alcoholintoxicatie
3. Chronische intoxicatie
 Opstapeling in weefsels. Vb. lood of fluor
4. Laattijdige intoxicatie
 Moeilijk op te sporen
 Schade aan oa fertiliteit, immunologisch afweersysteem, neurologische weefsels etc.
 Vb asbest, dioxine en PFA’s
5. Carcinogene intoxicatie
 Vb aflatoxine
 2 fasen: neoplastische omvorming en neoplastische ontwikkeling

Chemische carcinogenen

1. DNA reactief
 Alkylerende verbinding: aflatoxine B1 en pyrrolizidine
 Polycyclische aromaten (PAKs)
 Nitrosaminen
 Metalen Cd
2. Epigenetische carcinogenen
 Organochloorpesticiden (DDT, …)
 Oestrogenen
 Purine verbindingen
3. Niet te klasseren carcinogenen
 Ftalaten (EDC of HVS)
 Dioxaan



Algemene toxicologie
Aard van het toxisch agens

1. Absorptie
 Vnl lipofiele en kleine moleculen worden makkelijker opgenomen vb NH3
2. Samenstelling
 Onzuiverheden
 Veranderingen in activiteit (vb lading van koper)
 Stabiliteit
 Hulpstoffen kunnen zelf toxisch zijn of toxiciteit verhogen
 Formulatie vb poeder vs oplossing

Conditie van het dier

1. Basaal metabolisme: hoe kleiner, hoe minder gevoelig
2. Diersoort: vb rund  pens zorgt voor detoxificatie en is gevoelig aan kwik en lood en paard  gevoelig aan ionofore AB

, 3. Leeftijd: oude (gedaalde nierfunctie) en jonge dieren (immature lever  nog geen volle activiteit van metabolisatie
enzymen, uitzondering: pluimvee) zijn vaak gevoeliger voor intoxicatie.
4. Geslacht: hormonale invloed op biotranformatie
 Dracht: verandering in distributie en placentametabolisatie
 Lactatie: meestal toegenomen metabolisatie en uitscheiding
5. Pathologische conditie:
 Leverdegeneratie
 Nierinsufficientie
 GI-aandoening (vb kalverdiarree  gif kan meer worden opgenomen door schade aan darmbarrière)
 Verzwakte dieren (vit E, Se of vit C tekort)  meer kans op vorming van ROS (radicalen)

Externe factoren

1. Volume en concentratie van het gif
2. Manier en plaats van toediening
 First pass effect bij orale en intraperitoneale toediening
 Uitgevaste dieren  vb lijnzaadvergiftiging leidt tot HCN intoxicatie  blokkeert cytochroom oxidase waardoor
weefselschade ontstaat. vb. soja vergiftiging  teveel ammoniak productie in pens
3. Omgevingstemperatuur
 Hoge temperatuur  verhoogde wateropname met soms versnelde eliminatie  ook meer kans op verhoogde
opname van nitraat/nitriet wat bijv afkomstig is uit de leidingen.
4. Levensomstandigheden
 Voeding, roken: toegenomen kans op tumoren
 Plaats in voedselketen. Vb. predator  zeer gevoelig aan milieucontaminatie

Toxicokinetiek

ADME = ABSORPTIE, DISTRIBUTIE, METABOLISATIE EN ELIMINATIE

A. Absorptie
a. GI
 vnl passieve diffusie
 intoxicatie zonder resorptie: etsend (Vb. Arsenicum of kwik)
 prikkelende substanties veroorzaken braken en diarree (Vb. strychnine geeft braken op nuchtere maag)

 Vetoplosbaarheid  log P indien >3 = super vetoplosbaar
 pKa  dissociatieconstante en pH van belang bij polaire stoffen

b. Longen
 opname van giftige gassen zoals CO, NH3, H2S, HCN, NO2 en N2O4.
 vaste partikels vaak opgenomen via fagocytose
 rechtstreeks lokaal etsend effect op alveolaire mucosa

c. Huid
 onbeschadigde huid neemt alleen vetoplosbare stoffen op en er vaak verhoogde resorptie bij hoge vochtigheid en
temperatuur
 beschadigde huid neemt ook niet-vetoplosbare stoffen op, met carriers (vb DMSO), therapie: LOKALE toediening
van cortico’s
B. Distributie
- Lever: hierin vindt opstapeling en metabolisatie plaats en ook meestal detoxificatie.
 Lood gaat meestal ook opstapelen in skelet, jood in schildklier en CO naar RBC
- Hoogste gifconcentratie wordt NIET steeds gevonden op de plaats van de receptor (vnl in hersenen is de grootste
toxiciteit te zien)

, C. Eliminatie
TOXICON  FASE I (OXIDATIE, REDUCTIVE, HYDROLYSE)  METABOLIET  FASE II (CONJUGATIE)  CONJUGAAT
- Metabolieten zijn meestal minder toxisch
- Inductie van CYP450 door:
a. GM: fenobarbital en rifampicine
b. Milieufactoren: PAK’s, insecticiden, herbiciden en PCBs

Vb. mannelijke volwassen rat: versnelde metabolisatie van xenobiotica door stimulerende werking van androgenen
op CYP450. Gevolgen: minder intoxicatie van morfine en barbituraten en hogere toxiciteit bij mannelijke rat voor
gechloreerde koolwaterstoffen door toegenomen vorming van epoxiden.

- Fase II reacties: glucuronidatie (slecht bij kat), aminozuurconjugatie, rhodanese (detoxificatie van blauwzuur/cyanide,
er is zwaveltransfer van S naar CN- waardoor thiocyanaat ontstaat wat niet giftig is; antidoot bij HCN intoxicatie is
natriumthiosulfaat) en glutathione-conjugatie (vb paracetamol detoxificatie, hierbij zie je geelverkleuring van de
mucosa en oedeemvorming, therapie: cysteïne)
D. Excretie/uitscheiding
- Vnl via de nier
- Of via GI kanaal (via biliaire excretie), longen (vnl gassen en fosfor), huid (via zweet/talg of haar  thallium) of
melkklier (vnl sterk lipofiele stoffen en zwakke basen)
- Toxiciteit wanneer:
 Snelheid van excretie < snelheid van absorptie
 Rechtstreeks effect op excretieorganen  uitscheidingstoxicose (vb. thallium)

Diagnose

Gebaseerd op anamnese, symptomen (vaak niet pathognomonisch) en autopsie

 Strychnine: zeer snelle lijkstijfheid
 HCN, FE (fosfaatester) … karakteristieke geur
 Uitzicht van bloed en weefsels
 Degeneratie van de lever, nier en hart
 Onderzoek van maaginhoud
 Toestand van de maagdarmwand, ulcussen en hemorrhagieën

Staalname

- Lever en nier (minimaal 300 gram)
- Maaginhoud (300 gram)
- Pensinhoud (1 kilogram)
- Evt voeder
- Evt drinkwater (1 L)
- Voor ieder toxine weer nieuw stukje materiaal nodig



Gifstoffen met inwerking op huid en mucosa

1. Nitreuze gassen
 NO2 – NO – N2O3 – N2O4
 Vnl afkomstig van industrie door verbranding van fossiele brandstoffen (reductie van nitraten) en/of proces waarin
HNO3 (salpeterzuur) wordt gebruikt vb luchtwassers. Daarnaast komen deze gassen ook van de pensmaag (weinig
NOX)
 N2O = lachgas en valt hier niet onder
 HNO3 + NH3 = NH4NO3 wat wordt gebruikt als kunstmest. HNO3 kan leiden tot zuurgras (via regen)  dieren en
mensen in omgeving verwijderen.