Inhoudstafel Fysicochemie van het geneesmiddel
Voorwoord ...............................................................................................................................................2
I: Fysicochemische eigenschappen van geneesmiddelen .......................................................................3
1: Geneesmiddelen in vaste staat ...........................................................................................................3
1.1. Introductie...................................................................................................................................3
1.2. Amorfe, kristallijne en polymorfe geneesmiddelen ........................................................................3
1.3 Onderkoelde vloeistoffen en glastoestand .....................................................................................7
1.4. Hygroscopiciteit van vaste geneesmiddelen ............................................................................... 11
1.5 Calorimetrie voor karakterisering van vaste geneesmiddelen ....................................................... 16
2. Geneesmiddelen in oplossing ........................................................................................................... 19
2.1 Introductie.................................................................................................................................. 19
2.2 Oplossingen vs. Dispersies ......................................................................................................... 19
2.3 Analytische concentratie vs. fysicochemische activiteit ............................................................... 20
2.4 Osmotische eigenschappen van geneesmiddeloplossingen ......................................................... 22
2.5 Ionisatie van geneesmiddelen in oplossing .................................................................................. 33
2.6 Oplosbaarheid en oplossnelheid van geneesmiddelen ................................................................. 40
2.7 Chemische stabiliteit van geneesmiddel in oplossing ................................................................... 51
II: Fysicochemische eigenschappen van excipiënten............................................................................ 64
1. Farmaceutische polymeren .............................................................................................................. 64
1.1 Terminologie............................................................................................................................... 64
1.2 Farmaceutisch gebruik van polymeren ........................................................................................ 66
1.3 Bepaling van het gemiddelde moleculaire gewicht en distributie .................................................. 67
1.4 Monografieën van farmaceutische polymeren in de farmacopee .................................................. 71
III: Fysicochemische aspecten van drug release en absorptie .............................................................. 72
1. Fysicochemische aspecten van geneesmiddelvrijgave ...................................................................... 72
1.1 Introductie.................................................................................................................................. 72
1.2 Algemene vrijgavekinetiek ........................................................................................................... 73
1.3 Wiskundige modellen voor geneesmiddeloplossing en vrijgave .................................................... 74
2. Fysicochemische aspecten van geneesmiddelabsorptie ................................................................... 80
2.1 Absorptie over biologische membranen ....................................................................................... 80
2.2 Absorptie met pH partitie ............................................................................................................ 80
2.3 Absorptie met de partitiewet en de wet van Fick ........................................................................... 82
IV: Fysicochemische methoden in de farmacie ..................................................................................... 84
1. Reologie........................................................................................................................................... 84
1.1 Inleiding en farmaceutisch belang ............................................................................................... 84
1.2 Kracht, vervorming en afschuifspanning ...................................................................................... 84
1.3 Viscositeit .................................................................................................................................. 85
1.4 Elasticiteit .................................................................................................................................. 86
, 2. Lichtverstrooiing .............................................................................................................................. 94
2.1 Therapeutische proteïnen als toepassingsgebied ......................................................................... 94
2.2 Basisprincipes van lichtverstrooiing ............................................................................................ 94
2.3 Statische lichtverstrooiing ........................................................................................................... 96
2.4 Dynamische lichtverstrooiing ...................................................................................................... 98
2.5 Zèta potentiaal ........................................................................................................................... 99
2.6 Nanoparticle Tracking Analysis.................................................................................................... 99
2.7 Combinaties van lichtverstrooiing met scheidingstechnieken..................................................... 100
V: Fysicochemische processen op oppervlakken ................................................................................ 102
1. Adsorptie van moleculen aan een vast oppervlak ............................................................................ 102
1.1 Introductie................................................................................................................................ 102
1.2 Verband tussen concentratie en geadsorbeerde hoeveelheid ..................................................... 103
2. Spanningen in oppervlakken ........................................................................................................... 108
2.1 Definitie oppervlaktespanning ................................................................................................... 108
2.2 Grensvlakspanning ................................................................................................................... 109
2.3 Effect van opgeloste stoffen op oppervlaktespanning van solvent ............................................... 109
2.4 Bepaling oppervlaktespanning met capillaire verhoging ............................................................. 111
2.5 Bevochtiging (“wetting”) en oplossing van geneesmiddelen........................................................ 114
Voorwoord
Deze samenvatting bevat alle behandelde informatie uit de slides, samen met de uitleg gegeven tijdens de les
(AJ 2024-25). Het is eerder een cursus dan een samenvatting; alles staat uitgeschreven en er worden vaak
voorbeelden aangehaald. Over het algemeen moeten de voorbeelden niet gekend zijn voor het examen. Ik heb
ervoor gekozen om redeneringen lang uit te schrijven met meerdere stappen, aangezien dit het aanleren van
inzicht vergemakkelijkt tijdens het studeren. In de lessen werd vaak aangehaald dat het inzicht in de leerstof
zeer belangrijk is en dat de mechanismen (bv. waarom de dampdruk verlaagt bij toevoegen van opgeloste
stof) goed te begrijpen en te kennen zijn. Op het examen werd dit ook zo bevraagd: er werd gevraagd om de
grafiek van een oppervlaktespanningsbepaling uit te leggen en de achterliggende redenering erbij. Probeer
vooral alles te begrijpen wat er voorkomt en probeer vooral te voelen hoe de zaken werken (of in de woorden
van de prof: you have to feel it!). Bijna alle afbeeldingen en schema’s komen uit de slides van prof. De Smedt.
Deze samenvatting is apart verkrijgbaar maar ook in bundel met de bijhorende key questions en het
formularium.
2
, I: Fysicochemische eigenschappen van geneesmiddelen
1: Geneesmiddelen in vaste staat
1.1. Introductie
• Geneesmiddel: Een complex van chemische stoffen met een therapeutisch, toxicologisch en
metabool effect.
• Actieve stof: De molecule of stof verantwoordelijk voor het therapeutisch effect.
• Formulatie: Het geheel van actieve stof en hulpstoffen.
• Doseringsvorm: bv. Een tablet of een infuus, de manier waarop het wordt toegediend.
• Excipiënten: Hulpstoffen die mee in de formulatie zijn opgenomen
o Bv fosfaatbuffer in oogdruppels om pH stabiel te houden, stearaat in tabletten of
smaakstoffen bij siropen.
1.2. Amorfe, kristallijne en polymorfe geneesmiddelen
A. Algemeen
1. Geneesmiddelen in vaste toestand.
De meeste moleculen en geneesmiddelen worden in opgeloste toestand gesynthetiseerd.
→ bv. acetylsalicylzuur is op het einde van de synthese in opgeloste vorm.
Maar hoe kunnen we dan een geneesmiddel in vaste vorm verkrijgen?
• Evaporatie: het solvent laten wegdampen door opdrijven van de temperatuur.
• Complexatie: stoffen toevoegen waarmee het geneesmiddel een slecht oplosbaar complex zal
vormen, wat leidt tot neerslag. De neerslag kan gefilterd worden: we verkrijgen het geneesmiddel in
vaste vorm.
• Bevriezen: de oplossing bevriest, waardoor de hele oplossing in vaste vorm is.
2. Vaste geneesmiddelen kunnen onder verschillende vormen voorkomen:
• Kristallijn: gedefinieerde, makkelijk microscopisch herkenbare structuren met een driedimensioneel
rooster waarin de moleculen geordend zijn. Deze geordende positie van de moleculen, waarbij ze zich
op specifieke roosterpunten positioneren, leidt tot de vorming van een kristal.
Voorbeelden: Ritonavir, NaCl, methamfetamine, de meeste geneesmiddelen.
• Amorf: er is geen goed gedefinieerde vorm of positie van de moleculen. Er is een ongeordende,
random ophoping van moleculen zonder kristalrooster.
De termen “kristallijn, amorf en polymorf” zijn gebaseerd op de manier waarop individuele moleculen
opeengepakt zijn in vaste vorm. Van zodra het geneesmiddel opgelost is, zijn de termen niet meer van
toepassing aangezien solventmoleculen tussen de geneesmiddelmoleculen zullen komen te zitten.
3
, Geneesmiddelkristallen kunnen in verschillende groottes voorkomen:
▫ Macrokristallen: dit is de meest voorkomende vorm voor de meeste geneesmiddelkristallen. We
spreken van tientallen µm.
▫ Nanokristallen: deze geneesmiddelkristallen hebben een gemiddelde grootte van honderden nm.
We kunnen de grootte van kristallen bepalen aan de hand van:
▫ Microscopie
▫ Sieve analyse
▫ Lichtverstrooiing (zie hoofdstuk IV)
Vraag: Bij geneesmiddelen is de grootte van het gemiddelde kristal rond de 10 µm. Hoeveel moleculen passen
hierin?
➔ We zullen werken met een schatting aan de hand van een dimensieladder.
Op de dimensieladder zijn links de groottes in meter
weergegeven. Met de pijlen wordt weergegeven hoe
we de objecten op de gegeven grootte visualiseren.
Ook zijn er voorbeelden van objecten van de gegeven
grootte.
De meeste van de hedendaagse geneesmiddelen zijn
kleiner dan proteïnen. De zogenaamde ‘small
molecules’ gaan kristallen vormen. De grootte van de
gemiddelde molecule ligt onder die van de kleinere
biomoleculen en boven die van de kleine moleculen.
We kunnen dus schatten dat de grootte van de
gemiddelde molecule ongeveer 1 nm is.
Als we rekenen: een kristal is 10 µm op 10µm (kubus).
Een molecule is 1 nm op 1 nm (kleinere kubus).
Inhoud kristal: (10 * 10-6m)3= 10-15m.
Inhoud molecule: (10-9m)3= 10-27m.
Hoeveel moleculen er in een kristal zitten:
#=10−15 𝑚/10−27 𝑚= 1012 moleculen → miljarden en
miljarden moleculen.
4
Voorwoord ...............................................................................................................................................2
I: Fysicochemische eigenschappen van geneesmiddelen .......................................................................3
1: Geneesmiddelen in vaste staat ...........................................................................................................3
1.1. Introductie...................................................................................................................................3
1.2. Amorfe, kristallijne en polymorfe geneesmiddelen ........................................................................3
1.3 Onderkoelde vloeistoffen en glastoestand .....................................................................................7
1.4. Hygroscopiciteit van vaste geneesmiddelen ............................................................................... 11
1.5 Calorimetrie voor karakterisering van vaste geneesmiddelen ....................................................... 16
2. Geneesmiddelen in oplossing ........................................................................................................... 19
2.1 Introductie.................................................................................................................................. 19
2.2 Oplossingen vs. Dispersies ......................................................................................................... 19
2.3 Analytische concentratie vs. fysicochemische activiteit ............................................................... 20
2.4 Osmotische eigenschappen van geneesmiddeloplossingen ......................................................... 22
2.5 Ionisatie van geneesmiddelen in oplossing .................................................................................. 33
2.6 Oplosbaarheid en oplossnelheid van geneesmiddelen ................................................................. 40
2.7 Chemische stabiliteit van geneesmiddel in oplossing ................................................................... 51
II: Fysicochemische eigenschappen van excipiënten............................................................................ 64
1. Farmaceutische polymeren .............................................................................................................. 64
1.1 Terminologie............................................................................................................................... 64
1.2 Farmaceutisch gebruik van polymeren ........................................................................................ 66
1.3 Bepaling van het gemiddelde moleculaire gewicht en distributie .................................................. 67
1.4 Monografieën van farmaceutische polymeren in de farmacopee .................................................. 71
III: Fysicochemische aspecten van drug release en absorptie .............................................................. 72
1. Fysicochemische aspecten van geneesmiddelvrijgave ...................................................................... 72
1.1 Introductie.................................................................................................................................. 72
1.2 Algemene vrijgavekinetiek ........................................................................................................... 73
1.3 Wiskundige modellen voor geneesmiddeloplossing en vrijgave .................................................... 74
2. Fysicochemische aspecten van geneesmiddelabsorptie ................................................................... 80
2.1 Absorptie over biologische membranen ....................................................................................... 80
2.2 Absorptie met pH partitie ............................................................................................................ 80
2.3 Absorptie met de partitiewet en de wet van Fick ........................................................................... 82
IV: Fysicochemische methoden in de farmacie ..................................................................................... 84
1. Reologie........................................................................................................................................... 84
1.1 Inleiding en farmaceutisch belang ............................................................................................... 84
1.2 Kracht, vervorming en afschuifspanning ...................................................................................... 84
1.3 Viscositeit .................................................................................................................................. 85
1.4 Elasticiteit .................................................................................................................................. 86
, 2. Lichtverstrooiing .............................................................................................................................. 94
2.1 Therapeutische proteïnen als toepassingsgebied ......................................................................... 94
2.2 Basisprincipes van lichtverstrooiing ............................................................................................ 94
2.3 Statische lichtverstrooiing ........................................................................................................... 96
2.4 Dynamische lichtverstrooiing ...................................................................................................... 98
2.5 Zèta potentiaal ........................................................................................................................... 99
2.6 Nanoparticle Tracking Analysis.................................................................................................... 99
2.7 Combinaties van lichtverstrooiing met scheidingstechnieken..................................................... 100
V: Fysicochemische processen op oppervlakken ................................................................................ 102
1. Adsorptie van moleculen aan een vast oppervlak ............................................................................ 102
1.1 Introductie................................................................................................................................ 102
1.2 Verband tussen concentratie en geadsorbeerde hoeveelheid ..................................................... 103
2. Spanningen in oppervlakken ........................................................................................................... 108
2.1 Definitie oppervlaktespanning ................................................................................................... 108
2.2 Grensvlakspanning ................................................................................................................... 109
2.3 Effect van opgeloste stoffen op oppervlaktespanning van solvent ............................................... 109
2.4 Bepaling oppervlaktespanning met capillaire verhoging ............................................................. 111
2.5 Bevochtiging (“wetting”) en oplossing van geneesmiddelen........................................................ 114
Voorwoord
Deze samenvatting bevat alle behandelde informatie uit de slides, samen met de uitleg gegeven tijdens de les
(AJ 2024-25). Het is eerder een cursus dan een samenvatting; alles staat uitgeschreven en er worden vaak
voorbeelden aangehaald. Over het algemeen moeten de voorbeelden niet gekend zijn voor het examen. Ik heb
ervoor gekozen om redeneringen lang uit te schrijven met meerdere stappen, aangezien dit het aanleren van
inzicht vergemakkelijkt tijdens het studeren. In de lessen werd vaak aangehaald dat het inzicht in de leerstof
zeer belangrijk is en dat de mechanismen (bv. waarom de dampdruk verlaagt bij toevoegen van opgeloste
stof) goed te begrijpen en te kennen zijn. Op het examen werd dit ook zo bevraagd: er werd gevraagd om de
grafiek van een oppervlaktespanningsbepaling uit te leggen en de achterliggende redenering erbij. Probeer
vooral alles te begrijpen wat er voorkomt en probeer vooral te voelen hoe de zaken werken (of in de woorden
van de prof: you have to feel it!). Bijna alle afbeeldingen en schema’s komen uit de slides van prof. De Smedt.
Deze samenvatting is apart verkrijgbaar maar ook in bundel met de bijhorende key questions en het
formularium.
2
, I: Fysicochemische eigenschappen van geneesmiddelen
1: Geneesmiddelen in vaste staat
1.1. Introductie
• Geneesmiddel: Een complex van chemische stoffen met een therapeutisch, toxicologisch en
metabool effect.
• Actieve stof: De molecule of stof verantwoordelijk voor het therapeutisch effect.
• Formulatie: Het geheel van actieve stof en hulpstoffen.
• Doseringsvorm: bv. Een tablet of een infuus, de manier waarop het wordt toegediend.
• Excipiënten: Hulpstoffen die mee in de formulatie zijn opgenomen
o Bv fosfaatbuffer in oogdruppels om pH stabiel te houden, stearaat in tabletten of
smaakstoffen bij siropen.
1.2. Amorfe, kristallijne en polymorfe geneesmiddelen
A. Algemeen
1. Geneesmiddelen in vaste toestand.
De meeste moleculen en geneesmiddelen worden in opgeloste toestand gesynthetiseerd.
→ bv. acetylsalicylzuur is op het einde van de synthese in opgeloste vorm.
Maar hoe kunnen we dan een geneesmiddel in vaste vorm verkrijgen?
• Evaporatie: het solvent laten wegdampen door opdrijven van de temperatuur.
• Complexatie: stoffen toevoegen waarmee het geneesmiddel een slecht oplosbaar complex zal
vormen, wat leidt tot neerslag. De neerslag kan gefilterd worden: we verkrijgen het geneesmiddel in
vaste vorm.
• Bevriezen: de oplossing bevriest, waardoor de hele oplossing in vaste vorm is.
2. Vaste geneesmiddelen kunnen onder verschillende vormen voorkomen:
• Kristallijn: gedefinieerde, makkelijk microscopisch herkenbare structuren met een driedimensioneel
rooster waarin de moleculen geordend zijn. Deze geordende positie van de moleculen, waarbij ze zich
op specifieke roosterpunten positioneren, leidt tot de vorming van een kristal.
Voorbeelden: Ritonavir, NaCl, methamfetamine, de meeste geneesmiddelen.
• Amorf: er is geen goed gedefinieerde vorm of positie van de moleculen. Er is een ongeordende,
random ophoping van moleculen zonder kristalrooster.
De termen “kristallijn, amorf en polymorf” zijn gebaseerd op de manier waarop individuele moleculen
opeengepakt zijn in vaste vorm. Van zodra het geneesmiddel opgelost is, zijn de termen niet meer van
toepassing aangezien solventmoleculen tussen de geneesmiddelmoleculen zullen komen te zitten.
3
, Geneesmiddelkristallen kunnen in verschillende groottes voorkomen:
▫ Macrokristallen: dit is de meest voorkomende vorm voor de meeste geneesmiddelkristallen. We
spreken van tientallen µm.
▫ Nanokristallen: deze geneesmiddelkristallen hebben een gemiddelde grootte van honderden nm.
We kunnen de grootte van kristallen bepalen aan de hand van:
▫ Microscopie
▫ Sieve analyse
▫ Lichtverstrooiing (zie hoofdstuk IV)
Vraag: Bij geneesmiddelen is de grootte van het gemiddelde kristal rond de 10 µm. Hoeveel moleculen passen
hierin?
➔ We zullen werken met een schatting aan de hand van een dimensieladder.
Op de dimensieladder zijn links de groottes in meter
weergegeven. Met de pijlen wordt weergegeven hoe
we de objecten op de gegeven grootte visualiseren.
Ook zijn er voorbeelden van objecten van de gegeven
grootte.
De meeste van de hedendaagse geneesmiddelen zijn
kleiner dan proteïnen. De zogenaamde ‘small
molecules’ gaan kristallen vormen. De grootte van de
gemiddelde molecule ligt onder die van de kleinere
biomoleculen en boven die van de kleine moleculen.
We kunnen dus schatten dat de grootte van de
gemiddelde molecule ongeveer 1 nm is.
Als we rekenen: een kristal is 10 µm op 10µm (kubus).
Een molecule is 1 nm op 1 nm (kleinere kubus).
Inhoud kristal: (10 * 10-6m)3= 10-15m.
Inhoud molecule: (10-9m)3= 10-27m.
Hoeveel moleculen er in een kristal zitten:
#=10−15 𝑚/10−27 𝑚= 1012 moleculen → miljarden en
miljarden moleculen.
4
