LES 1: HISTORIE EN DEFINITIE EPIGENETICA
1. Van genetica naar epigenetica
Niet alle ziekten zijn enkel te wijten aan wijzigingen in het DNA
– Het Humaan Genoom Project wou alle ziektes verklaren aan de hand van
genetica/wijzigingen in het DNA
o MAAR: complexe zieken (diabetes, alzheimer, overgewicht) waren moeilijk te
verklaren
Het aantal genen reflecteert de complexiteit v/e organisme niet
– Vroeger dacht men dat de mens veel meer genen had dat andere diersoorten en planten,
aangezien de mens veel complexer in elkaar zit à klopt niet!
– De mens bezit even veel genen als de plant Arabidopsis en minder genen dan de insect Aphid
o 25000 genen
– Genen bepalen dus niet alle complexiteit in het organisme – er is namelijk ook
1) epigenetica
§ het zijn software instructies bovenop het DNA
2) niet-coderend DNA
§ 90% van het RNA wordt niet omgezet tot eiwitten, en zag men als ‘niet-
functioneel’
§ Maar er is bewezen dat ze wel een software functie hebben, dus het is
regulatorisch DNA
§ het blijft onduidelijk of het een onderdeel of een gevolg is van epigenetica
Genetische SNPs
– Er zijn een aantal genetische SNP (single nucleotide polymorfism) gevonden die het risico op
lifestyle aandoeningen (obesitas, diabetes, astme, CVD) kan voorspellen
o Polymorfismen hebben ook een regulatorische functie
– DUS Identificatie voor complexiteit
o Aantal genen
o Mutaties
o Polymorfismen
o MAAR ook: epigenetica
1
,Start van onderzoek naar epigenetica
– Case: monozygote tweelingen waarvan 1 een ziekte ontwikkeld, en de andere niet
o Ze hebben hetzelfde DNA, en toch is slechts 1 van de 2 ziek
o Dit gaf aanleiding dat er meer achter een ziekte zit dan enkel genetica
– Men is vervolgens in monozygote tweelingen gaan kijken naar eigenschappen die
o Heel genetisch bepaald zijn
§ Lichaamslengte
§ Leesvaardigheid
§ Autisme
o Weinig/ genetisch bepaald zijn
§ Kanker
§ Ziekte van Chron
§ Diabetes, overgewicht
§ Deze kunnen slechts 10% genetisch verklaard worden – er zijn dus
belangrijke omgevingsfactoren die bijdragen aan het ontstaan van de ziekte
à ontstaan van epigenoom
§ De regulatie van DNA speelt voor 80% een rol binnen het ontstaan van deze
ziektes
– Epigenetica
o Hoe wordt het DNA gereguleerd?
o Hoe functioneert het DNA?
o Welke factoren leiden tot wijzigingen in het DNA?
Epigenetica is het sluitstuk voor complexe ziekten
1. Eiwitten moeten op het juiste moment in de juiste hoeveelheid gemaakt worden
a. Kan verstoord worden door omgevingsblootstelling
i. Ondernutritie, overnutritie, dieet, voeding, endocriene verstoorders
b. Kan leiden tot complexe ziekten
2. Het correcte eiwit moet aangemaakt worden
a. Kan verstoord worden door genetische risicofactoren
i. Mutaties, SNP
b. Kan leiden tot complexe ziekten
– Epigenetica/epigenoom
o = een studie van mitotische en/of meiose erfelijke veranderingen in genfunctie die
niet verklaard kunnen worden door veranderingen in DNA sequentie
o = de structurele adaptatie van chromosomale regio’s om gewijzigde activiteit
toestanden te registreren en signaleren
2
,DNA-conformatie
– De DNA-conformatie (densiteit) bepaalt of er transcriptie kan plaatsvinden of niet
o Methoden ontwikkelen om DNA op te volgen à methylatie patronen in kaart
brengen à identificatie van actieve en inactieve genen
– Het is dus belangrijk om te kijken naar de methylatie en opvouwing van DNA om de activiteit
van genen te achterhalen
Epigenoom
– Epigenetica heeft een rol in genexpressie regulatie
– Componenten van het epigenoom
o DNA methylatie
o Afstand van de nucleosomen
o histon (staart) modificatie
o Niet-coderende RNA’s
ð Worden gereguleerd door biochemische processen
o Writers – erasers – readers
– Epigenetische wijzigingen zijn revisibel (óGenetische wijzigingen niet revisibel)
o DNA methylatie en demethylatie
o Histon writer, reader en easaser
3
, – Historiek van epigenetica
1. Het is in een versnelling gekomen na de ontdekking van histon acetylatie en
deacetylatie
2. Ontdekking histon methylatie
3. Ontdekking over verwijdering van methylgroepen: geen demethylatie, maar
metabolisatie
4. Ontdekking: bij het blokkeren van de enzymen (writers, erasers) ontstaan er
therapeutische effecten
5. we blijven nieuwe dingen ontdekken
– Efkes een opfrissing
o Histonen zijn specifieke eiwitten die samen met het DNA in de celkern het
chromatine vormen
o Histonen dienen als bouwsteen voor de nucleosomen, die het DNA dragen.
o Acht histonen vormen een eiwitbolletje, dat een kern vormt waar omheen het lange
DNA-molecuul is gewonden.
o Methylatie en acetylatie veranderen de structuur van het DNA en zo de activiteit
o Acetylatie = verhoogde transcriptie (ontwinding streng)
o Methylatie = geen transcriptie mogelijk
Oorsprong epigenoom
Aristoteles
– “hoe kan het dat er uit een bevruchte eicel een mens kan ontstaan”?
ð 2 hypothesen
1. Preformatie
o Dominatie van de man
o De volledige mens zit in de zaadcel
o Na de bevruchting is de eicel de voeding voor dit mensje
2. Epigenese
o Ontwikkeling is gradueel
o In het begin is er geen volgroeid mens in de cellen
o er is een zwangerschap nodig om een volledig volgroeid embryo te krijgen
o na ontstaan van de microscoop, is gebleken dat deze hypothese correct was
4
1. Van genetica naar epigenetica
Niet alle ziekten zijn enkel te wijten aan wijzigingen in het DNA
– Het Humaan Genoom Project wou alle ziektes verklaren aan de hand van
genetica/wijzigingen in het DNA
o MAAR: complexe zieken (diabetes, alzheimer, overgewicht) waren moeilijk te
verklaren
Het aantal genen reflecteert de complexiteit v/e organisme niet
– Vroeger dacht men dat de mens veel meer genen had dat andere diersoorten en planten,
aangezien de mens veel complexer in elkaar zit à klopt niet!
– De mens bezit even veel genen als de plant Arabidopsis en minder genen dan de insect Aphid
o 25000 genen
– Genen bepalen dus niet alle complexiteit in het organisme – er is namelijk ook
1) epigenetica
§ het zijn software instructies bovenop het DNA
2) niet-coderend DNA
§ 90% van het RNA wordt niet omgezet tot eiwitten, en zag men als ‘niet-
functioneel’
§ Maar er is bewezen dat ze wel een software functie hebben, dus het is
regulatorisch DNA
§ het blijft onduidelijk of het een onderdeel of een gevolg is van epigenetica
Genetische SNPs
– Er zijn een aantal genetische SNP (single nucleotide polymorfism) gevonden die het risico op
lifestyle aandoeningen (obesitas, diabetes, astme, CVD) kan voorspellen
o Polymorfismen hebben ook een regulatorische functie
– DUS Identificatie voor complexiteit
o Aantal genen
o Mutaties
o Polymorfismen
o MAAR ook: epigenetica
1
,Start van onderzoek naar epigenetica
– Case: monozygote tweelingen waarvan 1 een ziekte ontwikkeld, en de andere niet
o Ze hebben hetzelfde DNA, en toch is slechts 1 van de 2 ziek
o Dit gaf aanleiding dat er meer achter een ziekte zit dan enkel genetica
– Men is vervolgens in monozygote tweelingen gaan kijken naar eigenschappen die
o Heel genetisch bepaald zijn
§ Lichaamslengte
§ Leesvaardigheid
§ Autisme
o Weinig/ genetisch bepaald zijn
§ Kanker
§ Ziekte van Chron
§ Diabetes, overgewicht
§ Deze kunnen slechts 10% genetisch verklaard worden – er zijn dus
belangrijke omgevingsfactoren die bijdragen aan het ontstaan van de ziekte
à ontstaan van epigenoom
§ De regulatie van DNA speelt voor 80% een rol binnen het ontstaan van deze
ziektes
– Epigenetica
o Hoe wordt het DNA gereguleerd?
o Hoe functioneert het DNA?
o Welke factoren leiden tot wijzigingen in het DNA?
Epigenetica is het sluitstuk voor complexe ziekten
1. Eiwitten moeten op het juiste moment in de juiste hoeveelheid gemaakt worden
a. Kan verstoord worden door omgevingsblootstelling
i. Ondernutritie, overnutritie, dieet, voeding, endocriene verstoorders
b. Kan leiden tot complexe ziekten
2. Het correcte eiwit moet aangemaakt worden
a. Kan verstoord worden door genetische risicofactoren
i. Mutaties, SNP
b. Kan leiden tot complexe ziekten
– Epigenetica/epigenoom
o = een studie van mitotische en/of meiose erfelijke veranderingen in genfunctie die
niet verklaard kunnen worden door veranderingen in DNA sequentie
o = de structurele adaptatie van chromosomale regio’s om gewijzigde activiteit
toestanden te registreren en signaleren
2
,DNA-conformatie
– De DNA-conformatie (densiteit) bepaalt of er transcriptie kan plaatsvinden of niet
o Methoden ontwikkelen om DNA op te volgen à methylatie patronen in kaart
brengen à identificatie van actieve en inactieve genen
– Het is dus belangrijk om te kijken naar de methylatie en opvouwing van DNA om de activiteit
van genen te achterhalen
Epigenoom
– Epigenetica heeft een rol in genexpressie regulatie
– Componenten van het epigenoom
o DNA methylatie
o Afstand van de nucleosomen
o histon (staart) modificatie
o Niet-coderende RNA’s
ð Worden gereguleerd door biochemische processen
o Writers – erasers – readers
– Epigenetische wijzigingen zijn revisibel (óGenetische wijzigingen niet revisibel)
o DNA methylatie en demethylatie
o Histon writer, reader en easaser
3
, – Historiek van epigenetica
1. Het is in een versnelling gekomen na de ontdekking van histon acetylatie en
deacetylatie
2. Ontdekking histon methylatie
3. Ontdekking over verwijdering van methylgroepen: geen demethylatie, maar
metabolisatie
4. Ontdekking: bij het blokkeren van de enzymen (writers, erasers) ontstaan er
therapeutische effecten
5. we blijven nieuwe dingen ontdekken
– Efkes een opfrissing
o Histonen zijn specifieke eiwitten die samen met het DNA in de celkern het
chromatine vormen
o Histonen dienen als bouwsteen voor de nucleosomen, die het DNA dragen.
o Acht histonen vormen een eiwitbolletje, dat een kern vormt waar omheen het lange
DNA-molecuul is gewonden.
o Methylatie en acetylatie veranderen de structuur van het DNA en zo de activiteit
o Acetylatie = verhoogde transcriptie (ontwinding streng)
o Methylatie = geen transcriptie mogelijk
Oorsprong epigenoom
Aristoteles
– “hoe kan het dat er uit een bevruchte eicel een mens kan ontstaan”?
ð 2 hypothesen
1. Preformatie
o Dominatie van de man
o De volledige mens zit in de zaadcel
o Na de bevruchting is de eicel de voeding voor dit mensje
2. Epigenese
o Ontwikkeling is gradueel
o In het begin is er geen volgroeid mens in de cellen
o er is een zwangerschap nodig om een volledig volgroeid embryo te krijgen
o na ontstaan van de microscoop, is gebleken dat deze hypothese correct was
4
