Cel-cel communicatie
Inhoud
1. Algemeen overzicht van cel-cel communicatie .................................................. 2
1.1 Types van cel-cel communicatie................................................................ 2
1.2 Lange en korte afstandsrelaties (endocrien/paracrien/autocrien) ................. 3
1.3 Bindings- en effectorspecificiteit ............................................................... 3
1.4 Algemene eigenschappen van ligand/receptor systemen ............................ 5
1.4.1 Classificatie van liganden................................................................... 5
1.4.2 Classificatie van membraangebonden receptoren ............................... 5
1.4.3 Karakterisatie van ligand/receptor binding ........................................... 7
1.5 Algemene eigenschappen van signaaltransductoren ................................. 10
1.5.1 Rol van signaaleiwitten .................................................................... 10
1.5.2 Rol van secundaire boodschappers .................................................. 12
1.5.3 Overzicht ........................................................................................ 12
1.6 Regulatiemechanismen .......................................................................... 12
2. Bespreking van signaalsystemen .................................................................... 14
2.1 Directe werking van NO ........................................................................... 14
2.2 Nucleaire receptoren .............................................................................. 15
3. G-eiwit-gekoppelde receptoren ...................................................................... 18
3.1 Algemene kenmerken ............................................................................. 18
3.2 De G-eiwit cyclus ................................................................................... 18
3.3 De Gα subeenheid bepaalt de associatie met effectoreiwitten .................... 19
3.4 Adrenerge receptoren als model .............................................................. 20
4. Receptor tyrosine kinasen .............................................................................. 24
5. Cytokine receptoren ...................................................................................... 28
6. Inhibitie van signalering door RTKs/cytokinereceptoren .................................... 29
7. Toll-like receptoren ........................................................................................ 30
8. De rol van ubiquitine in signaaltransductie ...................................................... 31
1
,1. Algemeen overzicht van cel-cel communicatie
1.1 Types van cel-cel communicatie
‘Quorum sensing’
➔ Quorum = minimum aantal leden dat aanwezig moet zijn om in een vergadering
besluiten te kunnen nemen OF het minimum aantal bacteriën dat nodig is om
een bepaalde concentratie aan auto-inducer te gaan maken
➔ Lage densiteit (planktonisch) = maakt een beetje feromonen maar heel weinig,
geen effect
➔ Hoge densiteit (symbiontisch) = Feromonen kunnen binden op receptor in
bacterie, die receptor gaat zorgen voor aanzetten van een gen dat een enzyme
luciferase produceert (= substraat kan hiermee verknipt wordt)
De basisprincipes van cel-cel communicatie zijn sterk geconserveerd: cel maakt een
ligand, andere cel heeft receptor → binden op elkaar en ligand gaat door de binding
gedragsveranderingen uitlokken van de cel → zeer specifieke interacties
Via gespecialiseerde, directe verbindingen tussen cellen (bij dierlijke cellen)
- Gap-junctions
o In plasmamembranen van de cellen
o Laten een directe verbinding tussen de cytoplasma’s toe
o Connexons: buisvormige eiwitverbindingen
o Connexines: integrale membraaneiwitten
o Door connexons: snelle uitwisseling van kleine signaalmoleculen: Ca2+,
cAMP, glucose, vitamines → snelle, synchrone reactie
Via extracellulaire signaalmoleculen (indirecte cel-cel communicatie)
1. synthese van de signaalmolecule (ligand)
2. secretie van de signaalmolecule (ligand)
3. transport van ligand naar de doelwitcel
4. binding op een specifieke receptor, en activatie van deze
receptor
5. activatie/synthese van signaaltransductie-eiwitten en kleine
moleculen
6. activatie van effector-eiwitten
7. a: korte termijn effect (wijziging cellulaire functie,
metabolisme, motiliteit)
b: lange termijn effect (wijziging genexpressie, ontwikkeling)
8. uitdoven van het signaal door negatieve feedback
9. uitdoven van het signaal door verwijdering van het ligand
2
,1.2 Lange en korte afstandsrelaties (endocrien/paracrien/autocrien)
Endocriene cel-cel communicatie:
- Hormonen: worden aangemaakt in gespecialiseerde klieren (bv. groeihormoon,
insuline, adrenaline, cortisone… )
- Transport naar verafgelegen doelwitcellen via de bloedbaan
➔ Werken op lange afstand
Paracriene cel-cel communicatie:
- Liganden binden op nabijgelegen cellen (vb cytokines)
- Gespecialiseerde vorm = synaptische communicatie: bij neuronen is een
gespecialiseerde, zeer snelle en gerichte vorm van paracriene signalering
➔ Signalisatie beperkt tot cellen in de onmiddellijke omgeving
Autocriene cel-cel communicatie:
- liganden werken in op dezelfde cellen waardoor ze gesecreteerd werden (vb. IL-2
bij geactiveerde T-cellen )
- aberrante autocriene signalisatie door groeifactoren komt vaak voor in kanker!
➔ Werkt in op zichzelf
Direct: communicatie via plasmamembraan verankerde liganden
- speelt een belangrijke rol bij oa de hematopoëse (interactie tussen stromale
cellen in het beenmerg en hematopoietische stamcellen)
1.3 Bindings- en effectorspecificiteit
Bindingsspecificiteit
- moleculaire complementariteit (moeten in elkaar passen): ionaire- , Van der
Waals, hydrofobe interacties
- niet absoluut: één ligand kan verschillende receptoren hebben; één receptor kan
verschillende liganden binden!!!
Effectorspecificiteit
- binding van eenzelfde ligand op eenzelfde receptor op verschillende celtypes kan
verschillende effecten hebben op deze celtypes !!!
- het resultaat van ligand/receptor activatie is afhankelijk van cel- specifieke
intracellulaire signaal- moleculen
3
, Hartspiercellen hebben receptoren voor NT acetylcholine
Wnr mAchR ecetylcholine bindt, gaat de spier relaxeren
mAchR zit ook op cellen in speekselklier → Als het hierop bindt dan
zal de uitkomst anders zijn (speekselklier zal niet relaxeren maar
zal speeksel secreteren)
➔ interactie anders obv cel waarop die zit
Sommige liganden hebben verschillende
receptoren, die verschillende responsen (op
verschillende celtypes) uitlokken
mAchR op harspiercel = relaxatie
nAchR op skeletspiercel = contractie
Redundantie = Meerdere, verschillende ligand/receptor interacties op eenzelfde cel
kunnen leiden tot dezelfde cellulaire respons
Pleiotropie = eenzelfde ligand/receptor interactie kan op
verschillende cellen leiden tot verschillende responsen
Cellulair gedrag wordt bepaald door integratie van meerdere signalen
Ligand-afbraak draagt bij tot beëindiging van het signalisatieproces.
4
Inhoud
1. Algemeen overzicht van cel-cel communicatie .................................................. 2
1.1 Types van cel-cel communicatie................................................................ 2
1.2 Lange en korte afstandsrelaties (endocrien/paracrien/autocrien) ................. 3
1.3 Bindings- en effectorspecificiteit ............................................................... 3
1.4 Algemene eigenschappen van ligand/receptor systemen ............................ 5
1.4.1 Classificatie van liganden................................................................... 5
1.4.2 Classificatie van membraangebonden receptoren ............................... 5
1.4.3 Karakterisatie van ligand/receptor binding ........................................... 7
1.5 Algemene eigenschappen van signaaltransductoren ................................. 10
1.5.1 Rol van signaaleiwitten .................................................................... 10
1.5.2 Rol van secundaire boodschappers .................................................. 12
1.5.3 Overzicht ........................................................................................ 12
1.6 Regulatiemechanismen .......................................................................... 12
2. Bespreking van signaalsystemen .................................................................... 14
2.1 Directe werking van NO ........................................................................... 14
2.2 Nucleaire receptoren .............................................................................. 15
3. G-eiwit-gekoppelde receptoren ...................................................................... 18
3.1 Algemene kenmerken ............................................................................. 18
3.2 De G-eiwit cyclus ................................................................................... 18
3.3 De Gα subeenheid bepaalt de associatie met effectoreiwitten .................... 19
3.4 Adrenerge receptoren als model .............................................................. 20
4. Receptor tyrosine kinasen .............................................................................. 24
5. Cytokine receptoren ...................................................................................... 28
6. Inhibitie van signalering door RTKs/cytokinereceptoren .................................... 29
7. Toll-like receptoren ........................................................................................ 30
8. De rol van ubiquitine in signaaltransductie ...................................................... 31
1
,1. Algemeen overzicht van cel-cel communicatie
1.1 Types van cel-cel communicatie
‘Quorum sensing’
➔ Quorum = minimum aantal leden dat aanwezig moet zijn om in een vergadering
besluiten te kunnen nemen OF het minimum aantal bacteriën dat nodig is om
een bepaalde concentratie aan auto-inducer te gaan maken
➔ Lage densiteit (planktonisch) = maakt een beetje feromonen maar heel weinig,
geen effect
➔ Hoge densiteit (symbiontisch) = Feromonen kunnen binden op receptor in
bacterie, die receptor gaat zorgen voor aanzetten van een gen dat een enzyme
luciferase produceert (= substraat kan hiermee verknipt wordt)
De basisprincipes van cel-cel communicatie zijn sterk geconserveerd: cel maakt een
ligand, andere cel heeft receptor → binden op elkaar en ligand gaat door de binding
gedragsveranderingen uitlokken van de cel → zeer specifieke interacties
Via gespecialiseerde, directe verbindingen tussen cellen (bij dierlijke cellen)
- Gap-junctions
o In plasmamembranen van de cellen
o Laten een directe verbinding tussen de cytoplasma’s toe
o Connexons: buisvormige eiwitverbindingen
o Connexines: integrale membraaneiwitten
o Door connexons: snelle uitwisseling van kleine signaalmoleculen: Ca2+,
cAMP, glucose, vitamines → snelle, synchrone reactie
Via extracellulaire signaalmoleculen (indirecte cel-cel communicatie)
1. synthese van de signaalmolecule (ligand)
2. secretie van de signaalmolecule (ligand)
3. transport van ligand naar de doelwitcel
4. binding op een specifieke receptor, en activatie van deze
receptor
5. activatie/synthese van signaaltransductie-eiwitten en kleine
moleculen
6. activatie van effector-eiwitten
7. a: korte termijn effect (wijziging cellulaire functie,
metabolisme, motiliteit)
b: lange termijn effect (wijziging genexpressie, ontwikkeling)
8. uitdoven van het signaal door negatieve feedback
9. uitdoven van het signaal door verwijdering van het ligand
2
,1.2 Lange en korte afstandsrelaties (endocrien/paracrien/autocrien)
Endocriene cel-cel communicatie:
- Hormonen: worden aangemaakt in gespecialiseerde klieren (bv. groeihormoon,
insuline, adrenaline, cortisone… )
- Transport naar verafgelegen doelwitcellen via de bloedbaan
➔ Werken op lange afstand
Paracriene cel-cel communicatie:
- Liganden binden op nabijgelegen cellen (vb cytokines)
- Gespecialiseerde vorm = synaptische communicatie: bij neuronen is een
gespecialiseerde, zeer snelle en gerichte vorm van paracriene signalering
➔ Signalisatie beperkt tot cellen in de onmiddellijke omgeving
Autocriene cel-cel communicatie:
- liganden werken in op dezelfde cellen waardoor ze gesecreteerd werden (vb. IL-2
bij geactiveerde T-cellen )
- aberrante autocriene signalisatie door groeifactoren komt vaak voor in kanker!
➔ Werkt in op zichzelf
Direct: communicatie via plasmamembraan verankerde liganden
- speelt een belangrijke rol bij oa de hematopoëse (interactie tussen stromale
cellen in het beenmerg en hematopoietische stamcellen)
1.3 Bindings- en effectorspecificiteit
Bindingsspecificiteit
- moleculaire complementariteit (moeten in elkaar passen): ionaire- , Van der
Waals, hydrofobe interacties
- niet absoluut: één ligand kan verschillende receptoren hebben; één receptor kan
verschillende liganden binden!!!
Effectorspecificiteit
- binding van eenzelfde ligand op eenzelfde receptor op verschillende celtypes kan
verschillende effecten hebben op deze celtypes !!!
- het resultaat van ligand/receptor activatie is afhankelijk van cel- specifieke
intracellulaire signaal- moleculen
3
, Hartspiercellen hebben receptoren voor NT acetylcholine
Wnr mAchR ecetylcholine bindt, gaat de spier relaxeren
mAchR zit ook op cellen in speekselklier → Als het hierop bindt dan
zal de uitkomst anders zijn (speekselklier zal niet relaxeren maar
zal speeksel secreteren)
➔ interactie anders obv cel waarop die zit
Sommige liganden hebben verschillende
receptoren, die verschillende responsen (op
verschillende celtypes) uitlokken
mAchR op harspiercel = relaxatie
nAchR op skeletspiercel = contractie
Redundantie = Meerdere, verschillende ligand/receptor interacties op eenzelfde cel
kunnen leiden tot dezelfde cellulaire respons
Pleiotropie = eenzelfde ligand/receptor interactie kan op
verschillende cellen leiden tot verschillende responsen
Cellulair gedrag wordt bepaald door integratie van meerdere signalen
Ligand-afbraak draagt bij tot beëindiging van het signalisatieproces.
4
