Pharmaceutical Medicine what it is
Introduction
2024 EMA approvals
Note on terminology:
- PRIME: priority medicines
- Orphan medicines
- ATMP: Advanced Therapy Medicinal Product
- Biosimilars versus generics
2024 FDA approvals
2024 FDA approvals: therapeutic areas
2024 FDA approvals: pharmaceutical classes
pharmaceutical classes: waves on the move… (1)
- In de jaren 1900 lag de focus van GM nontwikkeling voornamelijk op kleine
moleculen.
- gebaseerd op high-throughput screening v grote # verbindingen om die met een hoge affiniteit voor specifiek bindingssite
te identificeren.
- Onderzoekers zochten voornamelijk naar kleine moleculen die effectief konden binden aan een doelwit.
- Er was toen nog weinig begrip van de onderliggende mechanismen of biologische paden die betrokken waren bij het
werkingsmechanisme van de GM.
pharmaceutical classes: waves on the move… (2)
Shift from Small Molecules to Biologics
-Onderzoekers begonnen zich te richten op biologische GM, specifiek ontworpen zijn om een bep. biologische structuur of
weg te targeten.
-Biologische GM zijn zeer specifiek→ off-target effecten vermindert + ze nauwkeuriger maakt in farmac. werking.
-Omdat biologische GM grote moleculen zijn, kunnen ze door het immuunsysteem worden herkend als vreemde EW.
-Dit kan een immuunrespons uitlokken→ productie van anti-GM-antilichamen (ADAs).
-ADAs kunnen het biologische GM neutraliseren, waardoor de effectiviteit in de loop van de tijd afneemt.
Example: PCSK9 Inhibitors
-Bv. PCSK9-remmers, zoals alirocumab en evolocumab = Deze monoklonale AL zijn ontworpen om
LDL-cholesterol te verlagen door PCSK9 te targeten en te remmen, een eiwit dat LDL-receptoren afbreekt.
-De langdurige effectiviteit van deze GM kan w beïnvloed als lichaam anti-GM-ALen tegen hen produceert.
mAbs… 2nd wave cholesterol lowering
1
, Role of PCSK9 in Cholesterol Regulation
• Hepatocyten (levercellen) hebben een buitenmembraan met LDL-receptoren (LDL-R)
→ verantwoordelijk voor het binden van LDL-cholesterol en het vergemakkelijken van de opname ervan.
→ Dit proces helpt bij het verwijderen van LDL-cholesterol uit de bloedbaan.
Meer LDL-R → Meer cholesterolopname → Lagere cholesterolniveaus
Minder LDL-R → Minder cholesterolopname → Hogere cholesterolniveaus
PCSK9 and LDL Receptor Regulation
De expressie van LDL-R w gereguleerd door PCSK9, een eiwit dat de internalisatie en afbraak van LDL-R bevordert.
Hoge PCSK9-niveaus → Minder LDL-R → Hogere cholesterolniveaus
Lage PCSK9-niveaus → Meer LDL-R → Lagere cholesterolniveaus
PCSK9 Inhibition: Mechanism of Action
Monoklonale antilichamen (mAbs) worden gebruikt om PCSK9 te remmen. Deze antilichamen binden zich aan PCSK9 en
voorkomen dat het interactie heeft met LDL-R. Dit leidt tot:
• Meer beschikbare LDL-receptoren
• Verhoogde cholesterolopname door hepatocyten
• Lagere LDL-cholesterolniveaus in het bloed
pharmaceutical classes: waves on the move… (3)
De Drie Golven van GM-ontwikkeling
De evolutie van medische behandelingen kan worden onderverdeeld in 3 golven,
elk een vooruitgang in de farmaceutische wetenschap vertegenwoordigen.
1e Golf (~1900) – Kleine Molecuultherapieën
• Traditionele GM zoals statines (atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine).
• Ontdekt door middel v high-throughput screening van grote bibliotheken met
verbindingen.
• Effectief, maar vaak geassocieerd met off-target effecten en toxiciteit.
2e Golf (~1980) – Biologische GM
• Doelgerichte therapieën, zoals monoklonale antilichamen (mAbs).
• Ontworpen om precies in te grijpen op biologische doelen, wat bijwerkingen vermindert.
• Vb.: PCSK9-remmers (alirocumab, evolocumab), die cholesterol verlagen door de activiteit van LDL-R te verbeteren.
3e Golf (Heden) – Genetische Therapieën
• Transformatieve benadering – het potentieel om ziekten bij de genetische wortel te elimineren.
• Inclusief siRNA-gebaseerde GM, gentherapie en ATMP's (Advanced Therapy Medicinal Products).
• Worden voornamelijk gebruikt voor zeldzame genetische ziekten, bieden langdurige/zelfs permanente oplossingen.
Deze vooruitgang benadrukt een verschuiving van symptoombeheer (kleine moleculen) naar precisiegerichte behandeling (biologische middelen) en
nu naar ziekte-modificatie op genetisch niveau (ATMP's).
siRNA… 3rd wave cholesterol lowering
siRNA Therapy for Cholesterol Reduction: Inclisiran
Mechanism of Action
- Small interfering RNA (siRNA) wordt gebruikt om de expressie van PCSK9 op
het mRNA-niveau te onderdrukken.
-De siRNA-moleculen dringen hepatocyten binnen, waar ze een ssRNA vrijgeven
dat complementair is aan PCSK9 mRNA.
- Dit vormt het RNA-induced silencing complex (RISC), dat zich bindt aan het
PCSK9 mRNA en het afbreekt voordat het kan w vertaald in PCSK9-eiwit.
- Door de ↓ PCSK9-niveaus blijven er meer LDL-receptoren beschikbaar op hepatocyten.
- Dit resulteert in een ↑ opname van LDL-cholesterol en een vermindering van de cholesterolniveaus in het bloed.
Inclisiran: A Breakthrough in Cholesterol Reduction
- Inclisiran = langwerkende siRNA-therapie die zich richt op PCSK9 mRNA & voorkomt dat het w vertaald in functioneel EW.
- Klinische studies: patiënten + Inclisiran → ↓ 60% van LDL-cholesterol bereiken in vergelijking met placebo.
- In tegenstelling tot traditionele PCSK9-inhibitors obv monoklonale antilichamen, die frequente injecties vereisen, moet
Inclisiran slechts 2 keer per jaar worden toegediend. ➔ Dit maakt de therapie handiger en efficiënter.
Key Insights
- siRNA-therapie richt zich direct op genexpressie→ innovatieve en langdurige benadering van cholesterol ↓ biedt.
- Inclisiran is het eerste RNA-gebaseerde cholesterolverlagende medicijn dat zowel door de FDA als de EMA is goedgekeurd.
→ Dit markeert een belangr. stap richting genetische interventies in cardiovasculaire geneeskunde.
3rd wave: mRNA based vaccines
SARS-CoV-2 mRNA-vaccins...
... die de endogene productie van niet-zelf-eiwitten induceren door het toedienen van "synthetisch" mRNA...
Doel: De endogene expressie van een "viraal" antigeen waaraan een immuunrespons wordt
geïnduceerd.the drug life cycle
Life Cycle of a Drug
De levenscyclus van een GM is verdeeld in drie hoofdperioden: vroege, midden en late stadia.
1. Vroege Fase (Ontwikkeling & Goedkeuring): Deze fase is vergelijkbaar met de menselijke
ontwikkeling van geboorte tot het begin van werk. Het omvat uitgebreide onderzoeken, preklinische proeven en klinische
tests. Gedurende deze periode kost het GM alleen maar geld, vergelijkbaar met hoe een kind financieel afhankelijk is van
de ouders. Farmaceutische bedrijven investeren zwaar in R&D, goedkeuringsprocedures en productievoorbereidingen.
2
,2. Midden Fase (Lancering op de Markt & Groei): Zodra het GM wordt gelanceerd, is dit de periode waarin bedrijven hopen
een rendement op hun investering te genereren. Het GM komt op de markt en de verkoop begint te groeien. Deze fase is
cruciaal om de ontwikkelingskosten terug te verdienen en toekomstig onderzoek te financieren. Het groene gedeelte
vertegenwoordigt de winstgevendheid, waar het bedrijf begint omzet te maken.
3. Late Fase (Afnemen & Patentverval): Na verloop van tijd kan de interesse in het GM afnemen door concurrentie,
nieuwere behandelingen of het verlopen van het patent. Generieke versies
betreden de markt, wat leidt tot verminderde verkopen. Uiteindelijk kan het
GM verdwijnen of minder relevant worden in de industrie.
Optimizing the Drug Life Cycle
Farmaceutische bedrijven investeren aanzienlijke inspanningen om de tijd tot de markt te
verkorten + winstgevendheid te maximaliseren tijdens de middenfase. Strategieën: het
versnellen v goedkeuringsprocessen, het uitbreiden v indicaties en beheer vd levenscyclus
(bijv. herformuleringen of combinatietherapieën).
the drug development process
Nonclinical = preclinical
We hebben goedkeuring nodig v competente autoriteiten en ethische
commissie
In Europa: CTA
In Vsspreken we over IND
Not cheap!
the drug life cycle
aim of the course
Inleiding tot de farmaceutische geneeskunde:
• Ontdekking van nieuwe medicijnen: NCE / NME / NBE
• Ontwikkelingsproces inclusief:
o Preklinische evaluatie
o Klinische evaluatie
o Regulering / registratie
o Marketing van nieuwe medicijnen
o Post-marketing surveillance Interdisciplinair teamwork!
Drug design and discovery
Inleiding
3
, I. First things first (management)
Strategische beoordeling: Is het wenselijk om dit te doen?
• Onvervulde medische behoefte (nu vs. in de toekomst)
• Marktanalyse: kansen, risicobeoordeling
We moeten bepalen of het nastreven van deze kans wenselijk is door:
• Het begrijpen van de onvervulde medische behoefte, zowel nu als in de toekomst.
• Het uitvoeren van een marktanalyse om de kansen en risico's te evalueren.
Wetenschappelijke/technische beoordeling: Kan het gedaan worden?
• Modellen, (gevalideerde) targets?
• Verbindingen? Patenten?
• First-in-class, fast follower, best-in-class, me-too?
We moeten vaststellen of het project uitvoerbaar is door:
• Het evalueren van de beschikbaarheid van gevalideerde modellen en targets.
• Het identificeren van relevante verbindingen en patenten in het vakgebied.
• Het beslissen over de benadering: first-in-class, fast follower, best-in-class of me-too.
Operationele beoordeling: Kunnen we het doen?
• Personeel en expertise?
• Faciliteiten, kosten?
We moeten overwegen of we het plan kunnen uitvoeren door:
• Het beoordelen van ons personeel en expertise.
• Ervoor zorgen dat we over de benodigde faciliteiten en middelen beschikken.
• Het evalueren van de kosten die gemoeid zijn met het realiseren van dit project.
Bedrijfsverklaring:
• Het bedrijf heeft besloten om de ontdekkings- en vroege ontwikkelingsinspanningen op het gebied van
neurowetenschappen te beëindigen en de financiering te heralloceren naar gebieden waar ze sterke
wetenschappelijke leiding hebben en de grootste impact voor patiënten kunnen maken.
• Pfizer daarentegen stelt voor - nieuw fonds te creëren om neurowetenschappelijk onderzoek in de toekomst voort
te zetten.
II. Objective Drug Discovery & Design
• In klinische situaties: veel details die complexiteit v echte scenario’s weerspiegelen.
• Een niet-klinische proxy = is een poging om de klinische situatie zo nauwkeurig mogelijk na te
bootsen of te benaderen, ook al wordt niet elk detail vastgelegd.
• Bv., de niet-klinische proxy van Pfizer kan verschillen van de klinische situatie, omdat deze
gericht is op het repliceren van bepaalde omstandigheden of uitkomsten, maar niet alle
variabelen in de werkelijke klinische setting kan verklaren.
• Doel: het identificeren van farmacologisch actieve moleculen waarvoor duidelijke
aanwijzingen zijn dat ze het farmacologische doel in het lichaam zullen bereiken in voldoende
hoeveelheden, zodat ze hun gewenste effect kunnen uitoefenen zonder toxiciteit.
Indicaties:
• Het gebruik van niet-klinische proxies maakt de preklinische goedkeuring van concepten
mogelijk door sterke aanwijzingen te leveren, zelfs als ze op dat moment niet volledig bewezen kunnen worden.
• Een gangbare benadering is het gebruik van vergelijkingen, zoals met katten: een andere kat kan als proxy dienen, maar het
blijft een benadering.
• Idealiter is het beste model voor patiënt = andere mens. Het doel is zo dicht mogelijk bij de echte situatie te komen.
• Evenzo is het beste model voor een kat een andere kat.
• Hoe dichter we het model bij het werkelijke onderwerp kunnen laten aansluiten, hoe betrouwbaarder de bevindingen.
-Er zijn verschillende benaderingen om een bepaalde identificatie te bereiken, te beginnen
met het bepalen van het type moleculen dat gebruikt moet worden en eindigend bij het
uiteindelijke doel.
-Wetenschappers kunnen ≠ meningen hebben over de beste benadering.
-In deze discussie richten we ons op het rode kader.
Review 1: How were new medicines discovered?
Discovery & Design research antitumoral compounds
In vitro antiproliferation assay (cells)
-Tumorcellen blijven zich prolifereren, en als deze proliferatie kan worden geïnhibeerd, suggereert dit een
antiproliferatief effect.
-In dit artikel volgt de test cellulaire vitaliteit: wnr de cellen leven, wordt gele tetrazolium omgezet in formazan →
paars wordt.
-Hoe↑de hoeveelheid geproduceerde formazan→ actiever verbinding
-Hogere concentraties resulteren in de hoogste effecten.
4
Introduction
2024 EMA approvals
Note on terminology:
- PRIME: priority medicines
- Orphan medicines
- ATMP: Advanced Therapy Medicinal Product
- Biosimilars versus generics
2024 FDA approvals
2024 FDA approvals: therapeutic areas
2024 FDA approvals: pharmaceutical classes
pharmaceutical classes: waves on the move… (1)
- In de jaren 1900 lag de focus van GM nontwikkeling voornamelijk op kleine
moleculen.
- gebaseerd op high-throughput screening v grote # verbindingen om die met een hoge affiniteit voor specifiek bindingssite
te identificeren.
- Onderzoekers zochten voornamelijk naar kleine moleculen die effectief konden binden aan een doelwit.
- Er was toen nog weinig begrip van de onderliggende mechanismen of biologische paden die betrokken waren bij het
werkingsmechanisme van de GM.
pharmaceutical classes: waves on the move… (2)
Shift from Small Molecules to Biologics
-Onderzoekers begonnen zich te richten op biologische GM, specifiek ontworpen zijn om een bep. biologische structuur of
weg te targeten.
-Biologische GM zijn zeer specifiek→ off-target effecten vermindert + ze nauwkeuriger maakt in farmac. werking.
-Omdat biologische GM grote moleculen zijn, kunnen ze door het immuunsysteem worden herkend als vreemde EW.
-Dit kan een immuunrespons uitlokken→ productie van anti-GM-antilichamen (ADAs).
-ADAs kunnen het biologische GM neutraliseren, waardoor de effectiviteit in de loop van de tijd afneemt.
Example: PCSK9 Inhibitors
-Bv. PCSK9-remmers, zoals alirocumab en evolocumab = Deze monoklonale AL zijn ontworpen om
LDL-cholesterol te verlagen door PCSK9 te targeten en te remmen, een eiwit dat LDL-receptoren afbreekt.
-De langdurige effectiviteit van deze GM kan w beïnvloed als lichaam anti-GM-ALen tegen hen produceert.
mAbs… 2nd wave cholesterol lowering
1
, Role of PCSK9 in Cholesterol Regulation
• Hepatocyten (levercellen) hebben een buitenmembraan met LDL-receptoren (LDL-R)
→ verantwoordelijk voor het binden van LDL-cholesterol en het vergemakkelijken van de opname ervan.
→ Dit proces helpt bij het verwijderen van LDL-cholesterol uit de bloedbaan.
Meer LDL-R → Meer cholesterolopname → Lagere cholesterolniveaus
Minder LDL-R → Minder cholesterolopname → Hogere cholesterolniveaus
PCSK9 and LDL Receptor Regulation
De expressie van LDL-R w gereguleerd door PCSK9, een eiwit dat de internalisatie en afbraak van LDL-R bevordert.
Hoge PCSK9-niveaus → Minder LDL-R → Hogere cholesterolniveaus
Lage PCSK9-niveaus → Meer LDL-R → Lagere cholesterolniveaus
PCSK9 Inhibition: Mechanism of Action
Monoklonale antilichamen (mAbs) worden gebruikt om PCSK9 te remmen. Deze antilichamen binden zich aan PCSK9 en
voorkomen dat het interactie heeft met LDL-R. Dit leidt tot:
• Meer beschikbare LDL-receptoren
• Verhoogde cholesterolopname door hepatocyten
• Lagere LDL-cholesterolniveaus in het bloed
pharmaceutical classes: waves on the move… (3)
De Drie Golven van GM-ontwikkeling
De evolutie van medische behandelingen kan worden onderverdeeld in 3 golven,
elk een vooruitgang in de farmaceutische wetenschap vertegenwoordigen.
1e Golf (~1900) – Kleine Molecuultherapieën
• Traditionele GM zoals statines (atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine).
• Ontdekt door middel v high-throughput screening van grote bibliotheken met
verbindingen.
• Effectief, maar vaak geassocieerd met off-target effecten en toxiciteit.
2e Golf (~1980) – Biologische GM
• Doelgerichte therapieën, zoals monoklonale antilichamen (mAbs).
• Ontworpen om precies in te grijpen op biologische doelen, wat bijwerkingen vermindert.
• Vb.: PCSK9-remmers (alirocumab, evolocumab), die cholesterol verlagen door de activiteit van LDL-R te verbeteren.
3e Golf (Heden) – Genetische Therapieën
• Transformatieve benadering – het potentieel om ziekten bij de genetische wortel te elimineren.
• Inclusief siRNA-gebaseerde GM, gentherapie en ATMP's (Advanced Therapy Medicinal Products).
• Worden voornamelijk gebruikt voor zeldzame genetische ziekten, bieden langdurige/zelfs permanente oplossingen.
Deze vooruitgang benadrukt een verschuiving van symptoombeheer (kleine moleculen) naar precisiegerichte behandeling (biologische middelen) en
nu naar ziekte-modificatie op genetisch niveau (ATMP's).
siRNA… 3rd wave cholesterol lowering
siRNA Therapy for Cholesterol Reduction: Inclisiran
Mechanism of Action
- Small interfering RNA (siRNA) wordt gebruikt om de expressie van PCSK9 op
het mRNA-niveau te onderdrukken.
-De siRNA-moleculen dringen hepatocyten binnen, waar ze een ssRNA vrijgeven
dat complementair is aan PCSK9 mRNA.
- Dit vormt het RNA-induced silencing complex (RISC), dat zich bindt aan het
PCSK9 mRNA en het afbreekt voordat het kan w vertaald in PCSK9-eiwit.
- Door de ↓ PCSK9-niveaus blijven er meer LDL-receptoren beschikbaar op hepatocyten.
- Dit resulteert in een ↑ opname van LDL-cholesterol en een vermindering van de cholesterolniveaus in het bloed.
Inclisiran: A Breakthrough in Cholesterol Reduction
- Inclisiran = langwerkende siRNA-therapie die zich richt op PCSK9 mRNA & voorkomt dat het w vertaald in functioneel EW.
- Klinische studies: patiënten + Inclisiran → ↓ 60% van LDL-cholesterol bereiken in vergelijking met placebo.
- In tegenstelling tot traditionele PCSK9-inhibitors obv monoklonale antilichamen, die frequente injecties vereisen, moet
Inclisiran slechts 2 keer per jaar worden toegediend. ➔ Dit maakt de therapie handiger en efficiënter.
Key Insights
- siRNA-therapie richt zich direct op genexpressie→ innovatieve en langdurige benadering van cholesterol ↓ biedt.
- Inclisiran is het eerste RNA-gebaseerde cholesterolverlagende medicijn dat zowel door de FDA als de EMA is goedgekeurd.
→ Dit markeert een belangr. stap richting genetische interventies in cardiovasculaire geneeskunde.
3rd wave: mRNA based vaccines
SARS-CoV-2 mRNA-vaccins...
... die de endogene productie van niet-zelf-eiwitten induceren door het toedienen van "synthetisch" mRNA...
Doel: De endogene expressie van een "viraal" antigeen waaraan een immuunrespons wordt
geïnduceerd.the drug life cycle
Life Cycle of a Drug
De levenscyclus van een GM is verdeeld in drie hoofdperioden: vroege, midden en late stadia.
1. Vroege Fase (Ontwikkeling & Goedkeuring): Deze fase is vergelijkbaar met de menselijke
ontwikkeling van geboorte tot het begin van werk. Het omvat uitgebreide onderzoeken, preklinische proeven en klinische
tests. Gedurende deze periode kost het GM alleen maar geld, vergelijkbaar met hoe een kind financieel afhankelijk is van
de ouders. Farmaceutische bedrijven investeren zwaar in R&D, goedkeuringsprocedures en productievoorbereidingen.
2
,2. Midden Fase (Lancering op de Markt & Groei): Zodra het GM wordt gelanceerd, is dit de periode waarin bedrijven hopen
een rendement op hun investering te genereren. Het GM komt op de markt en de verkoop begint te groeien. Deze fase is
cruciaal om de ontwikkelingskosten terug te verdienen en toekomstig onderzoek te financieren. Het groene gedeelte
vertegenwoordigt de winstgevendheid, waar het bedrijf begint omzet te maken.
3. Late Fase (Afnemen & Patentverval): Na verloop van tijd kan de interesse in het GM afnemen door concurrentie,
nieuwere behandelingen of het verlopen van het patent. Generieke versies
betreden de markt, wat leidt tot verminderde verkopen. Uiteindelijk kan het
GM verdwijnen of minder relevant worden in de industrie.
Optimizing the Drug Life Cycle
Farmaceutische bedrijven investeren aanzienlijke inspanningen om de tijd tot de markt te
verkorten + winstgevendheid te maximaliseren tijdens de middenfase. Strategieën: het
versnellen v goedkeuringsprocessen, het uitbreiden v indicaties en beheer vd levenscyclus
(bijv. herformuleringen of combinatietherapieën).
the drug development process
Nonclinical = preclinical
We hebben goedkeuring nodig v competente autoriteiten en ethische
commissie
In Europa: CTA
In Vsspreken we over IND
Not cheap!
the drug life cycle
aim of the course
Inleiding tot de farmaceutische geneeskunde:
• Ontdekking van nieuwe medicijnen: NCE / NME / NBE
• Ontwikkelingsproces inclusief:
o Preklinische evaluatie
o Klinische evaluatie
o Regulering / registratie
o Marketing van nieuwe medicijnen
o Post-marketing surveillance Interdisciplinair teamwork!
Drug design and discovery
Inleiding
3
, I. First things first (management)
Strategische beoordeling: Is het wenselijk om dit te doen?
• Onvervulde medische behoefte (nu vs. in de toekomst)
• Marktanalyse: kansen, risicobeoordeling
We moeten bepalen of het nastreven van deze kans wenselijk is door:
• Het begrijpen van de onvervulde medische behoefte, zowel nu als in de toekomst.
• Het uitvoeren van een marktanalyse om de kansen en risico's te evalueren.
Wetenschappelijke/technische beoordeling: Kan het gedaan worden?
• Modellen, (gevalideerde) targets?
• Verbindingen? Patenten?
• First-in-class, fast follower, best-in-class, me-too?
We moeten vaststellen of het project uitvoerbaar is door:
• Het evalueren van de beschikbaarheid van gevalideerde modellen en targets.
• Het identificeren van relevante verbindingen en patenten in het vakgebied.
• Het beslissen over de benadering: first-in-class, fast follower, best-in-class of me-too.
Operationele beoordeling: Kunnen we het doen?
• Personeel en expertise?
• Faciliteiten, kosten?
We moeten overwegen of we het plan kunnen uitvoeren door:
• Het beoordelen van ons personeel en expertise.
• Ervoor zorgen dat we over de benodigde faciliteiten en middelen beschikken.
• Het evalueren van de kosten die gemoeid zijn met het realiseren van dit project.
Bedrijfsverklaring:
• Het bedrijf heeft besloten om de ontdekkings- en vroege ontwikkelingsinspanningen op het gebied van
neurowetenschappen te beëindigen en de financiering te heralloceren naar gebieden waar ze sterke
wetenschappelijke leiding hebben en de grootste impact voor patiënten kunnen maken.
• Pfizer daarentegen stelt voor - nieuw fonds te creëren om neurowetenschappelijk onderzoek in de toekomst voort
te zetten.
II. Objective Drug Discovery & Design
• In klinische situaties: veel details die complexiteit v echte scenario’s weerspiegelen.
• Een niet-klinische proxy = is een poging om de klinische situatie zo nauwkeurig mogelijk na te
bootsen of te benaderen, ook al wordt niet elk detail vastgelegd.
• Bv., de niet-klinische proxy van Pfizer kan verschillen van de klinische situatie, omdat deze
gericht is op het repliceren van bepaalde omstandigheden of uitkomsten, maar niet alle
variabelen in de werkelijke klinische setting kan verklaren.
• Doel: het identificeren van farmacologisch actieve moleculen waarvoor duidelijke
aanwijzingen zijn dat ze het farmacologische doel in het lichaam zullen bereiken in voldoende
hoeveelheden, zodat ze hun gewenste effect kunnen uitoefenen zonder toxiciteit.
Indicaties:
• Het gebruik van niet-klinische proxies maakt de preklinische goedkeuring van concepten
mogelijk door sterke aanwijzingen te leveren, zelfs als ze op dat moment niet volledig bewezen kunnen worden.
• Een gangbare benadering is het gebruik van vergelijkingen, zoals met katten: een andere kat kan als proxy dienen, maar het
blijft een benadering.
• Idealiter is het beste model voor patiënt = andere mens. Het doel is zo dicht mogelijk bij de echte situatie te komen.
• Evenzo is het beste model voor een kat een andere kat.
• Hoe dichter we het model bij het werkelijke onderwerp kunnen laten aansluiten, hoe betrouwbaarder de bevindingen.
-Er zijn verschillende benaderingen om een bepaalde identificatie te bereiken, te beginnen
met het bepalen van het type moleculen dat gebruikt moet worden en eindigend bij het
uiteindelijke doel.
-Wetenschappers kunnen ≠ meningen hebben over de beste benadering.
-In deze discussie richten we ons op het rode kader.
Review 1: How were new medicines discovered?
Discovery & Design research antitumoral compounds
In vitro antiproliferation assay (cells)
-Tumorcellen blijven zich prolifereren, en als deze proliferatie kan worden geïnhibeerd, suggereert dit een
antiproliferatief effect.
-In dit artikel volgt de test cellulaire vitaliteit: wnr de cellen leven, wordt gele tetrazolium omgezet in formazan →
paars wordt.
-Hoe↑de hoeveelheid geproduceerde formazan→ actiever verbinding
-Hogere concentraties resulteren in de hoogste effecten.
4
