Inhoudsopgave
H20: CELLULAIRE GEMEENSCHAPPEN: WEEFSELS STAMCELLEN EN KANKER............................ 0
1. De extracellulaire matrix en bindweefsels.................................................................................................. 0
1.1. Dierlijke bindweefselvarianten bestaan grotendeels uitextracellulaire matrix......................0
1.2. Collageenvezels georganizeerd in bundels bieden treksterkte.................................................1
1.3. Cellen organizeren het collageen dat wordt gesecreteerd........................................................3
1.4. Integrines verbinden de matrix buiten een cel met het cytoskelet binnen de cel............3
1.5. Gels van polysaccharide en eiwitten vullen de extracellulaireruimte en bieden
weerstand tegen compressie.....................................................................................................................4
2. Epithelen en cel-cel juncties......................................................................................................................... 6
2.1. Een epitheel vertoont een polarizatie en rust op een basalelamina....................................... 6
2.2. Dichte juncties vormen barrières voor water en opgeloste stoffen...................................... 9
2.3. Cytoskelet-gelinkte juncties binden epitheelcellen aan elkaar en aan de basale lamina.
9
2.4. Gap juncties zorgen voor een directe communicatie tussencellen...................................... 11
3. Weefselintegriteit en vernieuwing: stamcellen...................................................................................... 12
3.1. Weefsels zijn opgebouwd uit een groot aantal celtypes...........................................................12
3.2. Weefselspecifieke stamcellen voeren continue terminaal gedifferentieerde cellen aan..
13
3.3. Specifieke signalen onderhouden de stamcelpopulaties........................................................ 14
3.4. Embryonale stamcellen (ESC) kunnen gebruikt worden om beschadigd weefsel te
herstellen......................................................................................................................................................... 15
3.5. Via therapeutisch klonen kunnen gepersonaliseerde ESC gegenereerd worden............16
4. Kanker..................................................................................................................................................................19
4.1. Kankercellen vermeerderen, breken door en verspreiden zichdoor metastase................ 19
4.2. Epidemiologie helpt vermijdbare oorzaken van kanker op tesporen................................. 20
4.3. Kankers ontwikkelen door accumulatie van DNA mutaties................................................... 20
4.4. Meerdere verschillende mutaties zijn vereist voor kanker: kankercellen verwerven een
competitief voordeel.................................................................................................................................. 22
4.5. Diverse gen-types spelen een rol in kanker !! (SOWIESO EXAMEN).................................23
4.6. Colorectale kanker begint vaak met het verlies van tumorsuppressor APC
(adenomateuse polyposis coli)............................................................................................................... 26
4.7. Een ganse reeks opeenvolgende mutaties zijn vereistvooraleer kanker ontstaat..........26
,H20: CELLULAIRE GEMEENSCHAPPEN: WEEFSELS
STAMCELLEN EN KANKER
1. De extracellulaire matrix en bindweefsels
1.1. Dierlijke bindweefselvarianten bestaan grotendeels uitextracellulaire
matrix
In meercellige organismen werken cellen samen in weefsels, een studiegebied genaamd
histologie. Cellen zijn verbonden met de
extracellulaire matrix, wat zorgt voor samenhang,
sterkte, steun en beweeglijkheid. Directe cel-cel
contacten, ondersteund door het cytoskelet en
verbindende eiwitten, zorgen ervoor dat krachten
van de ene cel naar de andere of naar de
extracellulaire matrix worden overgedragen.
De vier belangrijke soorten weefsels in dieren
1. Bindweefsel
2. Epitheelweefsel
3. Zenuwweefsel (H12)
4. Spierweefsels (H17)
Bindweefsels hebben een goed ontwikkelde extracellulaire matrix met verschillende
eigenschappen afhankelijk van hun functie: een pees is taai en buigzaam, een bot is hard en dens,
kraakbeen is meegevend en elastisch en het gelstructuur van het oog is zacht en transparant.
De eigenschappen van de extracellulaire matrix worden bepaald door:
● Het type en de hoeveelheid collageen
● Andere moleculen die tussen het collageen zijn geweven
Het bot bestaat uit extracellulaire matrix = grondsubstantie + vezels
‘circulaire’ patronen op fig. = Systeem van Havers
- Osteoblasten: vormen van osteocyten => maken de
extracellulaire matrix en die maken collageen, zijn eigenlijk de
fibroblasten die ook collageen maken maar dan in botstructuur
- Osteocyten: zijn eigenlijk osteoblasten die vast komen te zitten
in die extracellulaire matrix
- Osteoclasten: verwijderen van het bot
collageen (trekweerstand) + calciumfosfaat (drukweerstand)
1
,1.2. Collageenvezels georganizeerd in bundels bieden treksterkte
Collageen is een van de meest voorkomende
eiwitten in ons lichaam en bevindt zich in de
extracellulaire matrix, georganiseerd in bundels van
vezels. Fibroblasten zijn verantwoordelijk voor de
productie van deze collageenvezels, die groter zijn
dan de cel zelf.
Hoe kan de cel iets maken dat groter is dan de cel zelf?
In de cel
Fibroblasten maken lange ketens van collageen met een N- en
C-terminus. Deze lange eiwitketens worden per drie door elkaar
geweven tot individuele triple-stranded collageenmoleculen. Dit is
procollageen. = Initiële vorm van collageen binnen de cel, met een
extra segment dat later wordt afgesplitst. Procollageen wordt in
vesikels verpakt voor secretie via het endoplasmatisch reticulum
(ER). Ribosomen stoppen procollageen bestemd voor secretie in
het lumen van het ER
Secretie uit de cel
Na secretie wordt een stukje van het procollageen afgesplitst door een procollageen proteïnase.
Hierdoor ontstaat een nieuwe N-terminus, waardoor collageen zichzelf kan assembleren tot
grotere vezels. Deze enkele triple-stranded collageenmoleculen associëren tot fibrillen. Deze
fibrillen clusteren samen tot vezels, waarbij de eiwitstrengen zich per drie organiseren.
Fibroblasten produceren extracellulaire matrix en collageenvezels
fibroblast
= collageenproducerende cel in de
huid, pezen en veel andere
soortenbindweefsel
osteoblast
= collageenproducerende cel in het
bot
Afhankelijk van het weefsel zullen de collageen structuren anders worden gepositioneerd
2
,Enkele eigenschappen van collageen
Meest voorkomend eiwit in zoogdieren:
● Maakt ongeveer 25% uit van de totale eiwitmassa.
● Aanwezig in verschillende weefsels zoals huid, bot, pezen, enzovoort.
Genetische Variatie:
● Wordt gecodeerd door 20 genen.
● Bestaat uit 5 hoofdtypen (I-V), die allemaal lichtjes andere eigenschappen hebben
Eiwitstructuur:
Collageen eiwitketens bestaan uit herhalingen van Gly-Pro-X OF Gly-X-Hyp.
● Glycine komt vaak voor op elke derde positie.
○ Kleinste aminozuur dat binnen de eiwitketen past - weinig zijketens
⇒ kunnen dus dicht op elkaar!
○ Essentieel voor het vormen van een drie-strengige helix.
○ Een enkele glycine-mutatie in collageen kan fataal zijn.
● Proline of hydroxyproline komt vaak voor (ongeveer 1/6).
○ Belangrijk voor het binden van collageenmoleculen.
○ Hydroxyproline wordt ingebouwd in collageen
○ Om van proline naar hydrocyproline te gaan vereist moleculaire zuurstof (O2) en
vitamine C (reductiemiddel).
○ Een tekort aan vitamine C kan leiden tot bindweefselproblemen, zoals scheurbuik.
1.3. Cellen organizeren het collageen dat wordt gesecreteerd
Huid:
● Collageenvezels in de huid vertonen soms een "triplexhout"
organisatie.
● Geweven collageenvezels liggen in dwarse richtingen.
● Dit zorgt voor stevigheid en elasticiteit van de huid.
Pezen:
● Collageenvezels in pezen liggen parallel langs de belangrijkste
trekas.
● Dit resulteert in de vorming van parallelle bundels.
● De parallelle bundels bieden treksterkte in verschillende richtingen,
waardoor pezen effectief krachten kunnen overbrengen.
Noteer: intracellulaire treksterke door intermediare filamenten
3
,1.4. Integrines verbinden de matrix buiten een cel met het cytoskelet
binnen de cel
Integrines zijn receptor-eiwitten die de extracellulaire matrix buiten een cel verbinden met het
cytoskelet binnen de cel. Integrines vormen dimeren en daarop bind fibronectine (precies een
tang) het dat zal vastgrijpen op collageenvezels op de extracellulaire matrix. Zo kunnen cellen zich
vasthechten aan collageen. Maar ze moeten ook terug kunnen loskomen - dat kan door
communicatiet met het cytoskelet ( zie adaptor proteïnen en actine filamenten van onder)
Een integrinemolecule schakelt naar een actieve toestand als één molecule bindt aan één
uiteinde
Als cel onder celdeling gaat dan moet die kunnen loskomen van het collageen, dat kan door een
conformatieverandering van de integrine. Tijdens mitose worden integrines gefosforyleerd door
cycline-afhankelijke kinasen (Cdks) waardoor het meer compact zal worden waardoor
fibronectine niet meer op kan binden - en dus de cel los is van het collageenvezel.
⇒ integrine is sensor voor de omgeving, gekoppeld aan groei, deling, overleving en differentiatie
4
,1.5. Gels van polysaccharide en eiwitten vullen de extracellulaireruimte en
bieden weerstand tegen compressie
Collageen:
● Verhoogt de weerstand tegen trekkracht.
● Voornamelijk aanwezig in pezen en bot.
● Hoge densiteit, weinig GAG (glycosaminoglycanen).
Proteoglycanen + Glycosaminoglycanen (GAG):
● Lange suikermoleculen
● Voornamelijk aanwezig in kraakbeen en oog.
● Verhogen de weerstand tegen druk.
● Vullen de ruimte op samen met water, vormen een gel.
● Diverse macromoleculen, verbonden op verschillende manieren, vaak in een
netwerkstructuur.
Hyaluronan (= hyaluronzuur) is
een eenvoudig GAG
Moet je niet kunnen tekenen
Eigenschappen van Hyaluronan:
● Structuur: Bestaat uit lange ketens van disachariden, herhaald tot 25.000 keer.
● Lading: Heeft veel negatieve ladingen die positieve ionen zoals natrium aantrekken.
● Osmotisch Effect: Het aantrekken van positieve ionen veroorzaakt een osmotisch effect,
waardoor water wordt aangetrokken. Hierdoor ontstaat een gelachtige structuur.
● Gelachtige Structuur: Door het hoge gehalte aan zout en water vormt hyaluronan een gel
die de extracellulaire ruimte opvult.
Zwelling bij Blessures:
● Oorzaak: Bij een blessure wordt de extracellulaire matrix verstoord en scheurt collageen.
● Gevolg: Collageen houdt normaal gesproken de gelachtige structuur bij elkaar. Wanneer
het scheurt, komt deze structuur vrij en zet uit.
● Resultaat: De vrijgekomen gelstructuur, die rijk is aan GAG’s zoals hyaluronan, zorgt voor
zwelling.
5
, Glycosaminoglycanen: polymeren van disacchariden
Disaccharide eenheid Samenstelling
Hyaluronzuur glucuronzuur + N-acetylglucosamine
Kerataan sulfaat galactose + N-acetylglucosamine sulfaat
Chondroitine - sulfaat glucuronzuur + N-acetylgalactosamine sulfaat
Een proteoglycaanaggregaat uit kraakbeen
Aggrecan bestaat uit een centrale as waaraan veel GAG's, zoals chondroïtinesulfaat en
keratansulfaat, gebonden zijn.
Dit geeft het de uitstraling van
een borstel. Die aggrecanen
zijn zodanig gevuld met water
dat die een zwellingsdruk
hebben en het is het collageen
dat die zwellingsdruk zal
beperkt.
Enkele eigenschappen van proteoglycanen GAG
● vormen de gehydrateerde ruimte rond cellen en weerstaan drukkracht
● vormen een filter met variabele poriematen en ladingsdensiteit
● signaalfunctie: binden sommige groeifactoren en presenteren ze aanreceptoren
● blokkeren, stimuleren of leiden celmigratie (~kanker)
6
H20: CELLULAIRE GEMEENSCHAPPEN: WEEFSELS STAMCELLEN EN KANKER............................ 0
1. De extracellulaire matrix en bindweefsels.................................................................................................. 0
1.1. Dierlijke bindweefselvarianten bestaan grotendeels uitextracellulaire matrix......................0
1.2. Collageenvezels georganizeerd in bundels bieden treksterkte.................................................1
1.3. Cellen organizeren het collageen dat wordt gesecreteerd........................................................3
1.4. Integrines verbinden de matrix buiten een cel met het cytoskelet binnen de cel............3
1.5. Gels van polysaccharide en eiwitten vullen de extracellulaireruimte en bieden
weerstand tegen compressie.....................................................................................................................4
2. Epithelen en cel-cel juncties......................................................................................................................... 6
2.1. Een epitheel vertoont een polarizatie en rust op een basalelamina....................................... 6
2.2. Dichte juncties vormen barrières voor water en opgeloste stoffen...................................... 9
2.3. Cytoskelet-gelinkte juncties binden epitheelcellen aan elkaar en aan de basale lamina.
9
2.4. Gap juncties zorgen voor een directe communicatie tussencellen...................................... 11
3. Weefselintegriteit en vernieuwing: stamcellen...................................................................................... 12
3.1. Weefsels zijn opgebouwd uit een groot aantal celtypes...........................................................12
3.2. Weefselspecifieke stamcellen voeren continue terminaal gedifferentieerde cellen aan..
13
3.3. Specifieke signalen onderhouden de stamcelpopulaties........................................................ 14
3.4. Embryonale stamcellen (ESC) kunnen gebruikt worden om beschadigd weefsel te
herstellen......................................................................................................................................................... 15
3.5. Via therapeutisch klonen kunnen gepersonaliseerde ESC gegenereerd worden............16
4. Kanker..................................................................................................................................................................19
4.1. Kankercellen vermeerderen, breken door en verspreiden zichdoor metastase................ 19
4.2. Epidemiologie helpt vermijdbare oorzaken van kanker op tesporen................................. 20
4.3. Kankers ontwikkelen door accumulatie van DNA mutaties................................................... 20
4.4. Meerdere verschillende mutaties zijn vereist voor kanker: kankercellen verwerven een
competitief voordeel.................................................................................................................................. 22
4.5. Diverse gen-types spelen een rol in kanker !! (SOWIESO EXAMEN).................................23
4.6. Colorectale kanker begint vaak met het verlies van tumorsuppressor APC
(adenomateuse polyposis coli)............................................................................................................... 26
4.7. Een ganse reeks opeenvolgende mutaties zijn vereistvooraleer kanker ontstaat..........26
,H20: CELLULAIRE GEMEENSCHAPPEN: WEEFSELS
STAMCELLEN EN KANKER
1. De extracellulaire matrix en bindweefsels
1.1. Dierlijke bindweefselvarianten bestaan grotendeels uitextracellulaire
matrix
In meercellige organismen werken cellen samen in weefsels, een studiegebied genaamd
histologie. Cellen zijn verbonden met de
extracellulaire matrix, wat zorgt voor samenhang,
sterkte, steun en beweeglijkheid. Directe cel-cel
contacten, ondersteund door het cytoskelet en
verbindende eiwitten, zorgen ervoor dat krachten
van de ene cel naar de andere of naar de
extracellulaire matrix worden overgedragen.
De vier belangrijke soorten weefsels in dieren
1. Bindweefsel
2. Epitheelweefsel
3. Zenuwweefsel (H12)
4. Spierweefsels (H17)
Bindweefsels hebben een goed ontwikkelde extracellulaire matrix met verschillende
eigenschappen afhankelijk van hun functie: een pees is taai en buigzaam, een bot is hard en dens,
kraakbeen is meegevend en elastisch en het gelstructuur van het oog is zacht en transparant.
De eigenschappen van de extracellulaire matrix worden bepaald door:
● Het type en de hoeveelheid collageen
● Andere moleculen die tussen het collageen zijn geweven
Het bot bestaat uit extracellulaire matrix = grondsubstantie + vezels
‘circulaire’ patronen op fig. = Systeem van Havers
- Osteoblasten: vormen van osteocyten => maken de
extracellulaire matrix en die maken collageen, zijn eigenlijk de
fibroblasten die ook collageen maken maar dan in botstructuur
- Osteocyten: zijn eigenlijk osteoblasten die vast komen te zitten
in die extracellulaire matrix
- Osteoclasten: verwijderen van het bot
collageen (trekweerstand) + calciumfosfaat (drukweerstand)
1
,1.2. Collageenvezels georganizeerd in bundels bieden treksterkte
Collageen is een van de meest voorkomende
eiwitten in ons lichaam en bevindt zich in de
extracellulaire matrix, georganiseerd in bundels van
vezels. Fibroblasten zijn verantwoordelijk voor de
productie van deze collageenvezels, die groter zijn
dan de cel zelf.
Hoe kan de cel iets maken dat groter is dan de cel zelf?
In de cel
Fibroblasten maken lange ketens van collageen met een N- en
C-terminus. Deze lange eiwitketens worden per drie door elkaar
geweven tot individuele triple-stranded collageenmoleculen. Dit is
procollageen. = Initiële vorm van collageen binnen de cel, met een
extra segment dat later wordt afgesplitst. Procollageen wordt in
vesikels verpakt voor secretie via het endoplasmatisch reticulum
(ER). Ribosomen stoppen procollageen bestemd voor secretie in
het lumen van het ER
Secretie uit de cel
Na secretie wordt een stukje van het procollageen afgesplitst door een procollageen proteïnase.
Hierdoor ontstaat een nieuwe N-terminus, waardoor collageen zichzelf kan assembleren tot
grotere vezels. Deze enkele triple-stranded collageenmoleculen associëren tot fibrillen. Deze
fibrillen clusteren samen tot vezels, waarbij de eiwitstrengen zich per drie organiseren.
Fibroblasten produceren extracellulaire matrix en collageenvezels
fibroblast
= collageenproducerende cel in de
huid, pezen en veel andere
soortenbindweefsel
osteoblast
= collageenproducerende cel in het
bot
Afhankelijk van het weefsel zullen de collageen structuren anders worden gepositioneerd
2
,Enkele eigenschappen van collageen
Meest voorkomend eiwit in zoogdieren:
● Maakt ongeveer 25% uit van de totale eiwitmassa.
● Aanwezig in verschillende weefsels zoals huid, bot, pezen, enzovoort.
Genetische Variatie:
● Wordt gecodeerd door 20 genen.
● Bestaat uit 5 hoofdtypen (I-V), die allemaal lichtjes andere eigenschappen hebben
Eiwitstructuur:
Collageen eiwitketens bestaan uit herhalingen van Gly-Pro-X OF Gly-X-Hyp.
● Glycine komt vaak voor op elke derde positie.
○ Kleinste aminozuur dat binnen de eiwitketen past - weinig zijketens
⇒ kunnen dus dicht op elkaar!
○ Essentieel voor het vormen van een drie-strengige helix.
○ Een enkele glycine-mutatie in collageen kan fataal zijn.
● Proline of hydroxyproline komt vaak voor (ongeveer 1/6).
○ Belangrijk voor het binden van collageenmoleculen.
○ Hydroxyproline wordt ingebouwd in collageen
○ Om van proline naar hydrocyproline te gaan vereist moleculaire zuurstof (O2) en
vitamine C (reductiemiddel).
○ Een tekort aan vitamine C kan leiden tot bindweefselproblemen, zoals scheurbuik.
1.3. Cellen organizeren het collageen dat wordt gesecreteerd
Huid:
● Collageenvezels in de huid vertonen soms een "triplexhout"
organisatie.
● Geweven collageenvezels liggen in dwarse richtingen.
● Dit zorgt voor stevigheid en elasticiteit van de huid.
Pezen:
● Collageenvezels in pezen liggen parallel langs de belangrijkste
trekas.
● Dit resulteert in de vorming van parallelle bundels.
● De parallelle bundels bieden treksterkte in verschillende richtingen,
waardoor pezen effectief krachten kunnen overbrengen.
Noteer: intracellulaire treksterke door intermediare filamenten
3
,1.4. Integrines verbinden de matrix buiten een cel met het cytoskelet
binnen de cel
Integrines zijn receptor-eiwitten die de extracellulaire matrix buiten een cel verbinden met het
cytoskelet binnen de cel. Integrines vormen dimeren en daarop bind fibronectine (precies een
tang) het dat zal vastgrijpen op collageenvezels op de extracellulaire matrix. Zo kunnen cellen zich
vasthechten aan collageen. Maar ze moeten ook terug kunnen loskomen - dat kan door
communicatiet met het cytoskelet ( zie adaptor proteïnen en actine filamenten van onder)
Een integrinemolecule schakelt naar een actieve toestand als één molecule bindt aan één
uiteinde
Als cel onder celdeling gaat dan moet die kunnen loskomen van het collageen, dat kan door een
conformatieverandering van de integrine. Tijdens mitose worden integrines gefosforyleerd door
cycline-afhankelijke kinasen (Cdks) waardoor het meer compact zal worden waardoor
fibronectine niet meer op kan binden - en dus de cel los is van het collageenvezel.
⇒ integrine is sensor voor de omgeving, gekoppeld aan groei, deling, overleving en differentiatie
4
,1.5. Gels van polysaccharide en eiwitten vullen de extracellulaireruimte en
bieden weerstand tegen compressie
Collageen:
● Verhoogt de weerstand tegen trekkracht.
● Voornamelijk aanwezig in pezen en bot.
● Hoge densiteit, weinig GAG (glycosaminoglycanen).
Proteoglycanen + Glycosaminoglycanen (GAG):
● Lange suikermoleculen
● Voornamelijk aanwezig in kraakbeen en oog.
● Verhogen de weerstand tegen druk.
● Vullen de ruimte op samen met water, vormen een gel.
● Diverse macromoleculen, verbonden op verschillende manieren, vaak in een
netwerkstructuur.
Hyaluronan (= hyaluronzuur) is
een eenvoudig GAG
Moet je niet kunnen tekenen
Eigenschappen van Hyaluronan:
● Structuur: Bestaat uit lange ketens van disachariden, herhaald tot 25.000 keer.
● Lading: Heeft veel negatieve ladingen die positieve ionen zoals natrium aantrekken.
● Osmotisch Effect: Het aantrekken van positieve ionen veroorzaakt een osmotisch effect,
waardoor water wordt aangetrokken. Hierdoor ontstaat een gelachtige structuur.
● Gelachtige Structuur: Door het hoge gehalte aan zout en water vormt hyaluronan een gel
die de extracellulaire ruimte opvult.
Zwelling bij Blessures:
● Oorzaak: Bij een blessure wordt de extracellulaire matrix verstoord en scheurt collageen.
● Gevolg: Collageen houdt normaal gesproken de gelachtige structuur bij elkaar. Wanneer
het scheurt, komt deze structuur vrij en zet uit.
● Resultaat: De vrijgekomen gelstructuur, die rijk is aan GAG’s zoals hyaluronan, zorgt voor
zwelling.
5
, Glycosaminoglycanen: polymeren van disacchariden
Disaccharide eenheid Samenstelling
Hyaluronzuur glucuronzuur + N-acetylglucosamine
Kerataan sulfaat galactose + N-acetylglucosamine sulfaat
Chondroitine - sulfaat glucuronzuur + N-acetylgalactosamine sulfaat
Een proteoglycaanaggregaat uit kraakbeen
Aggrecan bestaat uit een centrale as waaraan veel GAG's, zoals chondroïtinesulfaat en
keratansulfaat, gebonden zijn.
Dit geeft het de uitstraling van
een borstel. Die aggrecanen
zijn zodanig gevuld met water
dat die een zwellingsdruk
hebben en het is het collageen
dat die zwellingsdruk zal
beperkt.
Enkele eigenschappen van proteoglycanen GAG
● vormen de gehydrateerde ruimte rond cellen en weerstaan drukkracht
● vormen een filter met variabele poriematen en ladingsdensiteit
● signaalfunctie: binden sommige groeifactoren en presenteren ze aanreceptoren
● blokkeren, stimuleren of leiden celmigratie (~kanker)
6
