Farmacologie & Farmacodynamiek
Part 4: Drugs related to the cardiovascular system
1. Diuretica
1.1 Koolzuuranhydraseremmers
Na+-gradiënt, die wordt gegenereerd door de basolaterale Na+-
pomp, wordt gebruikt door de luminale Na+/H+-uitwisselaar om Na+
uit te wisselen met H+.
Protonen die in het lumen worden uitgescheiden, combineren met
het gefilterde HCO3- en vormen H2CO3 → door koolzuuranhydrase
naar H2O en CO2.
Lipofiele CO2: in de cel en door koolzuuranhydrase
gehydrateerd tot H2CO3.
Na dissociatie in HCO3- en H+: proton opnieuw beschikbaar voor
Na+/H+-uitwisselaar.
HCO3- door transportsysteem naar het interstitium gebracht.
Koolzuuranhydrase is essentieel voor de reabsorptie van bicarbonaat in de proximale tubulus.
Netto effect: minder transport NaHCO3 van het lumen naar het intestitium (waardoor het totale
bicarbonaat in het lichaam ) + minder verplaatsing H2O naar het interstitium.
- Lange termijn: systemische acidose en ↑ alkalische urine
Product: acetazolamide
1.1.1 Farmacokinetiek
Goede absorptie na orale inname: na 30 minuten ↑ pH van de urine.
Maximaal effect na 2 uur; effect houdt 12 uur aan.
Uitscheiding via de nieren.
1.1.2 Klinisch gebruik
Koolzuuranhydraseremmers zijn sulfonamidederivaten. NIET vaak gebruikt als diuretica, maar hebben enkele
specifieke indicaties:
Openkamerhoekglaucoom: verminderen de productie van kamerwater → verlaging oogdruk; zowel
voor acute als onderhoudsbehandeling. Ook toepasbaar via lokale toediening van oogdruppels
(dorzolamide).
Acute gedecompenseerde hartfalen: toevoegen van acetazolamide aan lisdiuretica bij patiënten met
acute gedecompenseerde hartfalen leidt vaker tot succesvolle decongestie.
, Metabole alkalose: door gebruik van diuretica bij ernstig congestief hartfalen (voornamelijk veroorzaakt
door contractie van het extracellulair volume door verlies van relatief HCO 3-vrije vloeistof).
- Bij deze patiënten kan GEEN zout worden toegediend om de alkalose te corrigeren.
- Acetazolamide kan zowel alkalose corrigeren als een kleine extra diurese induceren.
Urine-alkalisatie: zuren lossen beter op in alkalische urine (bijv. cysteine, urinezuur, aspirine).
“Acute hoogteziekte”: door productie ald de pH van het cerebrospinale vocht te verlagen, kan
acetazolamine de symptomen verbeteren (best preventief in te nemen; off-label gebruik).
1.1.3 Toxiciteit
Meeste bijwerkingen zijn het gevolg van urine-alkalisatie en metabole acidose:
Verergering van metabole of respiratoire acidose
Nierstenen: bijv. calciumzouten zijn minder oplosbaar in alkalische urine.
Verlies van kalium via de nieren.
Meer ammoniak in de systemische circulatie (uit de urine), met verhoogd risico op encefalopathie
(levercirrose in een contra-indicatie).
Zelden overgevoeligheidsreacties (afkomstig van sulfonamiden).
Bij hoge doses: slaperigheid en paresthesie.
1.2 Thiazides
1.2.1 Werkingsmechanisme
Thiaziden blokkeren de elektroneutrale Na+/Cl-
symporter aan de luminale zijde van epitheelcellen,
een effect dat onafhankelijk is van hun remmende
werking op koolzuuranhydrase.
Segmenten van het nefron verantwoordelijk voor de
secretie van K+ bevinden zich distaal van de
werkingsplaats van thiaziden.
Toename van Na+-belasting in het lumen
samen met een toename van de
vloeistofbelasting in de distale segmenten
van het nefron → ↑ K+-uitscheiding.
Relatie tussen alkalose en hypokaliëmie door
diuretica NIET volledig opgehelderd.
Ernstige K+-uitputting verlaat K+ de cel in ruil voor Na+ en H+ om elektrische neutraliteit te behouden.
- Door verschuiving van protonen naar de cel ontstaat extracellulaire alkalose.
- Daarnaast: sprake van “contractie-alkalose”
,Chronische toediening thiaziden: Ca2+-uitscheiding
Door: verhoogde proximale Ca-reabsorptie (door volumedepletie) & verhoogde Ca-reabsorptie in de
distale tubulus door een direct effect van thiaziden.
1.2.2 Farmacokinetiek
Orale inname
Alle thiaziden worden via het secretie-mechanisme voor organische zuren in de niertubulus uitgescheiden,
waarmee ze concurreren met urinezuur.
1.2.3 Indicaties
Eerstelijnsbehandeling van hypertensie (bij GFR >30 mL/min):
Thiaziden = diuretica en zwakke vasodilatoren.
- Voldoende effectief bij 2/3 van de patiënten met matige
essentiële hypertensie.
- Gelijktijdige zoutbeperking effectiever en veroorzaken ze minder
K+-verlies.
Morbiditeit en mortaliteit afnemen waarmee hypertensie met thiaziden
wordt behandeld.
Onderhoudsbehandeling van congestief hartfalen (niet effectief bij GFR <30 mL/min).
1.2.4 Ongewenste effecten
Hypokaliëmische metabole alkalose
Hyperurikemie en uitlokken van jichtaanvallen
Hyperglykemie (verminderde insuline-afgifte uit de pancreas en verminderde perifere glucosebenutting). Lage
dosis thiaziden is echter NIET gecontra-indiceerd bij diabetes mellitus.
Hyperlipidemie (vaak tijdelijk): cholesterol en LDL.
Hyponatriëmie door:
Hypovolemie → ADH ↑
Verminderde mogelijkheid van de nier om urine te verdunnen
↑ dorst → hogere vochtinname
Behandeling: vochtinname beperken, dosis verminderen.
Allergische reacties (thiaziden zijn sulfonamiden)
Vermoeidheid, paresthesie
Erectiestoornissen
, 1.3 Lisdiuretica
1.3.1 Werkingsmechanisme
Lisdiuretica: remmen selectief de reabsorptie van NaCl in
de lis van Henle. Krachtigste diuretica vanwege de hoge
capaciteit van dit segment van NaCl-reabsorptie en omdat
de diurese niet wordt beperkt door de ontwikkeling van
acidose (zoals bij koolzuuranhydraseremmers).
Remmen de gekoppelde Na+/K+/2Cl- -carriers aan het
luminale membraan van de opstijgende lis → (samen met
basolaterale Na+/K+-ATPase) tot een ophoping van K+ in de
cel, retro-diffusie van K+ naar het lumen en de vorming van
een positief potentiaal in het lumen.
Verminderen den opname van NaCl en normale positieve
intraluminale K+-potentiaal.
Lisdiuretica bevorderen de uitscheiding van positieve
divalente ionen zoals Mg2+ en Ca2+ (die meer in het lumen blijven).
Bijwerking: hypomagnesiëmie.
Hypocaliëmie is ongewoon omdat Ca2+-reabsorptie ook op andere plaatsen plaatsvindt.
Lisdiuretica beïnvloeden de bloedstroomverdeling en kunnen een gunstig effect hebben op polmonair oedeem
voordat het diuretisch effect merkbaar is.
1.3.2 Producten
Furosemide, bumetanide, torasemide (afgeleid van sulfonamiden)
1.3.3 Farmacokinetiek
Zeer snelle absorptie na orale inname (behalve bij hartfalen).
Bij acuut longoedeem (verminderde doorbloeding van het maag-darmslijmvlies): beste toedieningswijze is
intraveneus (i.v.)
Eliminatie via glomerulaire filtratie en secretie. Na i.v. toediening treedt een zeer snelle diuretische respons op,
die 2-3 uur aanhoudt.
Furosemide werkt aan de luminale zijde van de tubulus, en hoe meer furosemide in de urine wordt
uitgescheiden, des te groter de diuretische respons.
Part 4: Drugs related to the cardiovascular system
1. Diuretica
1.1 Koolzuuranhydraseremmers
Na+-gradiënt, die wordt gegenereerd door de basolaterale Na+-
pomp, wordt gebruikt door de luminale Na+/H+-uitwisselaar om Na+
uit te wisselen met H+.
Protonen die in het lumen worden uitgescheiden, combineren met
het gefilterde HCO3- en vormen H2CO3 → door koolzuuranhydrase
naar H2O en CO2.
Lipofiele CO2: in de cel en door koolzuuranhydrase
gehydrateerd tot H2CO3.
Na dissociatie in HCO3- en H+: proton opnieuw beschikbaar voor
Na+/H+-uitwisselaar.
HCO3- door transportsysteem naar het interstitium gebracht.
Koolzuuranhydrase is essentieel voor de reabsorptie van bicarbonaat in de proximale tubulus.
Netto effect: minder transport NaHCO3 van het lumen naar het intestitium (waardoor het totale
bicarbonaat in het lichaam ) + minder verplaatsing H2O naar het interstitium.
- Lange termijn: systemische acidose en ↑ alkalische urine
Product: acetazolamide
1.1.1 Farmacokinetiek
Goede absorptie na orale inname: na 30 minuten ↑ pH van de urine.
Maximaal effect na 2 uur; effect houdt 12 uur aan.
Uitscheiding via de nieren.
1.1.2 Klinisch gebruik
Koolzuuranhydraseremmers zijn sulfonamidederivaten. NIET vaak gebruikt als diuretica, maar hebben enkele
specifieke indicaties:
Openkamerhoekglaucoom: verminderen de productie van kamerwater → verlaging oogdruk; zowel
voor acute als onderhoudsbehandeling. Ook toepasbaar via lokale toediening van oogdruppels
(dorzolamide).
Acute gedecompenseerde hartfalen: toevoegen van acetazolamide aan lisdiuretica bij patiënten met
acute gedecompenseerde hartfalen leidt vaker tot succesvolle decongestie.
, Metabole alkalose: door gebruik van diuretica bij ernstig congestief hartfalen (voornamelijk veroorzaakt
door contractie van het extracellulair volume door verlies van relatief HCO 3-vrije vloeistof).
- Bij deze patiënten kan GEEN zout worden toegediend om de alkalose te corrigeren.
- Acetazolamide kan zowel alkalose corrigeren als een kleine extra diurese induceren.
Urine-alkalisatie: zuren lossen beter op in alkalische urine (bijv. cysteine, urinezuur, aspirine).
“Acute hoogteziekte”: door productie ald de pH van het cerebrospinale vocht te verlagen, kan
acetazolamine de symptomen verbeteren (best preventief in te nemen; off-label gebruik).
1.1.3 Toxiciteit
Meeste bijwerkingen zijn het gevolg van urine-alkalisatie en metabole acidose:
Verergering van metabole of respiratoire acidose
Nierstenen: bijv. calciumzouten zijn minder oplosbaar in alkalische urine.
Verlies van kalium via de nieren.
Meer ammoniak in de systemische circulatie (uit de urine), met verhoogd risico op encefalopathie
(levercirrose in een contra-indicatie).
Zelden overgevoeligheidsreacties (afkomstig van sulfonamiden).
Bij hoge doses: slaperigheid en paresthesie.
1.2 Thiazides
1.2.1 Werkingsmechanisme
Thiaziden blokkeren de elektroneutrale Na+/Cl-
symporter aan de luminale zijde van epitheelcellen,
een effect dat onafhankelijk is van hun remmende
werking op koolzuuranhydrase.
Segmenten van het nefron verantwoordelijk voor de
secretie van K+ bevinden zich distaal van de
werkingsplaats van thiaziden.
Toename van Na+-belasting in het lumen
samen met een toename van de
vloeistofbelasting in de distale segmenten
van het nefron → ↑ K+-uitscheiding.
Relatie tussen alkalose en hypokaliëmie door
diuretica NIET volledig opgehelderd.
Ernstige K+-uitputting verlaat K+ de cel in ruil voor Na+ en H+ om elektrische neutraliteit te behouden.
- Door verschuiving van protonen naar de cel ontstaat extracellulaire alkalose.
- Daarnaast: sprake van “contractie-alkalose”
,Chronische toediening thiaziden: Ca2+-uitscheiding
Door: verhoogde proximale Ca-reabsorptie (door volumedepletie) & verhoogde Ca-reabsorptie in de
distale tubulus door een direct effect van thiaziden.
1.2.2 Farmacokinetiek
Orale inname
Alle thiaziden worden via het secretie-mechanisme voor organische zuren in de niertubulus uitgescheiden,
waarmee ze concurreren met urinezuur.
1.2.3 Indicaties
Eerstelijnsbehandeling van hypertensie (bij GFR >30 mL/min):
Thiaziden = diuretica en zwakke vasodilatoren.
- Voldoende effectief bij 2/3 van de patiënten met matige
essentiële hypertensie.
- Gelijktijdige zoutbeperking effectiever en veroorzaken ze minder
K+-verlies.
Morbiditeit en mortaliteit afnemen waarmee hypertensie met thiaziden
wordt behandeld.
Onderhoudsbehandeling van congestief hartfalen (niet effectief bij GFR <30 mL/min).
1.2.4 Ongewenste effecten
Hypokaliëmische metabole alkalose
Hyperurikemie en uitlokken van jichtaanvallen
Hyperglykemie (verminderde insuline-afgifte uit de pancreas en verminderde perifere glucosebenutting). Lage
dosis thiaziden is echter NIET gecontra-indiceerd bij diabetes mellitus.
Hyperlipidemie (vaak tijdelijk): cholesterol en LDL.
Hyponatriëmie door:
Hypovolemie → ADH ↑
Verminderde mogelijkheid van de nier om urine te verdunnen
↑ dorst → hogere vochtinname
Behandeling: vochtinname beperken, dosis verminderen.
Allergische reacties (thiaziden zijn sulfonamiden)
Vermoeidheid, paresthesie
Erectiestoornissen
, 1.3 Lisdiuretica
1.3.1 Werkingsmechanisme
Lisdiuretica: remmen selectief de reabsorptie van NaCl in
de lis van Henle. Krachtigste diuretica vanwege de hoge
capaciteit van dit segment van NaCl-reabsorptie en omdat
de diurese niet wordt beperkt door de ontwikkeling van
acidose (zoals bij koolzuuranhydraseremmers).
Remmen de gekoppelde Na+/K+/2Cl- -carriers aan het
luminale membraan van de opstijgende lis → (samen met
basolaterale Na+/K+-ATPase) tot een ophoping van K+ in de
cel, retro-diffusie van K+ naar het lumen en de vorming van
een positief potentiaal in het lumen.
Verminderen den opname van NaCl en normale positieve
intraluminale K+-potentiaal.
Lisdiuretica bevorderen de uitscheiding van positieve
divalente ionen zoals Mg2+ en Ca2+ (die meer in het lumen blijven).
Bijwerking: hypomagnesiëmie.
Hypocaliëmie is ongewoon omdat Ca2+-reabsorptie ook op andere plaatsen plaatsvindt.
Lisdiuretica beïnvloeden de bloedstroomverdeling en kunnen een gunstig effect hebben op polmonair oedeem
voordat het diuretisch effect merkbaar is.
1.3.2 Producten
Furosemide, bumetanide, torasemide (afgeleid van sulfonamiden)
1.3.3 Farmacokinetiek
Zeer snelle absorptie na orale inname (behalve bij hartfalen).
Bij acuut longoedeem (verminderde doorbloeding van het maag-darmslijmvlies): beste toedieningswijze is
intraveneus (i.v.)
Eliminatie via glomerulaire filtratie en secretie. Na i.v. toediening treedt een zeer snelle diuretische respons op,
die 2-3 uur aanhoudt.
Furosemide werkt aan de luminale zijde van de tubulus, en hoe meer furosemide in de urine wordt
uitgescheiden, des te groter de diuretische respons.
