Samenvatting - Farmacologie & Farmacokinetiek - PART 02

Farmacologie & Farmacokinetiek
Part 2: Transmission systems in the peripheral and autonomous nervous system


Transmissiesystemen in het perifere en autonome zenuwstelsel

1. Perifere zenuwstelsel (ZS)

Tweerichtings-transmissiesysteem:
- Afferent: sensorische prikkels naar centraal ZS (hersenen, ruggenmerg)
- Efferent: autonoom ZS en motorische ZS

2. Efferente delen

Autonoom ZS

- Parasympatisch ZS:
• Pre- en postganglionaire vezels; cellichamen in mesencephalon, medulla oblongata,
sacraal ruggenmerg.
• Innerveert : gladde spieren, hart, exocriene klieren

- Orthosympatisch ZS:
• Pre-en postganglionaire vezels: oorsprong in thoracaal ruggenmerg
• Innerveert: gladde spieren, hart, exocriene klieren, bijniermerg, lever, nieren,
vetweefsel, skeletspieren

- Enterisch ZS:
• Bestaat uit intrinsieke neuronen in de darmwand: geïnnerveerd door pre- en
postganglionaire vezels van para- en orthosympatisch ZS


Motorisch ZS: bestaat uit - en -motorneuronen: verbindt ventraal ruggenmerg met skeletspieren via
neuromusculaire junctie.



3. Innervatie

Weefsels met exclusieve innervatie

- Alleen orthosympatisch: zweetklieren, bloedvaten, nieren, dilator pupillae, skeletpsieren
- Allen parasympatisch: contrictor pupillae, ciliaris, gastro-intestinale klieren, traanklieren,
bronchiale spieren

4. Regulatie van activiteit

Regulatie door hersenen: afkomstig van dalende paden, beïnvloedt farmacologische middelen



5. Medicijnen en neurotransmissie

Acetylcholine (cholinergische transmissie)
Norepinefrine (adrenerge transmissie)
NANC transmitters: Dopamine, serotonine, purine, neuropeptiden, ATP, NO

, 6. Co-transmissie

Neuronen kunnen meerdere neurotransmitters of modulators afgeven, wat zorgt voor variatie in
effecten.



7. Denervatie-hypersensitiviteit

Oorzaken:

- Proliferatie van receptoren.
- Verlies van neurotransmitter-verwijdering
- Verhoogde postsynaptische gevoeligheid

Reboud-effecten bij opheffen van blokkade



8. Presynaptische modulatie

Regulatie van NT-afgifte door presnaptische receptoren (meestal GPCR) die Ca2+-instroom beïnvloeden.



9. Bloed-hersenbarrière (BBB)

Medicijnen die BBB niet passeren hebben effect op perifere ZS; andere medicijnen kunnen zowel
perifere als centrale effecten hebben.




Barrière is vrij lipofiel: moleculen die polair of permanent geladen zijn kunnen weinig of niet door de BBB
doordringen.

, 1. Cholinergische transmissie.


1.1 Anatomie.


In het perifere zenuwstelsel werkt acetylcholine als neurotransmitter in:

Autonome zenuwstelsel

- Parasympatisch zenuwstelsel: ganglia en alle neuro-effectorkruisingen
- Orthosympatisch zenuwstelsel: ganglia en enkele neuro-effectorkruisingen (bijv. zweetklieren)
- Enterisch zenuwstelsel

Neuromusculaire junctie van het motorische zenuwstelsel



1.2 Synthese, afgifte en afbraak van acetylcholine.


Acetylcholine: gesynthetiseerd in het cytoplasma van het zenuwuiteinde door acetylatie van choline.

CAT (choline-acetyltransferase) draagt acetylgroep
van acetyl-CoA over naar choline.

Acetylcholine opgeslagen in secretiegranules door
actief transport.

- Vrijgegeven na depolarisatie van presynaps in
de synaptische spleet door exocytose.
• Postsynaptische receptoren
gestimuleerd door binding van
acetylcholine.

Werking beeïndigen = acetylcholine gehydrolyseerd
tot choline door cholinesterase (gebonden aan
postsynaptische membraan)

- Choline via actief transport in het
presynaptische zenuwuiteinde opgenomen.



1.3 Receptoren.



Musculaire nicotine receptoren (NM bij Neurale nicotine receptoren (NN, in CZS, bijniermerg
neuromusculaire junctie, NMJ) en autonome ganglia)

Metabotroop Ionotroop
G-protein gekoppelde receptor (GPCR) Ligand-geactiveerd ionenkanaal
Muscarine Nicotine
7 trnasmembranaire segmenten (7TM) Pentameer
1 bindingsplaats 5 bindingsplaatsen
Via second messengers (> 1s) Snelle signaaltransductie (< 100 ms)

, 1.3.1 Nicotine receptoren.


Locatie:

Postsynaptische cellichamen in ortho-en parasaympatische ganglia
Chromaffine cellen in het bijniermerg
Neuromusculaire junctie
Centraal zenuwstelsel (CZS)



Signaaltransductiemechanisme

Opening van een direct-receptor-gekoppeld kationenkanaal → zeer snelle depolarisatie

Neuronaal-type Muscle-type
III
I II IV
1 2 3
9, 10 7, 8 2, 3, 4, 4 2, 4 3, 5 1, 1, , , 


Spierreceptor (muscle-type) = heteropentameer (5 verschillende subeenheden) nodig voor een
functionele spierreceptor

Neuronale receptor:

- Groep 1 en 2 = homopentameren ionenkanalen (bijv. hersenen)
- Groep 3 = heteropentameren (bijv. 42422 → vormt hoge affiniteitsbindingsplaats voor
nicotine: zorgt voor de verslavende effecten van nicotine)



1.3.2 Muscarine receptoren.


Transductiemechanisme Type
Subtype Locatie
(via G-eiwitten) respons

M1
Ganglia, enterisch ZS, CZS
Neuraal = Gq ↑ IP3;  K+-geleiding Excitatorisch


Hart: sinus, atrium, AV-knoop, presynaptische
M2  cAMP;  [Ca2+]; ↑ K+-
perifere en centrale zenuwuiteinden Inhibitorisch
Cardiaal = Gi geleiding


M3
Exocriene klieren, gladde spieren, pariëtale
Klier/gladde ↑ IP3; ↑ [Ca2+]
cellen maag, endotheelcellen Excitatorisch
spier = Gq

M2 zorgt voor vertraging van het hartritme tijdens cholinerge transmissie



1.4 Activatie van cholinerge transmissie.


Door het toedienen van receptoragonisten (d.w.z. direct werkende cholinomimetica)

Door het remmen van de afbraak van endogeen acetylcholine door cholinesteraseremmers → ↑
[acetylcholine]synaptische spleet (d.w.z. indirect werkende cholinomimetica).