ZIEKTEMECHANISMEN (PROFESSOR
BAMMENS EN PROFESSOR VANGOITSENHOVEN)
INLEIDING
1. SITUERING VAN DE DISCIPLINE PATHOLOGISCHE FYSIOLOGIE
Pathologische fysiologie = tussen normale fysiologie en ziekteleer
Ziekteleer
Beschrijft systematisch (= systeem per systeem of orgaan per orgaan) alle gekende aandoeningen met
hun etiologie, pathogenese, symptomen, diagnose, differentieel-diagnose, evolutie, behandeling en
prognose
Pathologische fysiologie
Tracht a.d.h.v. kennis van normale fysiologie, normale biochemie, normale celbiologie en aanverwante
wetenschappen (anatomopathologie, immunologie) een wetenschappelijke verklaring te vinden voor
empirische gegevens uit de ziekteleer
=> beide disciplines vullen elkaar aan, grens tussen beide is soms moeilijk af te lijnen
Pathofysiologie: wetenschappelijke benadering geven van verschijnen van ziekte => uitdagingen, problemen:
Men wenst verder te gaan dan constateren van feiten => hypothesen en theorieën opbouwen
o Moet continu worden herdacht en aangepast aan nieuwe wetenschappelijke bevindingen
Men moet alle disciplines betrekken die potentieel relevant zijn
o Benadering is multidisciplinair
Ziekte heeft te maken met geheel organisme
o Slecht functionerend orgaan of systeem => gevolgen op andere organen of systemen
o Men kan zelden bepaald orgaan geïsoleerd bekijken
Pathologie is steeds sterk geïndividualiseerd
o Manifesteert zich op bepaald terrein
Mogelijkheid tot experimenteren is om ethische en praktische redenen sterk beperkt (menselijke
pathologie)
o Dierlijke modellen of spontane experimenten van de natuur
Niet specifieke reacties = kunnen uitgelokt worden door talrijke verschillende schadelijke agentia of stressoren
Zeer voorspelbaar en stereotiep
Bekend als local adaptation syndrome
1
,Gezond organisme
Aantal parameters binnen bepaalde grenzen nauwkeurig onder controle houden
o Volume, osmolariteit, pH, temperatur, K+, Ca2+, …
=> malfunctioneren van deze regelsystemen of overschrijden van regelbereik kan oorzaak of gevolg zijn van
pathologie
2. DEFINITIES
Doel pathologische fysiologie = wetenschappelijke basis van verschijnsel ziekte verduidelijken
Ziekte = abnormale of pathologische activiteit van en in organisme
2.1 HET BEGRIP: ‘ACTIVITEIT’
Stoornis van een activiteit
Impliceert een evolutie
o Acuut
o Chronisch
In beginfase subklinisch
- Als reserves tot kritische drempel zijn verminderd => onderliggende sequellen
duidelijk
Genezing of dood
o Genezing: niet noodzakelijk volledig herstel
Restverschijnselen (sequellen) => vermindering van beschikbare reserves van 1 of
meerder organen of systemen
- Verlies van reserves is niet noodzakelijk onmiddellijk klinisch manifest
- Genezing = bereiken van nieuw maar meer precair evenwicht
Schadelijk agens en terrein waarop agens inwerkt bepaalt evolutie van ziekte
Schadelijk agens: fysische agentia (trauma, hitte, koude, radiatie), chemische en biologische agentia
(enzumes, toxines)
o Schade via: interferentie met metabole pathways, schade aan membranen, DNA schade
Terrein = resultante van omgevingsfactoren en genetische constitutie
Natuurlijke evolutie van ziekte kan beïnvloed worden door therapie
Doel therapie = evolutie in gunstige zin beïnvloeden
o Schadelijk agens indijken (bv antibiotica toedienen)
o Onderstuenen van terrein (bv voeding, vaccinatie, gentherapie)
2.2 WAT IS PATHOLOGISCH?
Parameters die zeer sterk door 1 factor worden gedetermineerd
Normale en pathologishe populatie vertonen verschillende verdelingscurven => overlappen niet of
nauwelijks
Bv IQ kinderen met onbehandelde phenylketonurie
2
, Aflijnen normaal en pathologisch makkelijk
Meeste biologische parameters zijn multifactorieel beïnvloed
Bv lichaamsgewicht, bloedsuikergehalte, cholesterol, diastolische bloeddruk
1 enkele ongeveer Gaussiaanse verdelingscurve
o Geen duidelijke scheiding tussen normale en pathologische populatie
Pathologische waarden:
o Negatief effect op levensexpectantie
o Verhogen mortaliteit
o Verminderen levenskwaliteit
o Brengen morbiditeit met zich mee
Of absoluut gemeten waarde effect heeft op mortaliteit, morbiditeit en levenskwaliteit hangt af van:
o Genetische factoren
o omgevingsfactoren
3. HUIDIGE DOODSOORZAKEN
Begin 20e eeuw
Acute vormen van pathologie verantwoordelijk voor groot deel van mortaliteit
o Tuberculose, acuut gewrichtsreuma, polio, pokken, pneumokokken-pneumonie, …
Laatste decennia
Evolutie naar chronische vormen van pathologie
o Artherosclerose, arteriële hypertensie, chronische respiratoire pathologie, type 2 diabetes,
kanker, levercirrose, …
Gemiddelde levensverwachting is sterk toegenomen
4. LEVENSEXPECTANTIE
Gedurende anderhalve eeuw: toename van levensverwachting met 2,5 jaar per decade
Verklaring:
o Verbetering in omgevingscondities: voeding, hygiëne
o Medische vooruitgang
Maar zelfs onder optimale omstandigheden verliezen we reserves tot kritisch punt dat niet langer
leefbaar is = verouderen
3
, 5. VEROUDERING
Veroudering = progressieve, algemene afname in functionele reserve en nadien in functie van organisme
Toegenomen risico op ontwikkelen van een ziekte
Met de leeftijd
o Verandert biochemische samenstelling van weefsels
o Vermindert de fysiologische capaciteit
o Neemt de mogelijkheid om in stress situaties de homeostase te garanderen af
5.1 METEN VAN ‘VEROUDERING’
Probleem om effect van veroudering op menselijke fysiologie te analyseren
Onderzoeker leeft minder lang dan onderzoeksobjecten
Alternatief: cross-sectionele studie
o Groepen in bepaalde leeftijdscategorie onderzoeken
o Probleem: verschillende groepen zijn blootgesteld aan totaal verschillende omgeving
Op dit moment nog geen gevalideerde biomerkers die veroudering kunnen detecteren
5.2 VEROUDERING VERSUS LEEFTIJDS-GEBONDEN ZIEKTES
Leeftijds-gebonden ziektes
Leiden alleen op oudere leeftijd tot morbiditeit en mortaliteit
Hartlijden, hersenbloeding en hersenischemie, type 2 diabetes, types kanker, osteoporosis, Alzheimer, …
Meestal chronische ziektes
Niet inherent verbonden aan proces van veroudering
5.3 CELLULAIRE EN MOLECULAIRE OORZAKEN VAN VEROUDERING
Omgevingsfactoren en gedrag (roken, UV, voeding, …) => rol in bepalen van levensduur
30% van variatie in levensduur hangt af van genetische factoren (tweelingstudies)
Familieleden van 100-jarigen => hogere kans om zelf 100 te worden vergeleken met personen uit zelfde
geboortegroep
Nakomelingen van langelevende personen => verminderd mortaliteitsrisico op middelbare leeftijd
o Echtgenoten met zelfde omgevingsfactoren hebben dit voordeel niet
Genetische condities met vroegtijdige veroudering (progeria)
Hutschinson-Gilford progeria
Processen belangrijk in verouderingsproces
1. Schade door oxidatieve stress (of andere factoren)
2. Inadequaat herstel van schade
3. Ontregeling van celaantal
4
BAMMENS EN PROFESSOR VANGOITSENHOVEN)
INLEIDING
1. SITUERING VAN DE DISCIPLINE PATHOLOGISCHE FYSIOLOGIE
Pathologische fysiologie = tussen normale fysiologie en ziekteleer
Ziekteleer
Beschrijft systematisch (= systeem per systeem of orgaan per orgaan) alle gekende aandoeningen met
hun etiologie, pathogenese, symptomen, diagnose, differentieel-diagnose, evolutie, behandeling en
prognose
Pathologische fysiologie
Tracht a.d.h.v. kennis van normale fysiologie, normale biochemie, normale celbiologie en aanverwante
wetenschappen (anatomopathologie, immunologie) een wetenschappelijke verklaring te vinden voor
empirische gegevens uit de ziekteleer
=> beide disciplines vullen elkaar aan, grens tussen beide is soms moeilijk af te lijnen
Pathofysiologie: wetenschappelijke benadering geven van verschijnen van ziekte => uitdagingen, problemen:
Men wenst verder te gaan dan constateren van feiten => hypothesen en theorieën opbouwen
o Moet continu worden herdacht en aangepast aan nieuwe wetenschappelijke bevindingen
Men moet alle disciplines betrekken die potentieel relevant zijn
o Benadering is multidisciplinair
Ziekte heeft te maken met geheel organisme
o Slecht functionerend orgaan of systeem => gevolgen op andere organen of systemen
o Men kan zelden bepaald orgaan geïsoleerd bekijken
Pathologie is steeds sterk geïndividualiseerd
o Manifesteert zich op bepaald terrein
Mogelijkheid tot experimenteren is om ethische en praktische redenen sterk beperkt (menselijke
pathologie)
o Dierlijke modellen of spontane experimenten van de natuur
Niet specifieke reacties = kunnen uitgelokt worden door talrijke verschillende schadelijke agentia of stressoren
Zeer voorspelbaar en stereotiep
Bekend als local adaptation syndrome
1
,Gezond organisme
Aantal parameters binnen bepaalde grenzen nauwkeurig onder controle houden
o Volume, osmolariteit, pH, temperatur, K+, Ca2+, …
=> malfunctioneren van deze regelsystemen of overschrijden van regelbereik kan oorzaak of gevolg zijn van
pathologie
2. DEFINITIES
Doel pathologische fysiologie = wetenschappelijke basis van verschijnsel ziekte verduidelijken
Ziekte = abnormale of pathologische activiteit van en in organisme
2.1 HET BEGRIP: ‘ACTIVITEIT’
Stoornis van een activiteit
Impliceert een evolutie
o Acuut
o Chronisch
In beginfase subklinisch
- Als reserves tot kritische drempel zijn verminderd => onderliggende sequellen
duidelijk
Genezing of dood
o Genezing: niet noodzakelijk volledig herstel
Restverschijnselen (sequellen) => vermindering van beschikbare reserves van 1 of
meerder organen of systemen
- Verlies van reserves is niet noodzakelijk onmiddellijk klinisch manifest
- Genezing = bereiken van nieuw maar meer precair evenwicht
Schadelijk agens en terrein waarop agens inwerkt bepaalt evolutie van ziekte
Schadelijk agens: fysische agentia (trauma, hitte, koude, radiatie), chemische en biologische agentia
(enzumes, toxines)
o Schade via: interferentie met metabole pathways, schade aan membranen, DNA schade
Terrein = resultante van omgevingsfactoren en genetische constitutie
Natuurlijke evolutie van ziekte kan beïnvloed worden door therapie
Doel therapie = evolutie in gunstige zin beïnvloeden
o Schadelijk agens indijken (bv antibiotica toedienen)
o Onderstuenen van terrein (bv voeding, vaccinatie, gentherapie)
2.2 WAT IS PATHOLOGISCH?
Parameters die zeer sterk door 1 factor worden gedetermineerd
Normale en pathologishe populatie vertonen verschillende verdelingscurven => overlappen niet of
nauwelijks
Bv IQ kinderen met onbehandelde phenylketonurie
2
, Aflijnen normaal en pathologisch makkelijk
Meeste biologische parameters zijn multifactorieel beïnvloed
Bv lichaamsgewicht, bloedsuikergehalte, cholesterol, diastolische bloeddruk
1 enkele ongeveer Gaussiaanse verdelingscurve
o Geen duidelijke scheiding tussen normale en pathologische populatie
Pathologische waarden:
o Negatief effect op levensexpectantie
o Verhogen mortaliteit
o Verminderen levenskwaliteit
o Brengen morbiditeit met zich mee
Of absoluut gemeten waarde effect heeft op mortaliteit, morbiditeit en levenskwaliteit hangt af van:
o Genetische factoren
o omgevingsfactoren
3. HUIDIGE DOODSOORZAKEN
Begin 20e eeuw
Acute vormen van pathologie verantwoordelijk voor groot deel van mortaliteit
o Tuberculose, acuut gewrichtsreuma, polio, pokken, pneumokokken-pneumonie, …
Laatste decennia
Evolutie naar chronische vormen van pathologie
o Artherosclerose, arteriële hypertensie, chronische respiratoire pathologie, type 2 diabetes,
kanker, levercirrose, …
Gemiddelde levensverwachting is sterk toegenomen
4. LEVENSEXPECTANTIE
Gedurende anderhalve eeuw: toename van levensverwachting met 2,5 jaar per decade
Verklaring:
o Verbetering in omgevingscondities: voeding, hygiëne
o Medische vooruitgang
Maar zelfs onder optimale omstandigheden verliezen we reserves tot kritisch punt dat niet langer
leefbaar is = verouderen
3
, 5. VEROUDERING
Veroudering = progressieve, algemene afname in functionele reserve en nadien in functie van organisme
Toegenomen risico op ontwikkelen van een ziekte
Met de leeftijd
o Verandert biochemische samenstelling van weefsels
o Vermindert de fysiologische capaciteit
o Neemt de mogelijkheid om in stress situaties de homeostase te garanderen af
5.1 METEN VAN ‘VEROUDERING’
Probleem om effect van veroudering op menselijke fysiologie te analyseren
Onderzoeker leeft minder lang dan onderzoeksobjecten
Alternatief: cross-sectionele studie
o Groepen in bepaalde leeftijdscategorie onderzoeken
o Probleem: verschillende groepen zijn blootgesteld aan totaal verschillende omgeving
Op dit moment nog geen gevalideerde biomerkers die veroudering kunnen detecteren
5.2 VEROUDERING VERSUS LEEFTIJDS-GEBONDEN ZIEKTES
Leeftijds-gebonden ziektes
Leiden alleen op oudere leeftijd tot morbiditeit en mortaliteit
Hartlijden, hersenbloeding en hersenischemie, type 2 diabetes, types kanker, osteoporosis, Alzheimer, …
Meestal chronische ziektes
Niet inherent verbonden aan proces van veroudering
5.3 CELLULAIRE EN MOLECULAIRE OORZAKEN VAN VEROUDERING
Omgevingsfactoren en gedrag (roken, UV, voeding, …) => rol in bepalen van levensduur
30% van variatie in levensduur hangt af van genetische factoren (tweelingstudies)
Familieleden van 100-jarigen => hogere kans om zelf 100 te worden vergeleken met personen uit zelfde
geboortegroep
Nakomelingen van langelevende personen => verminderd mortaliteitsrisico op middelbare leeftijd
o Echtgenoten met zelfde omgevingsfactoren hebben dit voordeel niet
Genetische condities met vroegtijdige veroudering (progeria)
Hutschinson-Gilford progeria
Processen belangrijk in verouderingsproces
1. Schade door oxidatieve stress (of andere factoren)
2. Inadequaat herstel van schade
3. Ontregeling van celaantal
4
