CASUS 1
Een 35-jarige man met ernstige substernale pijn op de borst die ongeveer 2 uur aanhoudt, wordt om 17 uur
per ambulance naar zijn plaatselijk ziekenhuis gebracht. De pijn gaat gepaard met dyspnoe (kortademigheid),
diaforese (zweten) en misselijkheid.
De patiënt meldt episodes van pijn op de borst bij inspanning in de afgelopen paar maanden, maar deze
waren minder ernstig en van korte duur. Hij rookt (2-3 pakjes per dag), drinkt zelden alcohol, volgt een 'typisch'
dieet en wandelt de meeste weekenden met zijn vrouw. Zijn bloeddruk was normaal. Uit de
familiegeschiedenis blijkt dat zijn vader en tante van vaders kant stierven aan een hartaandoening op
respectievelijk 45- en 39-jarige leeftijd. Zijn moeder en jongere (leeftijd 31 jaar) broer zouden in goede
gezondheid verkeren.
De patiënt is bleek en klam en heeft pijn op de borst. Bloeddruk en ademhalingsfrequentie zijn verhoogd.
Vetafzettingen worden opgemerkt op de periferie van zijn hoornvliezen (corneale arcus) en onder de huid op
en rond zijn oogleden (xanthelasma's). Er worden geen afzettingen op zijn pezen (xanthomas) gedetecteerd.
Het electrocardiogram van de patiënt komt overeen met een myocardinfarct (MI). Angiografie onthult gebieden
met ernstige stenose (vernauwing) van verschillende kransslagaders. De eerste resultaten van het klinische
laboratorium omvatten het volgende.
uitwerking
De patiënt heeft last van hypercholesterolemie, vermoedelijk door een aangeboren afwijking waarbij er een
mutatie is van LDL-receptoren.
LDL-receptoren zijn essentieel bij het opnemen van vetten in de lever. Bij inname van vetten via voedsel
worden deze lipiden eerst afgebroken door verschillende vormen van het enzym lipase: linguaal lipase,
gastrisch lipase en pancreatisch lipase. Dit samen met galzouten (polair en apolair molecule die van grote
vetdruppels meerdere kleine vetdruppels maakt) en darmperistaltiek zorgt voor emulsificatie van de vetten.
Deze kleinere vetdruppels kunnen worden opgenomen door de dunne darm, waar de monoglyceriden,
eventueel veresterd met glycerolmolecule, worden verpakt in chylomicronen ter hoogte van de microvilli. Dit
zijn lipoproteïnen die enkel bestaan uit triglyceriden uit de voeding, exogene vetten.
De triglyceriden worden door de chylomicronen vervoerd via het lymfatisch systeem naar de bloedcirculatie.
Ter hoogte van vetweefsel en spierweefsel zal lipoproteïne lipase de apolipoproteïnen op de chylomicronen
herkennen en de chylomicronen afbreken met vrijzetting van triglyceriden.
Overblijfsels, voornamelijk cholesterol, worden verpakt als chylomicron remnants. Die worden opgenomen in
de lever via LDL-receptoren. De lever kan hiermee VLDL vormen en terug in de circulatie sturen en door een
ander lipoproteïne lipase wordt afgebroken thv spierweefsel en vetweefsel. IDL is hetgeen dat hiervan
overblijft en wordt ofwel opnieuw opgenomen door de lever via LDL-receptoren of onder de vorm van LDL
naar naar extrahepatisch weefsel gaan via de bloedcirculatie. In dit lipoproteïne zit nu voornamelijk cholesterol
en een minimale hoeveelheid triglyceriden.
,Tenslotte zal HDL de overschot aan cholesterol thv van het extrahepatisch weefsel opnemen en terug naar de
lever brengen door LDL-receptoren.
Uit de testresultaten van de patiënt blijkt dat er hoge concentraties cholesterol en LDL in de bloedcirculatie is,
en lage concentraties HDL. Dit kan zijn doordat het defect aan LDL-receptoren ervoor zorgt dat LDL en
cholesterol niet kunnen worden opgenomen in de lever en rond blijven circuleren in het bloed. Dit te veel aan
cholesterol zal zich ophopen in de capillairen en zorgen voor atherosclerose.
Het myocardinfarct van de patiënt is een gevolg van die atherosclerose ter hoogte van kransslagaders en
coronairen. De cholesterol opstapeling zorgde voor een vernauwing van de coronairen, waardoor het hart niet
voldoende zuurstoftoevoer had. Hierdoor zullen de hartcellen afsterven.
Een tekort aan zuurstof toevoer naar het hart zorgt voor een defect complex IV ter hoogte van de oxidatieve
fosforylering waardoor er een verminderde ATP productie is in het hart. Als gevolg hiervan zullen de
hartcellen overschakelen op een anaëroob metabolisme. Dit geeft een verminderde ATP opbrengst en de
aanmaak van lactaat. Lactaat zorgt voor verzuring van de hartspier.
De lever zal hierop reageren door het gevormde lactaat op te nemen en om te zetten naar glucose door aan
gluconeogenese te doen. Dit wordt de Cori cyclus genoemd. De altruïstische lever voorkomt zo
hypoglycemie.
De aanmaak van cholesterol vertrekt vanuit twee moleculen acetyl-CoA, afkomstig van lipiden afbraak,
geshuttled naar het cytoplasma door citraat. De cholesterolsynthese in een voorbeeld van reductieve
biosynthese waarbij NADPH gebruikt wordt.
Cholesterol aan zich is niet slecht want er worden verschillende intermediairen gevormd, zoals galzouten,
celmembranen, vitamine D en lipoproteïnen. Echter bij defecte LDL-receptoren zal de eigen
cholesterolsynthese geactiveerd blijven. Normaal gezien wordt deze geïnhibeerd door een hoge expressie van
LDL-receptoren. Een gebrek van deze LDL-receptoren expressie zorgt voor constante cholesterolsynthese
waardoor de afwijking zichzelf in de hand werkt.
De cholesterolsynthese kan worden tegengewerkt door statines. Dit zijn competitieve inhibitoren die inwerken
ter hoogte van HMG-CoA reductase, het sleutelenzym van cholesterol synthese. Doordat zo de eigen
cholesterolsynthese geïnhibeerd wordt, zullen LDL-receptoren extra actief worden en de overvloed aan LDL
en IDL uit de circulatie opnemen.
Naast het stilleggen van de eigen cholesterolproductie is het belangrijk om ook de cholesterol inname via
voeding te verminderen door een cholesterolarm dieet. Ook een rookstop zou een positief effect kunnen
hebben op de HDL concentratie.
onderwerpen
● lipoproteïne metabolisme
● cardiaal metabolisme: anaërobe glycolyse, cori cyclus, statines
● iso-enzymen
○ enzymen met dezelfde functie maar verschillende regulerende eigenschappen, afhankelijk van
het weefsel waar ze voorkomen
○ myocard infarct: lactaat dehydrogenase en creatine kinase (intracellulair)
vraag 1
Statines zijn nuttig voor patiënten met hypercholesterolemie omdat ze:
A. een snelheidsbeperkende en gereguleerde stap van de novo cholesterol biosynthese verminderen
door remming van hydroxymethylglutaryl-coenzyme A (HMG CoA)-reductase.
B. de expressie van het gen voor de LDL-receptor verminderen door de beweging van het
sterol-regulerend element-bindend eiwit-2 (SREBP-2) in complex met SREBP-splitsingsactiverend eiwit
, (SCAP) van het membraan van het endoplasmatisch reticulum naar het membraan te voorkomen van
de Golgi.
C. verhoog de oxidatie van cholesterol tot CO2 + H2O
D. interfereren met de opname van galzout in de enterohepatische circulatie, waardoor de lever
cholesterol uit het bloed opneemt voor gebruik bij de galzuursynthese
E. cholesterol verlagen door steroidhormoon en vitamine D-synthese te verhogen
vraag 2
Statines zijn competitieve remmers van HMG-CoA-reductase. Welke van de volgende beweringen over
competitieve remmers is juist?
A. Competitieve remmers zijn voorbeelden van onomkeerbare remmers.
B. Competitieve remmers verhogen zowel de Michaelis-constante (Km) als de maximale snelheid (Vmax).
C. Competitieve remmers verhogen de Km en hebben geen effect op de Vmax.
D. Competitieve remmers verlagen zowel de Km als de Vmax.
E. Competitieve remmers hebben geen effect op de Km en verlagen de Vmax.
Vraag 3
Verminderde weefselperfusie resulteert in hypoxie (verminderde O2-beschikbaarheid). Ten opzichte van
normoxia is bij hypoxie de ...
A. elektronentransport zal worden opgereguleerd om protonen te leveren voor
adenosinetrifosfaatsynthese.
B. verhouding van de geoxideerde vorm van nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) tot de
gereduceerde vorm (NADH) zal toenemen.
C. pyruvaat dehydrogenase complex zal actief zijn.
D. proces van fosforylering op substraatniveau zal worden verhoogd in het cytosol.
E. tricarbonzuur cyclus (TCA cycle) zal worden opgereguleerd om de reducerende equivalenten te bieden
die nodig zijn om oxidatieve fosforylering te laten plaatsvinden.
Vraag 4
Ten opzichte van een persoon met familiaire defecte LDL-receptoren, wat zou het verwachte fenotype zijn bij
een persoon met familiale defecte apolipoproteïne B-100?
→ hetzelfde fenotype aangezien apolipoproteïne B-100 in een normale situatie zou binden aan (defecte)
LDL-receptoren
→ of de receptor stuk is of het bindingsstuk dat contact maakt met receptor heeft hetzelfde effect
vraag 5
De hartspier gebruikt normaal gesproken het aerobe metabolisme om aan zijn energiebehoeften te voldoen.
Bij hypoxie is de anaërobe glycolyse echter verhoogd. Welke allosterische activator van glycolyse is
verantwoordelijk voor dit effect? Wat zal bij hypoxie het eindproduct van glycolyse zijn?
→ allostere activator: AMP
→ eindproduct: lactaat
vraag 6
Een van de redenen om het stoppen met roken en lichaamsbeweging bij de patiënt aan te moedigen, is dat
deze veranderingen het leven van HDL's verhogen en dat een verhoogd HDL het risico op CHD vermindert.
Hoe vermindert een stijging van HDL het risico op CHD?
→ HDL = anti-atherosclerose lipoproteïne
→ overmatig cholesterol, ondanks statines en goede levensstijl, worden opgepikt
→ risico op atherosclerose en myocardiale infarct verminderen
Een 35-jarige man met ernstige substernale pijn op de borst die ongeveer 2 uur aanhoudt, wordt om 17 uur
per ambulance naar zijn plaatselijk ziekenhuis gebracht. De pijn gaat gepaard met dyspnoe (kortademigheid),
diaforese (zweten) en misselijkheid.
De patiënt meldt episodes van pijn op de borst bij inspanning in de afgelopen paar maanden, maar deze
waren minder ernstig en van korte duur. Hij rookt (2-3 pakjes per dag), drinkt zelden alcohol, volgt een 'typisch'
dieet en wandelt de meeste weekenden met zijn vrouw. Zijn bloeddruk was normaal. Uit de
familiegeschiedenis blijkt dat zijn vader en tante van vaders kant stierven aan een hartaandoening op
respectievelijk 45- en 39-jarige leeftijd. Zijn moeder en jongere (leeftijd 31 jaar) broer zouden in goede
gezondheid verkeren.
De patiënt is bleek en klam en heeft pijn op de borst. Bloeddruk en ademhalingsfrequentie zijn verhoogd.
Vetafzettingen worden opgemerkt op de periferie van zijn hoornvliezen (corneale arcus) en onder de huid op
en rond zijn oogleden (xanthelasma's). Er worden geen afzettingen op zijn pezen (xanthomas) gedetecteerd.
Het electrocardiogram van de patiënt komt overeen met een myocardinfarct (MI). Angiografie onthult gebieden
met ernstige stenose (vernauwing) van verschillende kransslagaders. De eerste resultaten van het klinische
laboratorium omvatten het volgende.
uitwerking
De patiënt heeft last van hypercholesterolemie, vermoedelijk door een aangeboren afwijking waarbij er een
mutatie is van LDL-receptoren.
LDL-receptoren zijn essentieel bij het opnemen van vetten in de lever. Bij inname van vetten via voedsel
worden deze lipiden eerst afgebroken door verschillende vormen van het enzym lipase: linguaal lipase,
gastrisch lipase en pancreatisch lipase. Dit samen met galzouten (polair en apolair molecule die van grote
vetdruppels meerdere kleine vetdruppels maakt) en darmperistaltiek zorgt voor emulsificatie van de vetten.
Deze kleinere vetdruppels kunnen worden opgenomen door de dunne darm, waar de monoglyceriden,
eventueel veresterd met glycerolmolecule, worden verpakt in chylomicronen ter hoogte van de microvilli. Dit
zijn lipoproteïnen die enkel bestaan uit triglyceriden uit de voeding, exogene vetten.
De triglyceriden worden door de chylomicronen vervoerd via het lymfatisch systeem naar de bloedcirculatie.
Ter hoogte van vetweefsel en spierweefsel zal lipoproteïne lipase de apolipoproteïnen op de chylomicronen
herkennen en de chylomicronen afbreken met vrijzetting van triglyceriden.
Overblijfsels, voornamelijk cholesterol, worden verpakt als chylomicron remnants. Die worden opgenomen in
de lever via LDL-receptoren. De lever kan hiermee VLDL vormen en terug in de circulatie sturen en door een
ander lipoproteïne lipase wordt afgebroken thv spierweefsel en vetweefsel. IDL is hetgeen dat hiervan
overblijft en wordt ofwel opnieuw opgenomen door de lever via LDL-receptoren of onder de vorm van LDL
naar naar extrahepatisch weefsel gaan via de bloedcirculatie. In dit lipoproteïne zit nu voornamelijk cholesterol
en een minimale hoeveelheid triglyceriden.
,Tenslotte zal HDL de overschot aan cholesterol thv van het extrahepatisch weefsel opnemen en terug naar de
lever brengen door LDL-receptoren.
Uit de testresultaten van de patiënt blijkt dat er hoge concentraties cholesterol en LDL in de bloedcirculatie is,
en lage concentraties HDL. Dit kan zijn doordat het defect aan LDL-receptoren ervoor zorgt dat LDL en
cholesterol niet kunnen worden opgenomen in de lever en rond blijven circuleren in het bloed. Dit te veel aan
cholesterol zal zich ophopen in de capillairen en zorgen voor atherosclerose.
Het myocardinfarct van de patiënt is een gevolg van die atherosclerose ter hoogte van kransslagaders en
coronairen. De cholesterol opstapeling zorgde voor een vernauwing van de coronairen, waardoor het hart niet
voldoende zuurstoftoevoer had. Hierdoor zullen de hartcellen afsterven.
Een tekort aan zuurstof toevoer naar het hart zorgt voor een defect complex IV ter hoogte van de oxidatieve
fosforylering waardoor er een verminderde ATP productie is in het hart. Als gevolg hiervan zullen de
hartcellen overschakelen op een anaëroob metabolisme. Dit geeft een verminderde ATP opbrengst en de
aanmaak van lactaat. Lactaat zorgt voor verzuring van de hartspier.
De lever zal hierop reageren door het gevormde lactaat op te nemen en om te zetten naar glucose door aan
gluconeogenese te doen. Dit wordt de Cori cyclus genoemd. De altruïstische lever voorkomt zo
hypoglycemie.
De aanmaak van cholesterol vertrekt vanuit twee moleculen acetyl-CoA, afkomstig van lipiden afbraak,
geshuttled naar het cytoplasma door citraat. De cholesterolsynthese in een voorbeeld van reductieve
biosynthese waarbij NADPH gebruikt wordt.
Cholesterol aan zich is niet slecht want er worden verschillende intermediairen gevormd, zoals galzouten,
celmembranen, vitamine D en lipoproteïnen. Echter bij defecte LDL-receptoren zal de eigen
cholesterolsynthese geactiveerd blijven. Normaal gezien wordt deze geïnhibeerd door een hoge expressie van
LDL-receptoren. Een gebrek van deze LDL-receptoren expressie zorgt voor constante cholesterolsynthese
waardoor de afwijking zichzelf in de hand werkt.
De cholesterolsynthese kan worden tegengewerkt door statines. Dit zijn competitieve inhibitoren die inwerken
ter hoogte van HMG-CoA reductase, het sleutelenzym van cholesterol synthese. Doordat zo de eigen
cholesterolsynthese geïnhibeerd wordt, zullen LDL-receptoren extra actief worden en de overvloed aan LDL
en IDL uit de circulatie opnemen.
Naast het stilleggen van de eigen cholesterolproductie is het belangrijk om ook de cholesterol inname via
voeding te verminderen door een cholesterolarm dieet. Ook een rookstop zou een positief effect kunnen
hebben op de HDL concentratie.
onderwerpen
● lipoproteïne metabolisme
● cardiaal metabolisme: anaërobe glycolyse, cori cyclus, statines
● iso-enzymen
○ enzymen met dezelfde functie maar verschillende regulerende eigenschappen, afhankelijk van
het weefsel waar ze voorkomen
○ myocard infarct: lactaat dehydrogenase en creatine kinase (intracellulair)
vraag 1
Statines zijn nuttig voor patiënten met hypercholesterolemie omdat ze:
A. een snelheidsbeperkende en gereguleerde stap van de novo cholesterol biosynthese verminderen
door remming van hydroxymethylglutaryl-coenzyme A (HMG CoA)-reductase.
B. de expressie van het gen voor de LDL-receptor verminderen door de beweging van het
sterol-regulerend element-bindend eiwit-2 (SREBP-2) in complex met SREBP-splitsingsactiverend eiwit
, (SCAP) van het membraan van het endoplasmatisch reticulum naar het membraan te voorkomen van
de Golgi.
C. verhoog de oxidatie van cholesterol tot CO2 + H2O
D. interfereren met de opname van galzout in de enterohepatische circulatie, waardoor de lever
cholesterol uit het bloed opneemt voor gebruik bij de galzuursynthese
E. cholesterol verlagen door steroidhormoon en vitamine D-synthese te verhogen
vraag 2
Statines zijn competitieve remmers van HMG-CoA-reductase. Welke van de volgende beweringen over
competitieve remmers is juist?
A. Competitieve remmers zijn voorbeelden van onomkeerbare remmers.
B. Competitieve remmers verhogen zowel de Michaelis-constante (Km) als de maximale snelheid (Vmax).
C. Competitieve remmers verhogen de Km en hebben geen effect op de Vmax.
D. Competitieve remmers verlagen zowel de Km als de Vmax.
E. Competitieve remmers hebben geen effect op de Km en verlagen de Vmax.
Vraag 3
Verminderde weefselperfusie resulteert in hypoxie (verminderde O2-beschikbaarheid). Ten opzichte van
normoxia is bij hypoxie de ...
A. elektronentransport zal worden opgereguleerd om protonen te leveren voor
adenosinetrifosfaatsynthese.
B. verhouding van de geoxideerde vorm van nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) tot de
gereduceerde vorm (NADH) zal toenemen.
C. pyruvaat dehydrogenase complex zal actief zijn.
D. proces van fosforylering op substraatniveau zal worden verhoogd in het cytosol.
E. tricarbonzuur cyclus (TCA cycle) zal worden opgereguleerd om de reducerende equivalenten te bieden
die nodig zijn om oxidatieve fosforylering te laten plaatsvinden.
Vraag 4
Ten opzichte van een persoon met familiaire defecte LDL-receptoren, wat zou het verwachte fenotype zijn bij
een persoon met familiale defecte apolipoproteïne B-100?
→ hetzelfde fenotype aangezien apolipoproteïne B-100 in een normale situatie zou binden aan (defecte)
LDL-receptoren
→ of de receptor stuk is of het bindingsstuk dat contact maakt met receptor heeft hetzelfde effect
vraag 5
De hartspier gebruikt normaal gesproken het aerobe metabolisme om aan zijn energiebehoeften te voldoen.
Bij hypoxie is de anaërobe glycolyse echter verhoogd. Welke allosterische activator van glycolyse is
verantwoordelijk voor dit effect? Wat zal bij hypoxie het eindproduct van glycolyse zijn?
→ allostere activator: AMP
→ eindproduct: lactaat
vraag 6
Een van de redenen om het stoppen met roken en lichaamsbeweging bij de patiënt aan te moedigen, is dat
deze veranderingen het leven van HDL's verhogen en dat een verhoogd HDL het risico op CHD vermindert.
Hoe vermindert een stijging van HDL het risico op CHD?
→ HDL = anti-atherosclerose lipoproteïne
→ overmatig cholesterol, ondanks statines en goede levensstijl, worden opgepikt
→ risico op atherosclerose en myocardiale infarct verminderen
