0
ONCOBIOLOGIE
Samenvatting
Cara Mestdag
, 1
Inhoudstafel
Inhoudstafel....................................................................................................................................................................... 1
Introduction tot he 10 hallmarks of cancer ....................................................................................................................... 2
Hallmark 1: Genomic Instability & Mutation ................................................................................................................. 12
Hallmark 2: sustained proliferation................................................................................................................................. 22
Hallmark 3: Resistence to cell death (apoptosis) ............................................................................................................ 30
Hallmark 4: Avoiding immune destruction ..................................................................................................................... 36
Hallmark 5: role of inflammation in cancer development .............................................................................................. 43
Hallmark 6: Inducing angiogenesis................................................................................................................................. 50
Hallmark 7: Activating invasion & metastasis ................................................................................................................ 57
Hallmark 8: metabolism .................................................................................................................................................. 61
Hallmark 9: Limitless immortality and the concept of cancer stem cells ....................................................................... 68
, 2
Introduction tot he 10 hallmarks of cancer
The development of cancer
• Driven by mutation & genome changes (mutatie, chromosoomwijzigingen, indels, translocatie, kan in exonen,
intronen, enhancers, promotors,…)
• Veel oorzaken, maar niet alle mutaties hebben te maken met kankerontwikkeling
• Gevolgen soms moeilijk in te schatten
Normal Cancer-causing agent Transformed cells geven na verloop van tijd metastasis
cells (inherited genetic defect, (want veel mutaties nodig voordat kankercel gevormd is)
chemica carcinogen, viral (normal → early adenoma → late adenoma → carcinoma →
infection, UV light,…) metastasis)
causes genetic changes
(activation of oncogenes,
inactivation of tumor
supressor genes,…)
BRANCHED EVOLUTION EXAMPLE: proposed model for the development of leukemia
, 3
Opmerkingen
• Er is een mix van mutaties in cellen ➔
kanker = heterogeen weefsel (niet-
gemuteerd/normale cellen,
kankerstamcel, kankercel, kanker-
geassocieerde fibroblast, endotheelcel,
invasive cancer cell, immune
inflammatory cell)
• Major clone heeft de mutaties de
belangrijk zijn voor de tumor
• Kankercellen leven niet op zichzelf maar interageren met andere normale cellen (=stroma)
• Ontwikkeling van kankercellen is afhankelijk van de interacties
Article: Hallmarks of Cancer: The next Generation
Sustaining Proliferative Signaling
Kankercellen kunnen ongecontroleerd groeien doordat ze het vermogen hebben om proliferatieve signalen te
manipuleren. Normale weefsels reguleren zorgvuldig groeibevorderende signalen om celgroei en -deling in balans te
houden. Deze signalen worden voornamelijk overgebracht door groeifactoren die binden aan celoppervlaktereceptoren
en intracellulaire signalen activeren. Het begrip van deze processen in normale weefsels blijft echter beperkt. In
tegenstelling hiermee is de mitogene signalering in kankercellen beter begrepen. Kankercellen kunnen proliferatieve
signalen op verschillende manieren behouden, zoals het produceren van hun eigen groeifactoren, stimuleren van
omringende normale cellen om groeifactoren te leveren, verhoging van receptoreiwitten of constitutieve activering van
signaalwegen. Deze manipulaties stellen kankercellen in staat om onafhankelijk van externe groeifactoren te groeien en
kunnen verschillende downstream-signaalwegen activeren, wat bijdraagt aan hun ongecontroleerde groei.
Somatic mutations activate additional downstream pathways
DNA-sequencinganalyses van kankercelgenomen hebben ontdekt dat somatische mutaties in bepaalde menselijke
tumoren leiden tot constitutieve activering van signaalcircuits, meestal geïnitieerd door geactiveerde
groeifactorreceptoren. De voordelen van het activeren van upstream (receptor) versus downstream (transducer)
signalering voor tumorcellen zijn nog niet volledig begrepen, evenals de functionele impact van de communicatie tussen
verschillende paden die ontstaan vanuit groeifactorreceptoren.
Disruptions of Negative-Feedback Mechanisms that Attenuate Proliferative Signaling
Recente bevindingen onderstrepen het belang van negatieve feedbacklussen die normaal gesproken werken om
verschillende signaalroutes te dempen en zo de homeostase van de signaalstroom binnen de cel te handhaven. Defecten
ONCOBIOLOGIE
Samenvatting
Cara Mestdag
, 1
Inhoudstafel
Inhoudstafel....................................................................................................................................................................... 1
Introduction tot he 10 hallmarks of cancer ....................................................................................................................... 2
Hallmark 1: Genomic Instability & Mutation ................................................................................................................. 12
Hallmark 2: sustained proliferation................................................................................................................................. 22
Hallmark 3: Resistence to cell death (apoptosis) ............................................................................................................ 30
Hallmark 4: Avoiding immune destruction ..................................................................................................................... 36
Hallmark 5: role of inflammation in cancer development .............................................................................................. 43
Hallmark 6: Inducing angiogenesis................................................................................................................................. 50
Hallmark 7: Activating invasion & metastasis ................................................................................................................ 57
Hallmark 8: metabolism .................................................................................................................................................. 61
Hallmark 9: Limitless immortality and the concept of cancer stem cells ....................................................................... 68
, 2
Introduction tot he 10 hallmarks of cancer
The development of cancer
• Driven by mutation & genome changes (mutatie, chromosoomwijzigingen, indels, translocatie, kan in exonen,
intronen, enhancers, promotors,…)
• Veel oorzaken, maar niet alle mutaties hebben te maken met kankerontwikkeling
• Gevolgen soms moeilijk in te schatten
Normal Cancer-causing agent Transformed cells geven na verloop van tijd metastasis
cells (inherited genetic defect, (want veel mutaties nodig voordat kankercel gevormd is)
chemica carcinogen, viral (normal → early adenoma → late adenoma → carcinoma →
infection, UV light,…) metastasis)
causes genetic changes
(activation of oncogenes,
inactivation of tumor
supressor genes,…)
BRANCHED EVOLUTION EXAMPLE: proposed model for the development of leukemia
, 3
Opmerkingen
• Er is een mix van mutaties in cellen ➔
kanker = heterogeen weefsel (niet-
gemuteerd/normale cellen,
kankerstamcel, kankercel, kanker-
geassocieerde fibroblast, endotheelcel,
invasive cancer cell, immune
inflammatory cell)
• Major clone heeft de mutaties de
belangrijk zijn voor de tumor
• Kankercellen leven niet op zichzelf maar interageren met andere normale cellen (=stroma)
• Ontwikkeling van kankercellen is afhankelijk van de interacties
Article: Hallmarks of Cancer: The next Generation
Sustaining Proliferative Signaling
Kankercellen kunnen ongecontroleerd groeien doordat ze het vermogen hebben om proliferatieve signalen te
manipuleren. Normale weefsels reguleren zorgvuldig groeibevorderende signalen om celgroei en -deling in balans te
houden. Deze signalen worden voornamelijk overgebracht door groeifactoren die binden aan celoppervlaktereceptoren
en intracellulaire signalen activeren. Het begrip van deze processen in normale weefsels blijft echter beperkt. In
tegenstelling hiermee is de mitogene signalering in kankercellen beter begrepen. Kankercellen kunnen proliferatieve
signalen op verschillende manieren behouden, zoals het produceren van hun eigen groeifactoren, stimuleren van
omringende normale cellen om groeifactoren te leveren, verhoging van receptoreiwitten of constitutieve activering van
signaalwegen. Deze manipulaties stellen kankercellen in staat om onafhankelijk van externe groeifactoren te groeien en
kunnen verschillende downstream-signaalwegen activeren, wat bijdraagt aan hun ongecontroleerde groei.
Somatic mutations activate additional downstream pathways
DNA-sequencinganalyses van kankercelgenomen hebben ontdekt dat somatische mutaties in bepaalde menselijke
tumoren leiden tot constitutieve activering van signaalcircuits, meestal geïnitieerd door geactiveerde
groeifactorreceptoren. De voordelen van het activeren van upstream (receptor) versus downstream (transducer)
signalering voor tumorcellen zijn nog niet volledig begrepen, evenals de functionele impact van de communicatie tussen
verschillende paden die ontstaan vanuit groeifactorreceptoren.
Disruptions of Negative-Feedback Mechanisms that Attenuate Proliferative Signaling
Recente bevindingen onderstrepen het belang van negatieve feedbacklussen die normaal gesproken werken om
verschillende signaalroutes te dempen en zo de homeostase van de signaalstroom binnen de cel te handhaven. Defecten
