Ziekte veroudering Epidemiologische triade
Restitutio = herstel
Ad integrum = naar originele vorm
Verouderen
Defenities
- Tijdsafh, algemene vermindering vd fysiologische functies, verbonden met een progressief toenemend risico voor
ziekte en overlijden
- Falen vh lichaam om homeostase stabiel te houden onder omstandigheden die de fysiologische stress niet
overschrijden (lichaam wil altijd stabiliteit)
- Accumulatie van persisterende veranderingen tss conceptie en dood
Fundamentele observaties
- Progressief, intrinsiek, nadelig, en universeel proces
- Chronische laaggradige inflammatie (steriele), fibrose (weefsel van bv spieren vervangen door littekenweefsel)
- Macromoleculaire (lipiden, KH, eiwitten, …) dysfunctie en dysfunctie van cel organellen (bv beschadiging DNA,
telomeren dysfunctie, aberrante aggregatie van proteïnen, mitochondriale dysfunctie)
- Veranderingen in stamcellen en progenitoren die aanleiding geven tot een gedaalde capaciteit om weefsel te
herstellen of te vervangen
- Cellulaire senescentie
o Degeneratieve veranderingen die met veroudering gepaard gaan (geen ziekte), bv grijs worden
o Op cellulair niveau
▪ Stop vd cel cyclus in diploïde cellen (geen proliferatie meer)
▪ Verhoogde aanmaak van eiwitten
▪ Weerstand tegen geprogrammeerde celdood (apoptose)
▪ Gewijzigde metabole activiteit en morfologie
o Fenotype = genotype + dieet, lifestyle en omgeving
Rol van telomeren
- = staarten van repetitieve nt sequenties aan menselijke chromosomen
- Onderhouden door telomerase enzyme (TE)
- Lengte belangrijk voor replicatie en veroudering (Hayflick experimenten)
- Geimmuniseerde tumorcellen = telomeren van cte lengte
- Lengte van telomeren in stamcellen > somatische cellen
- Postieve correlatie tss telomeren lengte en leeftijd
- Telomer hypothese = TE = onderdrukt tijdens embryogenese → telomeer verkort tot Hayflick limiet: bij verkorte
telomeren kan de cel zich niet meer delen (telomeer wordt korter bij elke celdeling)
Veroudering is een gevolg van toevallige schade aan organen, cellulaire, subcellulaire structuren of aan genen of tgv van
onvoldoende functionaliteit van stam cellen
Hallmarks
Primaire hallmarks
Worden beschouwd als de belangrijkste oorzaken van cellulaire schade
Antagonistische hallmarks
Worden beschouwd als onderdeel van compenserende of antagonistische reacties op
de schade. Deze reacties beperken aanvankelijk de schade, maar worden uiteindelijk,
als ze chronisch zijn of verergeren, zelf schadelijk
Integratieve hallmarks
Integratieve kenmerken die het eindresultaat zijn vd vorige 2 groepen kenmerken en
uiteindelijk verantwoordelijk zijn voor de functionele achteruitgang die gepaard gaat
met veroudering.
1
, Stimuleren verscheidenheid aan DNA-schade (mutaties) → reparatie op versch
manieren mog
Genomische instabiliteit - Reparatie van basisexcisie
- Homologe recombinatie
- Herstel van nucleotide-excisie
- Niet-homologe eindverbinding
- Reparatie van mismatches
Uitputting van telomeren - Reactieve zuurstofsoorten
- Translesiesynthese
- Controlepunt voor de spilassemblage
Veranderingen id methylering van DNA of acetylering en methylering van
histonen, ook van andere met chromatine geassocieerde eiwitten, kunnen
Epigenetische veranderingen
epigenetische veranderingen veroorzaken die bijdragen aan het
verouderingsproces
Endogene en exogenen stress veroorzaakt ontvouwing van eiwitten of dat ze
Verlies van proteostase
fout opgevouwen worden tijdens eiwitsynthese → neurodegeneratieve ziekte
Somatrof-AS: groeihormoon (GH) en insuline/insulinegroeifactor 1 (IGF-1)
Gedereguleerde detectie van voedingsstoffen signaalroute zijn betrokken en de relatie ervan met dieetbeperkingen en
veroudering
Verstoord door met veroudering geassocieerde mtDNA-mutaties, verminderde
mitochondriogenese, destabilisatie vd e--transportketen-complexen, veranderde
mt dynamiek of gebrekkige kwaliteitscontrole door mitofagie
Mitochondriale disfunctie Stresssignalen en defecte mt functie →ROS → onder bep drempel; inductie van
overlevingssignalen om de cellulaire homeostase te herstellen, maar op hogere
of aanhoudende niveaus: veroudering
Hormetische respons (mitohormese) → zet adaptieve compensatieproc. in gang
Jonge organismen: cellulaire veroudering voorkomt proliferatie van beschadigde
cellen → bescherming tegen kanker en bijgedrage aan weefselhomeostase
Cellulaire veroudering Oude organismen: diepgaande schade en gebrekkige verwijdering van verouderde
cellen → accumulatie → schadelijke effecten op weefselhomeostase die bijdragen
aan veroudering
Uitputting van stamcellen. Gevolgen van de uitputting van hematopoëtische
Uitputting van stamcellen stamcellen (HSC's), mesenchymale stamcellen (MSC's), satellietcellen en
darmepitheelstamcellen (IESC's) worden geïllustreerd.
Veranderde intercellulaire communicatie Vb neuro-endocriende dysfunctie, inflammatie, …
Factoren die bijdragen aan stamcelveroudering
Welk mechanisme is ‘the driver’?
- Vrije radicalen veroorzaken oxidatieve stress
- Oxidatie van basen in DNA
o Kwantitatief meest belangrijk mechanisme van oxidatieve stress
o Ook aan andere macromoleculen: eiwitten, lipiden
o Mitochondriaal DNA kwetsbaarder dan genomisch DNA
2
,Ontstaan van oxidatieve stress
- Vrije radicalen + andere zuurstof species ontstaan door splitsing van covalente bindingen
- Normaal fysiologisch proces
o Modulatie redox-status
o Activatie van factoren voor gentranscriptie
o Transductie van signalen
- Niet gecontroleerde reacties van vrije radicalen (vrije radicalen theorie van veroudering)
IC oxidentia
Oxidatieve beschadiging aan macromoleculen (zorgen voor versnelde veroudering)
Bescherming tegen vrije radicalen
- Vit E
- Glutathion
- Catalasen + peroxidasen
- Superoxide dismutase (SOD) → neutraliseert ROS
Oxidatieve stress: in vivo evidentie
- Drosophila melanogaster + overexpressie SOD (door genetische manipulering) + catalase
- Calorische restrictie → langer leven (meer O2, meer aanmaak ROS → minder eten = minder O2 nodig = minder ROS)
- Invloed op mitochondriale functie (mitophagie)
3
, Ontsteking (= inflammatie)
- Is een reactie op weefselbeschadiging
- Betekent een ketting van verdedigingsreacties met als doel herstel van homeostase
- Is de som van de gecoördineerde werking van
o Microcirculatie
o Cellulaire elementen in het bloed
o Chemische mediatoren
o Immuunsystemen
o Stollings- en antistollingscascaden
Acute vs chronische inflammatie
Acute onsteking
- 3 fasen
1. De lokale ontstekingsreactie
2. SIRS = acute fase reactie
3. General adaptation syndrome
- Oorzaken
o Virussen, bacteriën, protozoa, schimmels, etc.
o Exogene allergenen
o Autoallergenen
o Fysische prikkels
o Chemische prikkels
➔ Steeds dezelfde principes van verdedigingsreacties onafh van oorzaak en plaats
Kardinale symptomen van een lokale ontsteking Resolutie (herstel van kapot weefsel)
Koorts (calor) Verwijderen van dode cellen, MO en debris
Erythrema (rubor) Herstellen (restoratie)
Oedema (tumor) Regeneratie van weefsel
Pijn (dolor) Remissie van de lever
Functieverlies (functio laesa) Verlichten van pijn
4
Restitutio = herstel
Ad integrum = naar originele vorm
Verouderen
Defenities
- Tijdsafh, algemene vermindering vd fysiologische functies, verbonden met een progressief toenemend risico voor
ziekte en overlijden
- Falen vh lichaam om homeostase stabiel te houden onder omstandigheden die de fysiologische stress niet
overschrijden (lichaam wil altijd stabiliteit)
- Accumulatie van persisterende veranderingen tss conceptie en dood
Fundamentele observaties
- Progressief, intrinsiek, nadelig, en universeel proces
- Chronische laaggradige inflammatie (steriele), fibrose (weefsel van bv spieren vervangen door littekenweefsel)
- Macromoleculaire (lipiden, KH, eiwitten, …) dysfunctie en dysfunctie van cel organellen (bv beschadiging DNA,
telomeren dysfunctie, aberrante aggregatie van proteïnen, mitochondriale dysfunctie)
- Veranderingen in stamcellen en progenitoren die aanleiding geven tot een gedaalde capaciteit om weefsel te
herstellen of te vervangen
- Cellulaire senescentie
o Degeneratieve veranderingen die met veroudering gepaard gaan (geen ziekte), bv grijs worden
o Op cellulair niveau
▪ Stop vd cel cyclus in diploïde cellen (geen proliferatie meer)
▪ Verhoogde aanmaak van eiwitten
▪ Weerstand tegen geprogrammeerde celdood (apoptose)
▪ Gewijzigde metabole activiteit en morfologie
o Fenotype = genotype + dieet, lifestyle en omgeving
Rol van telomeren
- = staarten van repetitieve nt sequenties aan menselijke chromosomen
- Onderhouden door telomerase enzyme (TE)
- Lengte belangrijk voor replicatie en veroudering (Hayflick experimenten)
- Geimmuniseerde tumorcellen = telomeren van cte lengte
- Lengte van telomeren in stamcellen > somatische cellen
- Postieve correlatie tss telomeren lengte en leeftijd
- Telomer hypothese = TE = onderdrukt tijdens embryogenese → telomeer verkort tot Hayflick limiet: bij verkorte
telomeren kan de cel zich niet meer delen (telomeer wordt korter bij elke celdeling)
Veroudering is een gevolg van toevallige schade aan organen, cellulaire, subcellulaire structuren of aan genen of tgv van
onvoldoende functionaliteit van stam cellen
Hallmarks
Primaire hallmarks
Worden beschouwd als de belangrijkste oorzaken van cellulaire schade
Antagonistische hallmarks
Worden beschouwd als onderdeel van compenserende of antagonistische reacties op
de schade. Deze reacties beperken aanvankelijk de schade, maar worden uiteindelijk,
als ze chronisch zijn of verergeren, zelf schadelijk
Integratieve hallmarks
Integratieve kenmerken die het eindresultaat zijn vd vorige 2 groepen kenmerken en
uiteindelijk verantwoordelijk zijn voor de functionele achteruitgang die gepaard gaat
met veroudering.
1
, Stimuleren verscheidenheid aan DNA-schade (mutaties) → reparatie op versch
manieren mog
Genomische instabiliteit - Reparatie van basisexcisie
- Homologe recombinatie
- Herstel van nucleotide-excisie
- Niet-homologe eindverbinding
- Reparatie van mismatches
Uitputting van telomeren - Reactieve zuurstofsoorten
- Translesiesynthese
- Controlepunt voor de spilassemblage
Veranderingen id methylering van DNA of acetylering en methylering van
histonen, ook van andere met chromatine geassocieerde eiwitten, kunnen
Epigenetische veranderingen
epigenetische veranderingen veroorzaken die bijdragen aan het
verouderingsproces
Endogene en exogenen stress veroorzaakt ontvouwing van eiwitten of dat ze
Verlies van proteostase
fout opgevouwen worden tijdens eiwitsynthese → neurodegeneratieve ziekte
Somatrof-AS: groeihormoon (GH) en insuline/insulinegroeifactor 1 (IGF-1)
Gedereguleerde detectie van voedingsstoffen signaalroute zijn betrokken en de relatie ervan met dieetbeperkingen en
veroudering
Verstoord door met veroudering geassocieerde mtDNA-mutaties, verminderde
mitochondriogenese, destabilisatie vd e--transportketen-complexen, veranderde
mt dynamiek of gebrekkige kwaliteitscontrole door mitofagie
Mitochondriale disfunctie Stresssignalen en defecte mt functie →ROS → onder bep drempel; inductie van
overlevingssignalen om de cellulaire homeostase te herstellen, maar op hogere
of aanhoudende niveaus: veroudering
Hormetische respons (mitohormese) → zet adaptieve compensatieproc. in gang
Jonge organismen: cellulaire veroudering voorkomt proliferatie van beschadigde
cellen → bescherming tegen kanker en bijgedrage aan weefselhomeostase
Cellulaire veroudering Oude organismen: diepgaande schade en gebrekkige verwijdering van verouderde
cellen → accumulatie → schadelijke effecten op weefselhomeostase die bijdragen
aan veroudering
Uitputting van stamcellen. Gevolgen van de uitputting van hematopoëtische
Uitputting van stamcellen stamcellen (HSC's), mesenchymale stamcellen (MSC's), satellietcellen en
darmepitheelstamcellen (IESC's) worden geïllustreerd.
Veranderde intercellulaire communicatie Vb neuro-endocriende dysfunctie, inflammatie, …
Factoren die bijdragen aan stamcelveroudering
Welk mechanisme is ‘the driver’?
- Vrije radicalen veroorzaken oxidatieve stress
- Oxidatie van basen in DNA
o Kwantitatief meest belangrijk mechanisme van oxidatieve stress
o Ook aan andere macromoleculen: eiwitten, lipiden
o Mitochondriaal DNA kwetsbaarder dan genomisch DNA
2
,Ontstaan van oxidatieve stress
- Vrije radicalen + andere zuurstof species ontstaan door splitsing van covalente bindingen
- Normaal fysiologisch proces
o Modulatie redox-status
o Activatie van factoren voor gentranscriptie
o Transductie van signalen
- Niet gecontroleerde reacties van vrije radicalen (vrije radicalen theorie van veroudering)
IC oxidentia
Oxidatieve beschadiging aan macromoleculen (zorgen voor versnelde veroudering)
Bescherming tegen vrije radicalen
- Vit E
- Glutathion
- Catalasen + peroxidasen
- Superoxide dismutase (SOD) → neutraliseert ROS
Oxidatieve stress: in vivo evidentie
- Drosophila melanogaster + overexpressie SOD (door genetische manipulering) + catalase
- Calorische restrictie → langer leven (meer O2, meer aanmaak ROS → minder eten = minder O2 nodig = minder ROS)
- Invloed op mitochondriale functie (mitophagie)
3
, Ontsteking (= inflammatie)
- Is een reactie op weefselbeschadiging
- Betekent een ketting van verdedigingsreacties met als doel herstel van homeostase
- Is de som van de gecoördineerde werking van
o Microcirculatie
o Cellulaire elementen in het bloed
o Chemische mediatoren
o Immuunsystemen
o Stollings- en antistollingscascaden
Acute vs chronische inflammatie
Acute onsteking
- 3 fasen
1. De lokale ontstekingsreactie
2. SIRS = acute fase reactie
3. General adaptation syndrome
- Oorzaken
o Virussen, bacteriën, protozoa, schimmels, etc.
o Exogene allergenen
o Autoallergenen
o Fysische prikkels
o Chemische prikkels
➔ Steeds dezelfde principes van verdedigingsreacties onafh van oorzaak en plaats
Kardinale symptomen van een lokale ontsteking Resolutie (herstel van kapot weefsel)
Koorts (calor) Verwijderen van dode cellen, MO en debris
Erythrema (rubor) Herstellen (restoratie)
Oedema (tumor) Regeneratie van weefsel
Pijn (dolor) Remissie van de lever
Functieverlies (functio laesa) Verlichten van pijn
4
