Metabolisme en Metabole regeling
1. Stofwisselingsziekten en metaboliet herstel
• Moderne medische wetenschap: 1 gen → 1 enzyme → 1 functie
• Mutatie in een gen (kiemcellen) → verlies gen activiteit → verstoorde regeling metabole flux
1.1 Wat zijn stofwisselingsziekten
• Mono genetische aandoening
• Mendeliaans overervingspatroon
• Fenotype verbonden met defect in 1 of meerdere metabole paden
• Mutatie in gen dat codeert voor enzyme
o Transporteiwit
o Regulatorisch eiwit
• Meestal autosomaal recessief
o Kan X-gebonden zijn
• Meestal zeldzaam
1.2 Mechanismen die meespelen in stofwisselingsziekten
• Opstapeling van metabolieten stroomopwaarts
• Tekorten aan metabolieten stroomafwaarts het enzyme defect
• Mutatie in enzyme 3
o Te korten in metaboliet D tot en met I ondanks voldoende enzyme 4 tem 8
o Opstapeling metaboliet C (geraakt niet weg)
o Alternatieve wegen zoeken
▪ Kan leiden tot vormig van toxische metabolieten
1.3 Ontdekking van het idee van stofwisselingsziekten
~ Alkaptonurie
1.3.1Symptomen
• Zwarte verkleuring van urine
• Ochronose: grijsblauwe verkleuring oorschelpen, handen en oogwit
• Artritis: gewrichtsontsteking
• Degeneratie van hartkleppen
→ Door opstapeling van homogenisaat (vorming polymeren)
1
,Gendefect: HDG-gen (chromosoom 3); codeert voor homogenisaat 1,2-dioxygenase
1.4 Het fenylalanine/tyrosine metabolisme
• PAH: fenylalanine hydroxylase
• TAT: tysosine aminotransferase
• HPD: 4-Hydroxyphenylpyruvic acid dioxygenase
• HGD: Homogenitisate 1,2-Dioxygenase
• MAAI: Maleylacetoacetaat isomerase
• FAH: Fumarylacetocacetic acid hydrolase
1.4.1 Fenylketonurie PKU (pg 290)
* Oorzaak
• Mutatie in het PAH (fenylalalinehydroxylase) gen
• Autosomaal recessief
• 1 op 20.000
* Gevolgen/Problemen
• Trage omzetting fenylalanine tot tyrosine
• 2 problemen
o Opstapeling van fenylalanine → hyperfenylalanemie
▪ Competitie thv BBB voor andere aromatische AZ
▪ Lever: omzetting in fenylpyruvaat (uitscheiding urine) via tyrosinetransaminase
o Te korten aan tyrosine
▪ Te kort voorloper dopamine en noradrenaline
▪ Minder melatonine synthese in melanocyten → licht pigment
* Symptomen
Bleke huiskleur ~ hypopigmentatie
Fotosensitiviteit
Mentale achterstand
* Behandeling
• Eiwitarm dieet
• Aanvullen met 19 AZ (uitz fenylalanine)
2
,1.4.2 Tyrosinemie
* Type 1
• FAH-gen
• Aftakeling van de lever
• Fatale levercirrose en kanker
* Type 2 ~ oculocutane tyrosinemie
• TAT-gen
• Oculocutane keratose (~verhoorning)
• Achterstand psychochomotorische ontwikkeling
1.4.3 Albinisme
• TYR-gen (OCA1) ~ oculocutane vorm van albinisme
o Geen omzetting tyrosine naar dopaquinon
o Geen verdere omzetting naar (eu)melanine
• Geen/weinig melanine in huid → bleke kleur
• Sterke fotosensitiviteit
• Fotofobie, visusstoornissen
• Autosomaal recessief
* 2 Metabole wegen van melanine synthese
• Eindpunten van deze wegen → ≠soort pigment
o Eumelanine (donkerbruin/zwart)
o Feomelanine (geel/roodbruin)
• Variatie in huiskleur, haren en iris
• OCA1, OCA2 en OCA3: ≠stofwisselingsziekte
* Keuze van de weg bepalen
Welk hormoon bindt aan melanocortine type 1 receptor MC1R
* Melanocyte stimulating hormone (MSH)
• Antagonist
• Verhoogde cAMP productie
• Eumelanine productie
• Overdracht naar keratinocyten → zwart haar
3
, * Agouti-related signaling peptide (ASIP)
• Inverse antagonist
• Verlaagde cAMP productie
• Feomelanine productie
• Overdracht naar keratocyten → rood haar
* Polymorfisme in het melanine synthese
• Verschillen in hoeveelheid melatonine tussen mensen
• Ver van de evenaar → weinig eumelanine en veel feomelanine
o Met weinig zonlicht toch voldoende vitamine D synthese
• Dicht bij de evenaar → weinig feomelanine en veel eumelanine
o Goede bescherming tegen DNA-schade
• Albinisme komt 10x meer voor in Tanzania (1 op 1.400)
1.5 Stofwisselingsziekte van heemsynthese
• Heterogeen: verschillende enzymen → andere manifestaties
▪ Hepatisch cutane vorm: UROD
▪ Congenitale erythrocytenporfyrie: ALAS2
▪ Acute hepatische vorm: ALAS1
▪ ALAD-porfyrie: ALAD
• Symptomen
▪ Fotosentitiviteit
▪ Eryteodontie: rood verkleuring tanden
▪ Rode urine
▪ Hypertrichose: overmatig haargroei
▪ Aanvallen van buikpijn
▪ Neurologische/psychiatrische problemen
1.6 Mogelijke behandelingen
• 2 doelen
o Opstapeling van metabolieten vermijden
o Tekorten aan metabolieten opvangen
1.6.1 Dieet
* Fenylketonurie
• Eiwitarme voeding
• Extra tyrosine
4
1. Stofwisselingsziekten en metaboliet herstel
• Moderne medische wetenschap: 1 gen → 1 enzyme → 1 functie
• Mutatie in een gen (kiemcellen) → verlies gen activiteit → verstoorde regeling metabole flux
1.1 Wat zijn stofwisselingsziekten
• Mono genetische aandoening
• Mendeliaans overervingspatroon
• Fenotype verbonden met defect in 1 of meerdere metabole paden
• Mutatie in gen dat codeert voor enzyme
o Transporteiwit
o Regulatorisch eiwit
• Meestal autosomaal recessief
o Kan X-gebonden zijn
• Meestal zeldzaam
1.2 Mechanismen die meespelen in stofwisselingsziekten
• Opstapeling van metabolieten stroomopwaarts
• Tekorten aan metabolieten stroomafwaarts het enzyme defect
• Mutatie in enzyme 3
o Te korten in metaboliet D tot en met I ondanks voldoende enzyme 4 tem 8
o Opstapeling metaboliet C (geraakt niet weg)
o Alternatieve wegen zoeken
▪ Kan leiden tot vormig van toxische metabolieten
1.3 Ontdekking van het idee van stofwisselingsziekten
~ Alkaptonurie
1.3.1Symptomen
• Zwarte verkleuring van urine
• Ochronose: grijsblauwe verkleuring oorschelpen, handen en oogwit
• Artritis: gewrichtsontsteking
• Degeneratie van hartkleppen
→ Door opstapeling van homogenisaat (vorming polymeren)
1
,Gendefect: HDG-gen (chromosoom 3); codeert voor homogenisaat 1,2-dioxygenase
1.4 Het fenylalanine/tyrosine metabolisme
• PAH: fenylalanine hydroxylase
• TAT: tysosine aminotransferase
• HPD: 4-Hydroxyphenylpyruvic acid dioxygenase
• HGD: Homogenitisate 1,2-Dioxygenase
• MAAI: Maleylacetoacetaat isomerase
• FAH: Fumarylacetocacetic acid hydrolase
1.4.1 Fenylketonurie PKU (pg 290)
* Oorzaak
• Mutatie in het PAH (fenylalalinehydroxylase) gen
• Autosomaal recessief
• 1 op 20.000
* Gevolgen/Problemen
• Trage omzetting fenylalanine tot tyrosine
• 2 problemen
o Opstapeling van fenylalanine → hyperfenylalanemie
▪ Competitie thv BBB voor andere aromatische AZ
▪ Lever: omzetting in fenylpyruvaat (uitscheiding urine) via tyrosinetransaminase
o Te korten aan tyrosine
▪ Te kort voorloper dopamine en noradrenaline
▪ Minder melatonine synthese in melanocyten → licht pigment
* Symptomen
Bleke huiskleur ~ hypopigmentatie
Fotosensitiviteit
Mentale achterstand
* Behandeling
• Eiwitarm dieet
• Aanvullen met 19 AZ (uitz fenylalanine)
2
,1.4.2 Tyrosinemie
* Type 1
• FAH-gen
• Aftakeling van de lever
• Fatale levercirrose en kanker
* Type 2 ~ oculocutane tyrosinemie
• TAT-gen
• Oculocutane keratose (~verhoorning)
• Achterstand psychochomotorische ontwikkeling
1.4.3 Albinisme
• TYR-gen (OCA1) ~ oculocutane vorm van albinisme
o Geen omzetting tyrosine naar dopaquinon
o Geen verdere omzetting naar (eu)melanine
• Geen/weinig melanine in huid → bleke kleur
• Sterke fotosensitiviteit
• Fotofobie, visusstoornissen
• Autosomaal recessief
* 2 Metabole wegen van melanine synthese
• Eindpunten van deze wegen → ≠soort pigment
o Eumelanine (donkerbruin/zwart)
o Feomelanine (geel/roodbruin)
• Variatie in huiskleur, haren en iris
• OCA1, OCA2 en OCA3: ≠stofwisselingsziekte
* Keuze van de weg bepalen
Welk hormoon bindt aan melanocortine type 1 receptor MC1R
* Melanocyte stimulating hormone (MSH)
• Antagonist
• Verhoogde cAMP productie
• Eumelanine productie
• Overdracht naar keratinocyten → zwart haar
3
, * Agouti-related signaling peptide (ASIP)
• Inverse antagonist
• Verlaagde cAMP productie
• Feomelanine productie
• Overdracht naar keratocyten → rood haar
* Polymorfisme in het melanine synthese
• Verschillen in hoeveelheid melatonine tussen mensen
• Ver van de evenaar → weinig eumelanine en veel feomelanine
o Met weinig zonlicht toch voldoende vitamine D synthese
• Dicht bij de evenaar → weinig feomelanine en veel eumelanine
o Goede bescherming tegen DNA-schade
• Albinisme komt 10x meer voor in Tanzania (1 op 1.400)
1.5 Stofwisselingsziekte van heemsynthese
• Heterogeen: verschillende enzymen → andere manifestaties
▪ Hepatisch cutane vorm: UROD
▪ Congenitale erythrocytenporfyrie: ALAS2
▪ Acute hepatische vorm: ALAS1
▪ ALAD-porfyrie: ALAD
• Symptomen
▪ Fotosentitiviteit
▪ Eryteodontie: rood verkleuring tanden
▪ Rode urine
▪ Hypertrichose: overmatig haargroei
▪ Aanvallen van buikpijn
▪ Neurologische/psychiatrische problemen
1.6 Mogelijke behandelingen
• 2 doelen
o Opstapeling van metabolieten vermijden
o Tekorten aan metabolieten opvangen
1.6.1 Dieet
* Fenylketonurie
• Eiwitarme voeding
• Extra tyrosine
4
