FYSICOCHEMIE
,1. VASTE STOFFEN
1.1 INTRODUCTIE
Begrippen:
- Geneesmiddel = drug
- Actieve stof vs excipiënten = hulpstoffen zoals lactose (in een gelule)
- Formulatie (synoniem voor doseervorm)
- Doseervorm = vormen om een geneesmiddel toe te dienen en bevat de actieve stof + meerdere
farmaceutische exipiënten
1.2 AMORFE, KRISTALLIJNE EN POLYMORFE GM
A. ALGEMEEN
Moleculen worden meestal gesynthetiseerd in opgeloste toestand. Hoe krijgen we het medicijn in
vaste toestand?
1. Complexatie: We kunnen een stof toevoegen dat een complex vormt met een geneesmiddel
(= neerslaan) en dat affiltreren en zo verkrijgen we een vaste poeder.
2. Evaporatie: Op het einde van de synthese kunnen we het solvent verdampen en wat we
overhouden is vast.
3. Bevriezen
Kristallijn
= gedefinieerde, meestal gemakkelijk (microscopisch) herkenbare structuren, bestaande uit een
driedimensionaal rooster waarin de afzonderlijke moleculen aan de zijkanten van dit kristalrooster
zijn geplaatst
→ Moleculen in het GM zijn geordend tov elkaar en vormen zo een kristal
Amorf
→ moleculen zijn ongeordend tov elkaar
Kristallijn en amorf hebben enkel betrekking op vaste vormen
→ zodra het GM opgelost wordt zijn deze termen niet meer toepasbaar
1
,Kristallen variëren in grootte:
• Macrokristallen = tientallen micrometers
• Nanokristallen = honderden nanometers
Grootte van kristallen bepalen:
• Microscopisch:
o Lichtmicroscoop: tot op +- 0,5 μm
o Elektronenmicroscoop: tot op +- 1 nm
• Zeefanalyse
• Lichtverstrooiing
Polymorfisme
• GM kan zowel als kristallijn of amorf voorkomen
→ GM kristallijn in de ene batch, amorf in de andere
• Verschillende types kristallen die tegelijk voorkomen
→ moleculen rangschikken zich op twee of meer verschillende manieren in het kristal:
verschil in verpakking of verschil in oriëntatie of conformatie van de moleculen.
Vb: Paracetamol is een polymorf GM dat onder versch. kristallijne vormen kan voorkomen
Eigenschappen:
• Kristallijne vorm heeft een energetisch lagere toestand dan de amorfe vorm
→ Amorfe vorm gaat vaak spontaan over naar de kristallijne vorm: energie komt vrij
→ Thermodynamica, alles streeft naar zo een laag mogelijke energie.
• De diverse kristaltypes van een polymorf geneesmiddel hebben de neiging om langzaam
omte zetten in het kristaltype dat thermodynamisch het meest stabiel is
• Polymorfen: verschillende fysische en chemische eigenschappen; bv. ander smeltpunt,
oplosbaarheid.
• Oplosbaarheid amorfe vorm > kristallijne vorm
→ Noodzakelijk om het type kristallijne/amorfe toestand van het geneesmiddel in elke batch
te bepalen.
B. BEPALEN OF EEN GM KRISTALLIJN, AMORF OF POLYMORF IS
1. Microscopisch: lichtmicroscopie, elektronenmicroscopie
2. Calorimetrisch: Kristallijne GM → smelttemperatuur
Amorfe GM → glastransitietemperatuur
• Detectie van smelttemp: kristallijn GM
• Detectie van TG: amorf GM
• Detectie van meerdere smelttemp: polymorf GM
• Detectie van smelttemp + TG: polymorf GM
2
, C. BIOFARMACEUTISCH BELANG AMORFE VS KRISTALLIJN E VORM GM
Eigenschappen Amorfe stoffen (vs kristallijne stoffen)
• hogere energietoestand: minder stabiel
→ kans om na verloop van tijd om te zetten in de thermodynamisch stabielere kristallijne
vorm.
• hogere moleculaire mobiliteit
→ sterkere chemische reactiviteit en dus een snellere chemische afbraak.
• hogere oplosbaarheid
→ gebruik van de amorfe vorm van een GM kan een mogelijkheid bieden om de biologische
beschikbaarheid te vergroten in het geval van slecht in water oplosbare geneesmiddelen.
Er zijn tal van redenen waarom het belangrijk is om te bepalen of een geneesmiddel amorf, kristallijn
of polymorf, zoals:
• Invloed op de oplossnelheid
• Invloed op de technologische verwerkbaarheid van het geneesmiddel in vaste toestand
Opmerking over het belang van kristallen in de farmaceutische industrie: zie slide 18
1.3 ONDERKOELDE VLOEISTOFFEN & GLASTOESTAND
(glastoestand = amorfe toestand)
A. WAT ZIJN ONDERKOELDE VLOEISTOFFEN?
1. Puur water
Trage afkoeling
1. Onderkoelde vloeistof
→ wordt bij een temperatuur onder het vriespunt niet
vast.
2. vorming van waterkristallen, waarbij
energie/warmte (kristallisatiewarmte) vrijkomt door
vorming van bindingen tussen watermoleculen.
→ temperatuur stijgt
3. Evenwicht tussen water en ijs: de warmte die
vrijkomt door de vorming van kristallen wordt teniet
gedaan door verdere afkoeling van het water. Totdat
het water volledig bevroren is, is er een evenwicht en
blijft de temperatuur 0°C. (totdat al het water
omgezet is naar kristallen, blijft de temperatuur
constant)
4. Water is volledig gekristalliseerd: enkel ijs
→ temp daalt
3
,1. VASTE STOFFEN
1.1 INTRODUCTIE
Begrippen:
- Geneesmiddel = drug
- Actieve stof vs excipiënten = hulpstoffen zoals lactose (in een gelule)
- Formulatie (synoniem voor doseervorm)
- Doseervorm = vormen om een geneesmiddel toe te dienen en bevat de actieve stof + meerdere
farmaceutische exipiënten
1.2 AMORFE, KRISTALLIJNE EN POLYMORFE GM
A. ALGEMEEN
Moleculen worden meestal gesynthetiseerd in opgeloste toestand. Hoe krijgen we het medicijn in
vaste toestand?
1. Complexatie: We kunnen een stof toevoegen dat een complex vormt met een geneesmiddel
(= neerslaan) en dat affiltreren en zo verkrijgen we een vaste poeder.
2. Evaporatie: Op het einde van de synthese kunnen we het solvent verdampen en wat we
overhouden is vast.
3. Bevriezen
Kristallijn
= gedefinieerde, meestal gemakkelijk (microscopisch) herkenbare structuren, bestaande uit een
driedimensionaal rooster waarin de afzonderlijke moleculen aan de zijkanten van dit kristalrooster
zijn geplaatst
→ Moleculen in het GM zijn geordend tov elkaar en vormen zo een kristal
Amorf
→ moleculen zijn ongeordend tov elkaar
Kristallijn en amorf hebben enkel betrekking op vaste vormen
→ zodra het GM opgelost wordt zijn deze termen niet meer toepasbaar
1
,Kristallen variëren in grootte:
• Macrokristallen = tientallen micrometers
• Nanokristallen = honderden nanometers
Grootte van kristallen bepalen:
• Microscopisch:
o Lichtmicroscoop: tot op +- 0,5 μm
o Elektronenmicroscoop: tot op +- 1 nm
• Zeefanalyse
• Lichtverstrooiing
Polymorfisme
• GM kan zowel als kristallijn of amorf voorkomen
→ GM kristallijn in de ene batch, amorf in de andere
• Verschillende types kristallen die tegelijk voorkomen
→ moleculen rangschikken zich op twee of meer verschillende manieren in het kristal:
verschil in verpakking of verschil in oriëntatie of conformatie van de moleculen.
Vb: Paracetamol is een polymorf GM dat onder versch. kristallijne vormen kan voorkomen
Eigenschappen:
• Kristallijne vorm heeft een energetisch lagere toestand dan de amorfe vorm
→ Amorfe vorm gaat vaak spontaan over naar de kristallijne vorm: energie komt vrij
→ Thermodynamica, alles streeft naar zo een laag mogelijke energie.
• De diverse kristaltypes van een polymorf geneesmiddel hebben de neiging om langzaam
omte zetten in het kristaltype dat thermodynamisch het meest stabiel is
• Polymorfen: verschillende fysische en chemische eigenschappen; bv. ander smeltpunt,
oplosbaarheid.
• Oplosbaarheid amorfe vorm > kristallijne vorm
→ Noodzakelijk om het type kristallijne/amorfe toestand van het geneesmiddel in elke batch
te bepalen.
B. BEPALEN OF EEN GM KRISTALLIJN, AMORF OF POLYMORF IS
1. Microscopisch: lichtmicroscopie, elektronenmicroscopie
2. Calorimetrisch: Kristallijne GM → smelttemperatuur
Amorfe GM → glastransitietemperatuur
• Detectie van smelttemp: kristallijn GM
• Detectie van TG: amorf GM
• Detectie van meerdere smelttemp: polymorf GM
• Detectie van smelttemp + TG: polymorf GM
2
, C. BIOFARMACEUTISCH BELANG AMORFE VS KRISTALLIJN E VORM GM
Eigenschappen Amorfe stoffen (vs kristallijne stoffen)
• hogere energietoestand: minder stabiel
→ kans om na verloop van tijd om te zetten in de thermodynamisch stabielere kristallijne
vorm.
• hogere moleculaire mobiliteit
→ sterkere chemische reactiviteit en dus een snellere chemische afbraak.
• hogere oplosbaarheid
→ gebruik van de amorfe vorm van een GM kan een mogelijkheid bieden om de biologische
beschikbaarheid te vergroten in het geval van slecht in water oplosbare geneesmiddelen.
Er zijn tal van redenen waarom het belangrijk is om te bepalen of een geneesmiddel amorf, kristallijn
of polymorf, zoals:
• Invloed op de oplossnelheid
• Invloed op de technologische verwerkbaarheid van het geneesmiddel in vaste toestand
Opmerking over het belang van kristallen in de farmaceutische industrie: zie slide 18
1.3 ONDERKOELDE VLOEISTOFFEN & GLASTOESTAND
(glastoestand = amorfe toestand)
A. WAT ZIJN ONDERKOELDE VLOEISTOFFEN?
1. Puur water
Trage afkoeling
1. Onderkoelde vloeistof
→ wordt bij een temperatuur onder het vriespunt niet
vast.
2. vorming van waterkristallen, waarbij
energie/warmte (kristallisatiewarmte) vrijkomt door
vorming van bindingen tussen watermoleculen.
→ temperatuur stijgt
3. Evenwicht tussen water en ijs: de warmte die
vrijkomt door de vorming van kristallen wordt teniet
gedaan door verdere afkoeling van het water. Totdat
het water volledig bevroren is, is er een evenwicht en
blijft de temperatuur 0°C. (totdat al het water
omgezet is naar kristallen, blijft de temperatuur
constant)
4. Water is volledig gekristalliseerd: enkel ijs
→ temp daalt
3
