Joke van Geel
Immunologie
Les 1: inleiding
De drie niveaus van verdediging
1e lijn: mechanische, chemische en biologische barrières
2e lijn: niet specifiek verweer aangeboren
- Barrières: fysisch, chemisch, biologisch
- Humoraal en cellulair luik
3e lijn: specifiek verweer verworven
- Antigeen specifiek
- Systemisch
- Geheugen
- Discriminatie tussen eigen en niet eigen
- Cellulair en humoraal luik
- Selectieve herkenning
Vgl. niet specifieke en specifiek verweer
Niet specifiek Specifiek
- Bestaande, aangeboren componenten - Verworven
- Snelle respons: minuten - Respons: dagen
- Zelfde moleculen voor hele reeks - Cellen zijn genetisch geprogrammeerd
pathogenen om te reageren op één antigen
- Algemene receptoren: pattern - Antigeen herkennende moleculen
recognition moleculen - Geheugen
- Geen geheugen - Frequent afwijkingen: auto-immuniteit,
- Weinig afwijkingen immuundeficiëntie
De cellen van het niet immuunsysteem
onze leukocyten (WBC) worden opgedeeld in een myeloïde lijn en en lymfoïde lijn (niet specifiek
verweer). De T-en B-lymfocyten behoren tot het specifiek verweer.
Hematopoïetische stamcel: lymfoïde en myeloïde lijn + RBC en BP.
Leukocyten: witte of kleurloze cellen
Macrofagen: grote cellen met fagocyterende activiteit
NK-cellen: natural killer cellen
Cellulaire mechanismen
- Fagocytose extracellulaire pathogenen worden opgegeten door
macrofagen, dendritische cellen, neutrofielen en B-lymfocyten
- Macropinocytose: dendritische cellen
- Cytotoxische effecten intracellulaire pathogenen worden opgeruimd door NK-cellen, door
geïnfecteerde cellen te vernietigen.
1. Apoptose: geprogrammeerde celdood
2. Cel lyse: door secreteren perforines, leidt ook tot celdood
De eiwitten van het niet specifiek verweer
- Acute fase eiwitten - Defensines
- Complementfactoren - Bacteriocines
- Interferonen - Lysozyme en andere lytische enzymen
- Transferrine en lactoferrine
1
,Joke van Geel
Ontstekingseiwitten of acute fase eiwitten
de acute fase respons: ontstaat in vroege stadium van ontsteking wanneer
fagocyterende cellen MO opnemen en verteren zetten cytokinen vrij (IL-1, IL-6 en
TNF) komen vrij in bloedbaan en gaan naar lever, waar de acute fase EW worden
aangemaakt.
CRP = C-reactief proteïne
- Bacteriële infectie
- C- polysacharide uit slijmkapsel pneumococcen
- Meting in bloed: virale/onderscheid bacteriële infectie
Andere EW: complement componenenten, fibrinogeen, mannose binden EW, serum amyloïd A,
alfa1- antitrypsin, ferritine, haptoglobine
Werking van het aangeboren immuunsysteem (fagocytose, ontstekingsreactie)
Fagocytose
De meest bekende verdediger in het NSV is de macrofaag. Hun
receptoren herkennen moleculen die karakteristiek zijn voor microbiele
aanvallers. Dan begint de fagocytose:
1. Aanhechting van de microbe aan de faagocyt
2. Opname in de cel
3. Vorming van fagossoom = fagocytisch vesikel
4. Fusie met lysosoom = fagolysosoom
5. Digestie van de opgenomen microben door enzymen
6. Vorming van restpartikels met onverteerbaar materiaal
7. Vrijstelling van het afval
Ontstekingsreactie
De ontstekingsreactie versterkt de fagocytose met behulp van acute fase eiwitten. Het is een
opstapeling van vloeistoggen en cellen op de plaats van infectie ( zwelling, roodheid, warmte, pijn)
- Mannose bindend lectine (MBL): bindt bacteriën met welbepaalde schikking van mannose of
fucose op hun oppervlak.
- C-reactief proteïne (CPR): bindt fosforylcholine op bacterie oppervlak.
- Complement: een set EW die op het oppervlak van bacteriën binden.
De acute fase ew, met voornamelijk de complement ew, werken samen met de cellen van het NSV om
een ontstekingsreactie tot stand te brengen.
2
,Joke van Geel
De eiwitten van het niet specifiek verweer: het complement
- Maakt deel uit van het aangeboren immuunsysteem
- Ondersteunt/complementeert de werking van antistoffen
- Kan ook geactiveerd worden in de afwezigheid van antistoffen
- Bestaat uit verschillende EW, waarvan sommige met enzym activiteit
- Werking volgens een watervalsysteem waarbij het juist gevormde actieve complementeiwit
het volgende kan activeren etc.
Nomenclatuur
in klassieke en MBL activatie:
- C1, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9
- Gehydrolyseerde producten:
a = kleine molecule (terug vrij in plasma)
b = grote molecule (op membraan)
in alternatieve activatie:
- combi van C3 … en grote letters
- Gehydrolyseerde producten:
a = kleine molecule (terug vrij in plasma)
b = grote molecule (op membraan)
drie activatiewegen
- klassieke pathway: C1 bindt met Ag-AL complex
- mannose bindende lectine pathway: lectine bindt aan het oppervlak van de pathogeen
- alternatieve pathway: C3 bindt met het oppervlak van de pathogeen
3
, Joke van Geel
De klassieke pathway start met de binding van het C1-complex (dat bestaat uit C1q, twee moleculen
C1r en twee moleculen C1s) aan antilichamen die op hun beurt gebonden zijn aan antigeen op het
oppervlak van een bacteriële cel. Eerst wordt C4 gekliefd door C1s, waarna het covalent bindt op het
bacterie-oppervlak. C1s klieft vervolgens C2, wat leidt tot de vorming van een C4bC2b-complex of het
C3-convertase van de klassieke pathway.
De mannose-bindende lectine-pathway start met de binding van het complex van mannose-bindend
lectine en de serine proteasen ‘mannose-bindend lectine-geasscocieerde proteasen 1 en 2’ (MASP1
en MASP2) op een reeks van mannose groepen op een bacterie-oppervlak. MASP2 werkt op een
ongeveer dezelfde manier als C1s en met de vorming van het C3-convertase enzym C4bC2b. MASP1
klieft C3 rechtstreeks.
De alternatieve pathway start met de covalente binding van een kleine hoeveelheid C3b op
hydroxylgroepen van suikers en eiwitten op celoppervlakken en wordt geactiveerd door een lage
graad aan C3-klieving in plasma (spontane hydrolyse van C3). C3b bindt factor B, een eiwit homoloog
aan C2 en samen vormen ze het C3bB-complex. Factor D klieft factor B in het C3bB-complex en vormt
het alternatieve pathway C3-complex C3bBb. Dit enzym wordt gestabiliseerd door properdine.
De C3-convertase enzymen klieven een groot aantal moleculen C3 tot C3b, die covalent binden in de
buurt van de plaats van complement-activering. Sommige C3b-moleculen binden C4b en C3b in de
convertase enzymen van de klassieke en alternatieve pathways, waarbij C5-convertase enzymen
worden gevormd. Het C3b dient als acceptor plaats voor C5, dat op zijn beurt gekliefd wordt in het
C5a en C5b. C5a is een anafylatoxine dat zorgt voor de aantrekking van andere leukocyten en C5b
initieert de vorming van het membraan-aanvallend complex.
4
Immunologie
Les 1: inleiding
De drie niveaus van verdediging
1e lijn: mechanische, chemische en biologische barrières
2e lijn: niet specifiek verweer aangeboren
- Barrières: fysisch, chemisch, biologisch
- Humoraal en cellulair luik
3e lijn: specifiek verweer verworven
- Antigeen specifiek
- Systemisch
- Geheugen
- Discriminatie tussen eigen en niet eigen
- Cellulair en humoraal luik
- Selectieve herkenning
Vgl. niet specifieke en specifiek verweer
Niet specifiek Specifiek
- Bestaande, aangeboren componenten - Verworven
- Snelle respons: minuten - Respons: dagen
- Zelfde moleculen voor hele reeks - Cellen zijn genetisch geprogrammeerd
pathogenen om te reageren op één antigen
- Algemene receptoren: pattern - Antigeen herkennende moleculen
recognition moleculen - Geheugen
- Geen geheugen - Frequent afwijkingen: auto-immuniteit,
- Weinig afwijkingen immuundeficiëntie
De cellen van het niet immuunsysteem
onze leukocyten (WBC) worden opgedeeld in een myeloïde lijn en en lymfoïde lijn (niet specifiek
verweer). De T-en B-lymfocyten behoren tot het specifiek verweer.
Hematopoïetische stamcel: lymfoïde en myeloïde lijn + RBC en BP.
Leukocyten: witte of kleurloze cellen
Macrofagen: grote cellen met fagocyterende activiteit
NK-cellen: natural killer cellen
Cellulaire mechanismen
- Fagocytose extracellulaire pathogenen worden opgegeten door
macrofagen, dendritische cellen, neutrofielen en B-lymfocyten
- Macropinocytose: dendritische cellen
- Cytotoxische effecten intracellulaire pathogenen worden opgeruimd door NK-cellen, door
geïnfecteerde cellen te vernietigen.
1. Apoptose: geprogrammeerde celdood
2. Cel lyse: door secreteren perforines, leidt ook tot celdood
De eiwitten van het niet specifiek verweer
- Acute fase eiwitten - Defensines
- Complementfactoren - Bacteriocines
- Interferonen - Lysozyme en andere lytische enzymen
- Transferrine en lactoferrine
1
,Joke van Geel
Ontstekingseiwitten of acute fase eiwitten
de acute fase respons: ontstaat in vroege stadium van ontsteking wanneer
fagocyterende cellen MO opnemen en verteren zetten cytokinen vrij (IL-1, IL-6 en
TNF) komen vrij in bloedbaan en gaan naar lever, waar de acute fase EW worden
aangemaakt.
CRP = C-reactief proteïne
- Bacteriële infectie
- C- polysacharide uit slijmkapsel pneumococcen
- Meting in bloed: virale/onderscheid bacteriële infectie
Andere EW: complement componenenten, fibrinogeen, mannose binden EW, serum amyloïd A,
alfa1- antitrypsin, ferritine, haptoglobine
Werking van het aangeboren immuunsysteem (fagocytose, ontstekingsreactie)
Fagocytose
De meest bekende verdediger in het NSV is de macrofaag. Hun
receptoren herkennen moleculen die karakteristiek zijn voor microbiele
aanvallers. Dan begint de fagocytose:
1. Aanhechting van de microbe aan de faagocyt
2. Opname in de cel
3. Vorming van fagossoom = fagocytisch vesikel
4. Fusie met lysosoom = fagolysosoom
5. Digestie van de opgenomen microben door enzymen
6. Vorming van restpartikels met onverteerbaar materiaal
7. Vrijstelling van het afval
Ontstekingsreactie
De ontstekingsreactie versterkt de fagocytose met behulp van acute fase eiwitten. Het is een
opstapeling van vloeistoggen en cellen op de plaats van infectie ( zwelling, roodheid, warmte, pijn)
- Mannose bindend lectine (MBL): bindt bacteriën met welbepaalde schikking van mannose of
fucose op hun oppervlak.
- C-reactief proteïne (CPR): bindt fosforylcholine op bacterie oppervlak.
- Complement: een set EW die op het oppervlak van bacteriën binden.
De acute fase ew, met voornamelijk de complement ew, werken samen met de cellen van het NSV om
een ontstekingsreactie tot stand te brengen.
2
,Joke van Geel
De eiwitten van het niet specifiek verweer: het complement
- Maakt deel uit van het aangeboren immuunsysteem
- Ondersteunt/complementeert de werking van antistoffen
- Kan ook geactiveerd worden in de afwezigheid van antistoffen
- Bestaat uit verschillende EW, waarvan sommige met enzym activiteit
- Werking volgens een watervalsysteem waarbij het juist gevormde actieve complementeiwit
het volgende kan activeren etc.
Nomenclatuur
in klassieke en MBL activatie:
- C1, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9
- Gehydrolyseerde producten:
a = kleine molecule (terug vrij in plasma)
b = grote molecule (op membraan)
in alternatieve activatie:
- combi van C3 … en grote letters
- Gehydrolyseerde producten:
a = kleine molecule (terug vrij in plasma)
b = grote molecule (op membraan)
drie activatiewegen
- klassieke pathway: C1 bindt met Ag-AL complex
- mannose bindende lectine pathway: lectine bindt aan het oppervlak van de pathogeen
- alternatieve pathway: C3 bindt met het oppervlak van de pathogeen
3
, Joke van Geel
De klassieke pathway start met de binding van het C1-complex (dat bestaat uit C1q, twee moleculen
C1r en twee moleculen C1s) aan antilichamen die op hun beurt gebonden zijn aan antigeen op het
oppervlak van een bacteriële cel. Eerst wordt C4 gekliefd door C1s, waarna het covalent bindt op het
bacterie-oppervlak. C1s klieft vervolgens C2, wat leidt tot de vorming van een C4bC2b-complex of het
C3-convertase van de klassieke pathway.
De mannose-bindende lectine-pathway start met de binding van het complex van mannose-bindend
lectine en de serine proteasen ‘mannose-bindend lectine-geasscocieerde proteasen 1 en 2’ (MASP1
en MASP2) op een reeks van mannose groepen op een bacterie-oppervlak. MASP2 werkt op een
ongeveer dezelfde manier als C1s en met de vorming van het C3-convertase enzym C4bC2b. MASP1
klieft C3 rechtstreeks.
De alternatieve pathway start met de covalente binding van een kleine hoeveelheid C3b op
hydroxylgroepen van suikers en eiwitten op celoppervlakken en wordt geactiveerd door een lage
graad aan C3-klieving in plasma (spontane hydrolyse van C3). C3b bindt factor B, een eiwit homoloog
aan C2 en samen vormen ze het C3bB-complex. Factor D klieft factor B in het C3bB-complex en vormt
het alternatieve pathway C3-complex C3bBb. Dit enzym wordt gestabiliseerd door properdine.
De C3-convertase enzymen klieven een groot aantal moleculen C3 tot C3b, die covalent binden in de
buurt van de plaats van complement-activering. Sommige C3b-moleculen binden C4b en C3b in de
convertase enzymen van de klassieke en alternatieve pathways, waarbij C5-convertase enzymen
worden gevormd. Het C3b dient als acceptor plaats voor C5, dat op zijn beurt gekliefd wordt in het
C5a en C5b. C5a is een anafylatoxine dat zorgt voor de aantrekking van andere leukocyten en C5b
initieert de vorming van het membraan-aanvallend complex.
4
