Hoofdstuk 10: kanker
1. Fundamentele kenmerken en evolutie van kanker
1.1 De definiërende kenmerken van ongeregelde celgroei en kanker
Kenmerken
ongecontroleerde celgroei en celverspreiding
vorming van abnormale cellen
vaak als gevolg van mutaties: veranderingen op het niveau van DNA (of van virus of
carcinogene stoffen)
weefsels met actief delende cellen: meer vatbaar voor de vorming van tumoren
kunnen doen aan metastase
Kankervorming= carcinogenese
Hyperplastisch= overmatig aantal cellen door afwijkende regeling celgroei (cellen zien eruit
als cellen van normale weefsel)
Dysplastisch= cytologisch abnormale cellen (zien er niet uit zoals cellen van normale weefsel)
Indeling:
Goedaardige tumoren (beigne):
Is gelokaliseerd, geen invasie doen
Zijn zelflimiterend: groeien langzaam
Kunnen vaak operatief verwijderd worden met weinig kans op herhaling
.
Kwaadaardige tumoren (maligne):
kunnen naburige weefsels binnendringen (invasie)
kunnen aan metastase doen in bloedbaan of (= verspreiding naar verder gelegen
plaatsen in het lichaam)
Tumoren (ook neoplasma's genoemd): vast / vloeibaar
Vaste tumoren: vorming discrete massa's die bestaan uit epitheliale of
mesenchymale (stromale) cellen
Vloeibare tumoren: bestaan uit neoplasmatische cellen waarvan de voorlopers
normaal beweeglijke bloedcellen zijn
o Bv. leukemieën
o Bv. lymfomen (die meestal vaste massa's in lymfeklieren vormen, maar zich
door het lymfestelsel kunnen verplaatsen)
Indeling o.v.v. soort weefsels / cellen waarin ze ontstaan
Weefsel/Stoffen van Oorsprong Tumoren
epitheelweefsel (1- of 2lagig) adenoom (goedaardig); adenocarcinoom (kwaadaardig)
epitheelweefsel (meerlagig, zoals papilloma (goedaardig)
in huid en blaas) plaveiselcelcarcinoom (kwaadaardig, in de huid)
overgangscelcarcinoom (kwaadaardig, in de blaas)
Bloedvormend weefsel lymfoom (van lymfocyten);
(beenmerg) leukemie (van leukocyten)
Stromaal (mesenchymaal) -..oma (goedaardig)
weefsel -..sarcoom (kwaadaardig)
Gliacellen glioma
1
, Metastase
1) Uitzaaiende cellen moeten zich eerst losmaken van de primaire tumor
hiervoor moeten kankercellen:
De hechting aan naburige cellen verminderen
Een pad vrijmaken voor migratie naar bv. bloedvat
2) Eenmaal in de vasculatuur: cellen kunnen in bloedbaan terechtkomen als vasculatuur
discontinu is als continu, dan is intravasatie nodig
metastatische cellen kunnen 2 dingen veroorzaken:
o endotheelcellen trekken zich terug (door het vrijkomen van bv.
endotheliale groeifactor, VEGF)
o veroorzaken endotheelceldood (door bv. matrix metalloproteïnasen=
enzymen die ECM afbreken)
3) In de bloedbaan: verspreiding van kankercellen bepaald door de bloedstroom +
interacties tussen kankercellen en de secundaire organen waarin ze treden
Cellen kunnen vast komen te zitten in nauwe haarvaten, zoals die van de long en
de lever, en
Cellen kunnen receptoren tot expressie brengen die zich binden aan metastase-
ondersteunende plaatsen of aan bloedplaatjes
beschermen kankercellen tegen het IMS
Kankercellen kunnen meer dan 2 uur circuleren zetten zich dus niet altijd vast
in de eerste haarvaten die ze bereiken
4) Na het bereiken van secundaire plaats: kankercellen verlaten bloedbaan door
extravasatie (waarbij endotheelcellen worden teruggetrokken of afsterven)
5) Kankercellen geven pro-inflammatoire en proteasen af om in het secundaire gebied te
kunnen woekeren zo lokale cellen aanzetten om groeifactoren af te geven
1.2 Kanker als een strijd tussen natuurlijke selectie op het niveau van de cel en van het
organisme
A) Het evenwicht tussen celproliferatie en celdood
Er is groei als er een positieve nettobalans is tussen celproliferatie en celdood.
regulatie ervan door intercellulaire signaaltransducties
Celproliferatie
Is nodig voor groei
Normaalgezien controles die ervoor zorgen dat cellen niet ongecontroleerd delen
regeling van proliferatie vs. celcyclusstilstand
Celdood
inefficiënte cellen / cellen die ongewenst of potentieel gevaarlijk zijn verwijderen
is sterk gereguleerd
kan apoptose zijn
Kankergevoeligheidsgenen:
reguleren celdeling
spelen rol in groeisignaleringsroutes
Kankervatbaarheidsgenen
spelen rol bij apoptose
belangrijk bij het herstel van DNA of het onderhoud van het genoom als genen
defect zijn
er kunnen gevolgen zijn voor de genen die rechtstreeks celgroei of apoptose
regelen
2
, Belangrijkste klassen van kankergenen (positieve/negatieve regulatoren):
Groene pijlen: stimulerende
effecten
Rode T-balken: remmende effecten
Positieve regulatoren: bevorderen
celgroei
Klassieke oncogenen: zijn
betrokken bij de
bevordering van
celdeling + celproliferatie
door deel te nemen aan
de regulering van
de celcyclus of aan signaaltransductieroutes
voor celgroei
Genen die apoptose remmen
Genen die telomerase maken (betrokken bij
het bevorderen van de voortdurende
celdeling)
Negatieve regulatoren (tumoronderdrukkende genen) remming celgroei
Klassieke tumorsupressor genen
genen die genoombehoud (en epigenoomstabiliteit) reguleren
Apoptose-bevorderende genen
B) Waarom we niet allemaal aan kanker bezwijken
Waarom bezwijken we dan niet allemaal aan kanker als sterke selectiedruk op cellen om
zich tot tumorcellen te ontwikkelen?
Tegenkracht van natuurlijke selectie werkzaam op niveau van het organisme om ons
gezond en vrij van tumoren te houden mechanismes om kankercellen op te sporen en
te doden
1.3 Kankercellen verwerven tijdens hun evolutie verscheidene onderscheidende
biologische kenmerken
Kankercellen vertonen een ongereguleerde celproliferatie en tumoren ontwikkelen zich door
zich los te maken van normale controlesystemen
Tumoren:
schakelen verschillende remmen uit die normaal de celproliferatie en de instabiliteit
van het genoom tegengaan
gaan apoptose van naburige cellen tegen
Kankercellen verliezen ook contactremming
vermogen om zich oneindig te vermenigvuldigen
Om voortdurende celproliferatie te ondersteunen, passen kankercellen hun metabolisme aan
Hebben een verhoogde flux via de pentosefosfaatroute (PPP)
Hebben een verhoogde biosynthese van vetten
Nemen veel meer glucose op gebruiken deze veel sneller dan normale cellen
Kankercellen: energie door glycolyse en niet door oxidatieve fosforylering
3
, Glycolyse: normaal gebruikt door cellen in anaërobe omstandigheden
o Proces: glucose wordt omgezet in eerst pyruvaat en vervolgens lactaat, en de
energieproductie is inefficiënt (maar 2 moleculen ATP gegenereerd per
molecule glucose)
o Onder aërobe omstandigheden zetten normale cellen glucose om in pyruvaat
en transporteren het pyruvaat vervolgens naar de mitochondriën om te
worden gekataboliseerd in de Krebs-cyclus, waarbij tot 36 moleculen ATP per
molecuul glucose worden gegenereerd.
Waarom kankercellen maken gebruik van het inefficiëntere glycolysesysteem is niet duidelijk.
Overleven: kankercellen moeten:
- voorkomen dat ze door het IMS worden vernietigd
- ontwikkelen passende tegenmaatregelen
- dringen gastheerweefsel binnen
- normale cellen gebruiken om hen te helpen
- cellen uitzenden om secundaire tumoren te vormen
angiogenese= bloedvatvorming
tumorcellen kunnen uit primaire tumor ontsnappen en secundaire tumoren stichten
(angiogenese is niet noodzakelijk voor metastase)
Biologische kenmerken die kankercellen verwerven:
verworven biologisch vermogen Uitleg waardoor behaald
Zelfvoorziening in groeisignalen activeert cellulair oncogen
Ongevoeligheid voor signalen die TP53 inactiveren om p53-gemedieerde
de groei onderdrukken celcyclusstilstand te voorkomen
vermogen om apoptose te produceren IGF overlevingsfactor
vermijden
replicatieve onsterfelijkheid telomerase aanzetten
Instabiliteit van het genoom inactiveren van bepaalde genen die betrokken zijn bij
het herstel van DNA
Inductie van angiogenese produceren factor die VEGF induceert
weefselinvasie en metastase inactiveren cadherines
vermogen om infiltrerende cytotoxische T-lymfocyten en natuurlijke
immuunvernietiging te killercellen verlammen door afscheiding van tGFβ of
voorkomen een andere immuunsuppressieve factor
Inductie van tumorbevorderende omleiding van ontstekingsbevorderende
ontsteking immuunsysteemcellen die de tumor filtreren, zodat zij
helpen bij diverse tumorfuncties
herprogrammering van het induceren aerobe glycolyse
energiemetabolisme
Telomeer verkorten + druk op kankercellen om onsterfelijk te worden door expressie van
telomerase te activeren
Senescentie = cellen kunnen niet meer verder groeien
Kankercellen in kweek:
- geen contactremming
- moeten niet vast hangen aan substraat om te groeien
4
1. Fundamentele kenmerken en evolutie van kanker
1.1 De definiërende kenmerken van ongeregelde celgroei en kanker
Kenmerken
ongecontroleerde celgroei en celverspreiding
vorming van abnormale cellen
vaak als gevolg van mutaties: veranderingen op het niveau van DNA (of van virus of
carcinogene stoffen)
weefsels met actief delende cellen: meer vatbaar voor de vorming van tumoren
kunnen doen aan metastase
Kankervorming= carcinogenese
Hyperplastisch= overmatig aantal cellen door afwijkende regeling celgroei (cellen zien eruit
als cellen van normale weefsel)
Dysplastisch= cytologisch abnormale cellen (zien er niet uit zoals cellen van normale weefsel)
Indeling:
Goedaardige tumoren (beigne):
Is gelokaliseerd, geen invasie doen
Zijn zelflimiterend: groeien langzaam
Kunnen vaak operatief verwijderd worden met weinig kans op herhaling
.
Kwaadaardige tumoren (maligne):
kunnen naburige weefsels binnendringen (invasie)
kunnen aan metastase doen in bloedbaan of (= verspreiding naar verder gelegen
plaatsen in het lichaam)
Tumoren (ook neoplasma's genoemd): vast / vloeibaar
Vaste tumoren: vorming discrete massa's die bestaan uit epitheliale of
mesenchymale (stromale) cellen
Vloeibare tumoren: bestaan uit neoplasmatische cellen waarvan de voorlopers
normaal beweeglijke bloedcellen zijn
o Bv. leukemieën
o Bv. lymfomen (die meestal vaste massa's in lymfeklieren vormen, maar zich
door het lymfestelsel kunnen verplaatsen)
Indeling o.v.v. soort weefsels / cellen waarin ze ontstaan
Weefsel/Stoffen van Oorsprong Tumoren
epitheelweefsel (1- of 2lagig) adenoom (goedaardig); adenocarcinoom (kwaadaardig)
epitheelweefsel (meerlagig, zoals papilloma (goedaardig)
in huid en blaas) plaveiselcelcarcinoom (kwaadaardig, in de huid)
overgangscelcarcinoom (kwaadaardig, in de blaas)
Bloedvormend weefsel lymfoom (van lymfocyten);
(beenmerg) leukemie (van leukocyten)
Stromaal (mesenchymaal) -..oma (goedaardig)
weefsel -..sarcoom (kwaadaardig)
Gliacellen glioma
1
, Metastase
1) Uitzaaiende cellen moeten zich eerst losmaken van de primaire tumor
hiervoor moeten kankercellen:
De hechting aan naburige cellen verminderen
Een pad vrijmaken voor migratie naar bv. bloedvat
2) Eenmaal in de vasculatuur: cellen kunnen in bloedbaan terechtkomen als vasculatuur
discontinu is als continu, dan is intravasatie nodig
metastatische cellen kunnen 2 dingen veroorzaken:
o endotheelcellen trekken zich terug (door het vrijkomen van bv.
endotheliale groeifactor, VEGF)
o veroorzaken endotheelceldood (door bv. matrix metalloproteïnasen=
enzymen die ECM afbreken)
3) In de bloedbaan: verspreiding van kankercellen bepaald door de bloedstroom +
interacties tussen kankercellen en de secundaire organen waarin ze treden
Cellen kunnen vast komen te zitten in nauwe haarvaten, zoals die van de long en
de lever, en
Cellen kunnen receptoren tot expressie brengen die zich binden aan metastase-
ondersteunende plaatsen of aan bloedplaatjes
beschermen kankercellen tegen het IMS
Kankercellen kunnen meer dan 2 uur circuleren zetten zich dus niet altijd vast
in de eerste haarvaten die ze bereiken
4) Na het bereiken van secundaire plaats: kankercellen verlaten bloedbaan door
extravasatie (waarbij endotheelcellen worden teruggetrokken of afsterven)
5) Kankercellen geven pro-inflammatoire en proteasen af om in het secundaire gebied te
kunnen woekeren zo lokale cellen aanzetten om groeifactoren af te geven
1.2 Kanker als een strijd tussen natuurlijke selectie op het niveau van de cel en van het
organisme
A) Het evenwicht tussen celproliferatie en celdood
Er is groei als er een positieve nettobalans is tussen celproliferatie en celdood.
regulatie ervan door intercellulaire signaaltransducties
Celproliferatie
Is nodig voor groei
Normaalgezien controles die ervoor zorgen dat cellen niet ongecontroleerd delen
regeling van proliferatie vs. celcyclusstilstand
Celdood
inefficiënte cellen / cellen die ongewenst of potentieel gevaarlijk zijn verwijderen
is sterk gereguleerd
kan apoptose zijn
Kankergevoeligheidsgenen:
reguleren celdeling
spelen rol in groeisignaleringsroutes
Kankervatbaarheidsgenen
spelen rol bij apoptose
belangrijk bij het herstel van DNA of het onderhoud van het genoom als genen
defect zijn
er kunnen gevolgen zijn voor de genen die rechtstreeks celgroei of apoptose
regelen
2
, Belangrijkste klassen van kankergenen (positieve/negatieve regulatoren):
Groene pijlen: stimulerende
effecten
Rode T-balken: remmende effecten
Positieve regulatoren: bevorderen
celgroei
Klassieke oncogenen: zijn
betrokken bij de
bevordering van
celdeling + celproliferatie
door deel te nemen aan
de regulering van
de celcyclus of aan signaaltransductieroutes
voor celgroei
Genen die apoptose remmen
Genen die telomerase maken (betrokken bij
het bevorderen van de voortdurende
celdeling)
Negatieve regulatoren (tumoronderdrukkende genen) remming celgroei
Klassieke tumorsupressor genen
genen die genoombehoud (en epigenoomstabiliteit) reguleren
Apoptose-bevorderende genen
B) Waarom we niet allemaal aan kanker bezwijken
Waarom bezwijken we dan niet allemaal aan kanker als sterke selectiedruk op cellen om
zich tot tumorcellen te ontwikkelen?
Tegenkracht van natuurlijke selectie werkzaam op niveau van het organisme om ons
gezond en vrij van tumoren te houden mechanismes om kankercellen op te sporen en
te doden
1.3 Kankercellen verwerven tijdens hun evolutie verscheidene onderscheidende
biologische kenmerken
Kankercellen vertonen een ongereguleerde celproliferatie en tumoren ontwikkelen zich door
zich los te maken van normale controlesystemen
Tumoren:
schakelen verschillende remmen uit die normaal de celproliferatie en de instabiliteit
van het genoom tegengaan
gaan apoptose van naburige cellen tegen
Kankercellen verliezen ook contactremming
vermogen om zich oneindig te vermenigvuldigen
Om voortdurende celproliferatie te ondersteunen, passen kankercellen hun metabolisme aan
Hebben een verhoogde flux via de pentosefosfaatroute (PPP)
Hebben een verhoogde biosynthese van vetten
Nemen veel meer glucose op gebruiken deze veel sneller dan normale cellen
Kankercellen: energie door glycolyse en niet door oxidatieve fosforylering
3
, Glycolyse: normaal gebruikt door cellen in anaërobe omstandigheden
o Proces: glucose wordt omgezet in eerst pyruvaat en vervolgens lactaat, en de
energieproductie is inefficiënt (maar 2 moleculen ATP gegenereerd per
molecule glucose)
o Onder aërobe omstandigheden zetten normale cellen glucose om in pyruvaat
en transporteren het pyruvaat vervolgens naar de mitochondriën om te
worden gekataboliseerd in de Krebs-cyclus, waarbij tot 36 moleculen ATP per
molecuul glucose worden gegenereerd.
Waarom kankercellen maken gebruik van het inefficiëntere glycolysesysteem is niet duidelijk.
Overleven: kankercellen moeten:
- voorkomen dat ze door het IMS worden vernietigd
- ontwikkelen passende tegenmaatregelen
- dringen gastheerweefsel binnen
- normale cellen gebruiken om hen te helpen
- cellen uitzenden om secundaire tumoren te vormen
angiogenese= bloedvatvorming
tumorcellen kunnen uit primaire tumor ontsnappen en secundaire tumoren stichten
(angiogenese is niet noodzakelijk voor metastase)
Biologische kenmerken die kankercellen verwerven:
verworven biologisch vermogen Uitleg waardoor behaald
Zelfvoorziening in groeisignalen activeert cellulair oncogen
Ongevoeligheid voor signalen die TP53 inactiveren om p53-gemedieerde
de groei onderdrukken celcyclusstilstand te voorkomen
vermogen om apoptose te produceren IGF overlevingsfactor
vermijden
replicatieve onsterfelijkheid telomerase aanzetten
Instabiliteit van het genoom inactiveren van bepaalde genen die betrokken zijn bij
het herstel van DNA
Inductie van angiogenese produceren factor die VEGF induceert
weefselinvasie en metastase inactiveren cadherines
vermogen om infiltrerende cytotoxische T-lymfocyten en natuurlijke
immuunvernietiging te killercellen verlammen door afscheiding van tGFβ of
voorkomen een andere immuunsuppressieve factor
Inductie van tumorbevorderende omleiding van ontstekingsbevorderende
ontsteking immuunsysteemcellen die de tumor filtreren, zodat zij
helpen bij diverse tumorfuncties
herprogrammering van het induceren aerobe glycolyse
energiemetabolisme
Telomeer verkorten + druk op kankercellen om onsterfelijk te worden door expressie van
telomerase te activeren
Senescentie = cellen kunnen niet meer verder groeien
Kankercellen in kweek:
- geen contactremming
- moeten niet vast hangen aan substraat om te groeien
4
