HET INTERMEDIAIR METABOLISME
THEMA 3: Het vetmetabolisme
DEEL 11: Cholesterolmetabolisme
Hoofdstuk 1: Structuur van Cholesterol
Cholesterol = Een steroïdalcohol dat in alle organismen (uitgezonderd planten) voorkomt
-> Bestanddeel vh celmembraan
-> Precursor van diverse biomoleculen met uiteenlopende functies
VB. galzouten, steroïdhormonen en vitamine D3
-> Associatie met cardiovasculaire aandoeningen
-> BELANGRIJK dat alle lichaamscellen voldoende cholesterol krijgen
-> Complexe serie van transport, biosynthese, regulatie mechanismen
-> Lever speelt een centrale rol in de regulatie van cholesterol homeostase
STRUCTUUR:
-> Een zeer hydrofobe stof
-> Bestaat uit 4 gefuseerde koolwaterstof ringen (A-D): Steroïd nucleus
-> Een 8-koolstof, vertakte koolwaterstofketen aan C17 van de D ring
-> Ring A heeft een hydroxyl groep op C3
-> Ring B heeft een dubbele binding tussen C5 en C6
Sterolen = Steroïden met 8 tot 10 koolstof atomen in de zijketen op C17 en een hydroxylgroep op C3
-> Cholesterol is het belangrijkste sterol in dierlijke weefsels
-> Komt uit de novo synthese en absorptie van cholesterol uit het voedsel
OPMERKING: Intestinale opname van cholesterol w gecontroleerd door het proteïne
Niemann-Pick C1-like 1 proteïn (NPC1-L1)
-> Target van de drug ezetimibe dat de absorptie verminderd vn cholesterol
Cholesteryl esters = Cholesterol in de veresterde vorm: met een vetzuur aan C3
-> Zorgt dat de structuur nog hydrofober wordt en vrij cholesterol
-> Meeste plasma cholesterol komt voor in de veresterde vorm
-> Komen niet voor in membranen
OPMERKING: Vanwege de hydrofobiciteit moet cholesterol en zijn esters getransporteerd w samen met
proteïnen als een component van een lipoproteïne partikel
OF Opgelost w door fosfolipiden en galzouten in de gal
, Hoofdstuk 2: Synthese van cholesterol
× Cholesterol w gesynthetiseerd virtueel in alle weefsels in de mens
MAAR de lever, darmen, adrenale cortex (bijnierschors) en voortplantingsweefsels dragen het meeste bij aan
de cholesterol pool
× Alle koolstof atomen in cholesterol komen van acetyl CoA
NADPH voorziet de reducerende equivalenten
-> Zoals bij de vetzuren
× De synthese is endergoon
-> Wordt gedreven door de hydrolyse van high-energy thioester binding van acetyl CoA en de
terminale fosfaat binding van ATP
× Nood aan enzymen in het cytosol en het membraan vh SER
× Wordt gereguleerd door de verandering van [Cholesterol] en regulatie mechanismen
-> Een onevenwicht in de regulatie kan leiden tot verhoging van plasma cholesterol in de circulatie
-> Kan leiden tot vasculaire ziekte
× De eerste 2 reacties vd synthese zijn gelijkaardig aan die vd synthese van ketonlichamen
-> Resulteren in de productie van 3-hydroxy-methylglutaryl CoA (HMG CoA)
a. Synthese van 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A
-> De eerste 2 acetyl CoA moleculen condenseren
Door een Thiolase
Vormen acetoacetyl CoA
-> Een derde acetyl CoA molecule w toegevoegd
Door HMG CoA synthase
Wordt HMG CoA gevormd (6 koolstoffen)
OPMERKING: De lever parenchym cellen hebben 2 isoenzymen vh synthase
-> Het cytosolische enzym neemt deel aan cholesterol synthese
-> Het mitochondriale enzym neemt deel aan ketonlichaam
synthese
b. Synthese van mevalonaat
-> Reductie van HMG CoA tot mevalonaat
-> Door HMG CoA reductase
(Intergraal membraan proteïne vd ER – katalytische domein gericht nr het cytosol)
-> Reactie gebeurt in het cytosol
-> Er worden 2 moleculen NADPH gebruikt
-> Wordt CoA vrijgezet
-> Irreversibel
-> De rate-limiting en regulerende stap vd cholesterol synthese
THEMA 3: Het vetmetabolisme
DEEL 11: Cholesterolmetabolisme
Hoofdstuk 1: Structuur van Cholesterol
Cholesterol = Een steroïdalcohol dat in alle organismen (uitgezonderd planten) voorkomt
-> Bestanddeel vh celmembraan
-> Precursor van diverse biomoleculen met uiteenlopende functies
VB. galzouten, steroïdhormonen en vitamine D3
-> Associatie met cardiovasculaire aandoeningen
-> BELANGRIJK dat alle lichaamscellen voldoende cholesterol krijgen
-> Complexe serie van transport, biosynthese, regulatie mechanismen
-> Lever speelt een centrale rol in de regulatie van cholesterol homeostase
STRUCTUUR:
-> Een zeer hydrofobe stof
-> Bestaat uit 4 gefuseerde koolwaterstof ringen (A-D): Steroïd nucleus
-> Een 8-koolstof, vertakte koolwaterstofketen aan C17 van de D ring
-> Ring A heeft een hydroxyl groep op C3
-> Ring B heeft een dubbele binding tussen C5 en C6
Sterolen = Steroïden met 8 tot 10 koolstof atomen in de zijketen op C17 en een hydroxylgroep op C3
-> Cholesterol is het belangrijkste sterol in dierlijke weefsels
-> Komt uit de novo synthese en absorptie van cholesterol uit het voedsel
OPMERKING: Intestinale opname van cholesterol w gecontroleerd door het proteïne
Niemann-Pick C1-like 1 proteïn (NPC1-L1)
-> Target van de drug ezetimibe dat de absorptie verminderd vn cholesterol
Cholesteryl esters = Cholesterol in de veresterde vorm: met een vetzuur aan C3
-> Zorgt dat de structuur nog hydrofober wordt en vrij cholesterol
-> Meeste plasma cholesterol komt voor in de veresterde vorm
-> Komen niet voor in membranen
OPMERKING: Vanwege de hydrofobiciteit moet cholesterol en zijn esters getransporteerd w samen met
proteïnen als een component van een lipoproteïne partikel
OF Opgelost w door fosfolipiden en galzouten in de gal
, Hoofdstuk 2: Synthese van cholesterol
× Cholesterol w gesynthetiseerd virtueel in alle weefsels in de mens
MAAR de lever, darmen, adrenale cortex (bijnierschors) en voortplantingsweefsels dragen het meeste bij aan
de cholesterol pool
× Alle koolstof atomen in cholesterol komen van acetyl CoA
NADPH voorziet de reducerende equivalenten
-> Zoals bij de vetzuren
× De synthese is endergoon
-> Wordt gedreven door de hydrolyse van high-energy thioester binding van acetyl CoA en de
terminale fosfaat binding van ATP
× Nood aan enzymen in het cytosol en het membraan vh SER
× Wordt gereguleerd door de verandering van [Cholesterol] en regulatie mechanismen
-> Een onevenwicht in de regulatie kan leiden tot verhoging van plasma cholesterol in de circulatie
-> Kan leiden tot vasculaire ziekte
× De eerste 2 reacties vd synthese zijn gelijkaardig aan die vd synthese van ketonlichamen
-> Resulteren in de productie van 3-hydroxy-methylglutaryl CoA (HMG CoA)
a. Synthese van 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A
-> De eerste 2 acetyl CoA moleculen condenseren
Door een Thiolase
Vormen acetoacetyl CoA
-> Een derde acetyl CoA molecule w toegevoegd
Door HMG CoA synthase
Wordt HMG CoA gevormd (6 koolstoffen)
OPMERKING: De lever parenchym cellen hebben 2 isoenzymen vh synthase
-> Het cytosolische enzym neemt deel aan cholesterol synthese
-> Het mitochondriale enzym neemt deel aan ketonlichaam
synthese
b. Synthese van mevalonaat
-> Reductie van HMG CoA tot mevalonaat
-> Door HMG CoA reductase
(Intergraal membraan proteïne vd ER – katalytische domein gericht nr het cytosol)
-> Reactie gebeurt in het cytosol
-> Er worden 2 moleculen NADPH gebruikt
-> Wordt CoA vrijgezet
-> Irreversibel
-> De rate-limiting en regulerende stap vd cholesterol synthese
