Ziektemechanismen Carmeliet
Inleiding
1. Situering discipline pathologische fysiologie
Ziekteleer: systeem per systeem of orgaan per orgaan alle gekende aandoeningen met etiologie,
pathogenese, symptomen, diagnose, differentieel-diagnose, evolutie, behandeling en prognose
Pathologische fysiologie: a.d.h.v. kennis normale fysiologie wetenschappelijke verklaring vanuit
gegevens van ziekteleer
Hypothesen en theorieën opbouwen + alle disciplines betrekken (multidisciplinair) + geheel
organisme + sterk geïndividualiseerd
2. Definities
Ziekte = abnormale of pathologische activiteit van en in het organisme
2.1 Activiteit
Een stoornis van een bepaalde activiteit impliceert evolutie: acuut of chronisch kan leiden tot
genezing of dood.
Genezing: - restitutio ad integrim (volledig herstel)
- restverschijnselen (sequellen) bv nadien fibreus letsel
- vermindering reserves niet altijd klinisch zichtbaar (bv chronische aandoening): gezakt
tot kritische drempel? Wel duidelijk worden!
Evolutie bepaald door 2 factoren:
- Schadelijke agens: fysische agentia (trauma (val), hitte, koude, radiatie (UV)), chemisch
(caustisch (zuur), toxines (cholera), milieu (asbest), genotsmiddelen, drugs),
infectie/inflammatie, hypoxie/ischemie (carotis lichaam voelt dit stijging HR,
ademhalingsfrequentie en constrictie longvezels en minder belangrijke organen)
Schade via: interferentie metabole pathways, schade aan membranen, DNA schade
- Terrein: genetische factoren (mendeliaans: 1 gen; multifactorieel – polygenetisch; ras) of
epigenetisch (omgevingsfactoren, ontwikkeling, veroudering, voeding)
Therapie kan dit gunstig beïnvloeden: indijken schadelijk agens (AB) of ondersteunen terrein
(voeding, vaccinatie…)
2.2 Wat is pathologisch?
Sommige parameters: normale en pathologische populatie verdelingscurves overlappen niet of
nauwelijks bv wanneer het sterk door 1 factor wordt bepaald IQ bij kinderen met onbehandelde
phenylketonurie): AFLIJNEN GEEN PROBLEEM
Meeste parameters: multifactorieel beïnvloed geen duidelijke scheiding tussen normaal en
pathologisch. Als pathologisch wordt beschouwd alles die negatief effect heeft op
levensexpectantie/mortaliteit verhogen ook degene die morbiditeit meebrengen en levenskwaliteit
verminderen
, 3. Veroudering
= progressieve, algemene afname in functionele reserve en nadien in functie organisme risico op
ziekte is toegenomen
3.1 Meten veroudering
Via cross-sectionele studie groepen in bepaalde categorie onderzoeken (probleem: meestal
blootgesteld aan verschillende omgeving)
Via longitudinale studie onderzoeker leef minder lang!
Nog geen biomerkers voor veroudering
3.2 Veroudering vs leeftijdsgebonden ziektes
Leeftijdsgebonden ziektes: alleen op oudere leeftijd leiden tot morbiditeit en mortaliteit meestal
chronische ziektes: zijn niet inherent verbonden aan proces veroudering
3.3 Cellulaire en moleculaire oorzaken veroudering
Omgevingsfactoren en gedrag (roken, UV, voeding…) maar ook genetische factoren (sommige
families leven langer dan andere; ook zeldzame aandoeningen waarbij veroudering vroegtijdig
optreedt).
Drie processen belangrijk in veroudering
- Schade door oxidatieve stress
- Inadequaat herstel schade
- Ontregeling celaantal
Langdurig onevenwicht tussen schade en herstel!!!
3.3.1 Schade aan macromoleculen (DNA, eiwitten…)
a. Oxidatieve stress
ROS (‘reactive oxygen species’): waterstofperoxide, superoxide radicaal
onstabiel + schade aan eiwitten, lipiden en DNA
vorming schildklierhormoon, vernietiging bacteriën
2 mechanismen voor bescherming:
antioxidatieve enzymes: superoxide dismutase (SOD), catalase en
glutathion peroxidase
antioxidantia: vitamine A,C,E (ongepaard elektron neutraliseren)
Accumulatie oxidatieve schade DNA, eiwitten… interfereert met
normale functie ervan.
Bron: verbruik O2 in mitochondriale elektronentransportketen met ATP productie = inherent aan
metabolisme.
Endogeen:
- NADPH-oxidase in fagocyterende cellen: ook hier radicalen gemaakt goed om bacteriën te
doden
- Lipoxygenase: leukotrieën gevormd tijdens inflammatie reactie radicalen
- Peroxisomen: afbraak lange vetzuren radicalen
- Cytochome P450: bij aanmaak bepaalde steroïden bv vitamine A, detoxificatie metabolieten
2
,Exogeen:
- UV licht
- Ioniserende straling
- Roken
-Chemotherapeutica
- Pollutie
- Inflammatie
Bepaalde hoeveelheid ROS = altijd nuttig;
b. Glycatie en glycoxidatie
Glycatie: niet-enzymatische reactie tussen
suiker en macromolecule (eiwit, DNA) waarbij
‘advanced glycation end products (AGE’s)’ worden gevormd impact op langlevende eiwitten en
verandert structuur en functie ervan bv vertroebeling ooglens, collageen cross-links in bloedvaten
c. Mitochondriale schade
Belangrijkste bron ROS meeste schade. Mitochondriaal DNA (mtDNA) niet beschermd door
histonen toename schade met leeftijd capaciteit om ATP te maken: verminderd verlies
celfunctie
d. Somatische mutaties
DNA schade kan gevolg zijn van omgevingsfactoren (radiatie, chemicaliën) en oxidatieve stress. Cel
verschillende herstelmechanismen: beperkt en toename schade? Interfereren met DNA replicatie en
transcriptie celfunctie compromitteren
3.3.2 Inadequaat herstel schade
a. DNA herstel
Hoeveelheid schade bepaald door evenwicht tussen schade- en herstelprocessen. Herstel minder
functioneel met leeftijd toename schade. Genetische defecten die DNA metabolisme en nucleaire
architectuur veranderen? Progeroïde syndromen = premature veroudering (vooral mutaties in genen
die zorgen voor DNA herstel)
b. Turnover eiwitten
Verandering in secundaire of tertiaire structuur (door oxidatieve
stress, glycatie…) normaal proteolytisch afgebroken en
vervangen. Ombouw? Vermindert met leeftijd schade neemt toe
vooral in extracellulaire matrix langlevende eiwitten kan gevolg
hebben op proliferatie en migratie cellen die ingebed zijn in die
matrix
c. Membraanbeschadiging
Oxidatieve processen poly-onverzadigde vetzuren tot lipiden peroxiden omvormen. Via
intermediaire reacties: schade aan eiwitten in membraan worden vervangen maar door ander
type (verzadigd of cholesterol = stijver) verminderen aantal poly-onverzadigde vetzuren + stijging
ratio cholesterol vs lipiden fluïditeit membranen daalt transport, signalisatie en barrière
functie minder
3
, 3.3.3 Ontregeling homeostase celaantal
a. Limiet aan celdelingen
Humane fibroblasten delen beperkt aantal keer =
cellulaire senescentie (niet meer delen, andere
morfologie, andere eiwitten en genen produceren
anders functioneren + minder)
Normale cellen: beperkte replicatie mogelijkheid:
oudere personen minder celdelingen ondergaan
(minder stamcellen over) dan jongere personen
progressieve toename verouderde gedifferentieerde
cellen (senescente cellen) + verlies replicatieve functie
van weefsel-specifieke regeneratieve cellen functie
orgaan/weefsel vermindert.
Pre-veroudering mechanismen kankerprotectieve rol: senescentie in tumorcellen actief?
Tumorprogressie vanaf begin geblokkeerd bescherming om cellen met schade te elimineren door
ze uit proliferatieve pool te verwijderen door inductie senescentie
Telomeren verkorten bij elke mitotische deling: kritische lengte? Stopen delen. Verkorten niet bij
kiem- en somatische stamcellen (bevatten telomerase)
b. Verwijderen van cellen
Ontregeling apoptose veroudering. Speelt rol bij organogenese, weefselherstel en bij beperkte
schade. Lacunes door apoptose + te weinig stamcellen? Weefsel verouderd.
3 pathways tot apoptose:
- Extrinsieke pathway (antwoord op extracellulaire signalen)
- Schade aan mitochondria (bv ROS)
- DNA schade
Overdreven toename? Abnormale vermindering celaantal
3.4 Kenmerken van veroudering
= heterogeen verschilt tussen individuen. Vertragen homeostatische mechanismen in antwoord
op stressoren meer tijd nodig om functie te herstellen. Normale leeftijdsgebonden aftakeling of
ziekte?
3.5 Kan men veroudering vertragen?
Bij dieren lukt dit! Beperken voedselaanbod verlengen levensduur (calorie restrictie; zorgt voor
minder oxidatieve stress). Mens? Fertiliteitsproblemen + osteoporosis.
Oplossen? Vervroegd verlies reserves voorkomen + bestaande reserve capaciteiten optimaliseren
(blijven bewegen: use it or lose it)
H1. Het ‘local adaptation syndrome’: de acute ontstekingsreactie
Ontstekingsreactie = niet-specifieke (kan worden uitgelokt door grote variëteit van schadelijke
factoren) verdedigingsreflex van het organisme tegen lokale beschadiging. Doel? Cellulaire schade
beperken en normale functie weefsel herstellen. Normaal: zelf-initiërend, eigen propagatie en
stoppen. Indien zelfcontrole onvoldoende? Overdreven inflammatie vicieuze cirkel met
recurrente schade en persisterende inflammatie (bv kanker, obesitas, diabetes)
4
Inleiding
1. Situering discipline pathologische fysiologie
Ziekteleer: systeem per systeem of orgaan per orgaan alle gekende aandoeningen met etiologie,
pathogenese, symptomen, diagnose, differentieel-diagnose, evolutie, behandeling en prognose
Pathologische fysiologie: a.d.h.v. kennis normale fysiologie wetenschappelijke verklaring vanuit
gegevens van ziekteleer
Hypothesen en theorieën opbouwen + alle disciplines betrekken (multidisciplinair) + geheel
organisme + sterk geïndividualiseerd
2. Definities
Ziekte = abnormale of pathologische activiteit van en in het organisme
2.1 Activiteit
Een stoornis van een bepaalde activiteit impliceert evolutie: acuut of chronisch kan leiden tot
genezing of dood.
Genezing: - restitutio ad integrim (volledig herstel)
- restverschijnselen (sequellen) bv nadien fibreus letsel
- vermindering reserves niet altijd klinisch zichtbaar (bv chronische aandoening): gezakt
tot kritische drempel? Wel duidelijk worden!
Evolutie bepaald door 2 factoren:
- Schadelijke agens: fysische agentia (trauma (val), hitte, koude, radiatie (UV)), chemisch
(caustisch (zuur), toxines (cholera), milieu (asbest), genotsmiddelen, drugs),
infectie/inflammatie, hypoxie/ischemie (carotis lichaam voelt dit stijging HR,
ademhalingsfrequentie en constrictie longvezels en minder belangrijke organen)
Schade via: interferentie metabole pathways, schade aan membranen, DNA schade
- Terrein: genetische factoren (mendeliaans: 1 gen; multifactorieel – polygenetisch; ras) of
epigenetisch (omgevingsfactoren, ontwikkeling, veroudering, voeding)
Therapie kan dit gunstig beïnvloeden: indijken schadelijk agens (AB) of ondersteunen terrein
(voeding, vaccinatie…)
2.2 Wat is pathologisch?
Sommige parameters: normale en pathologische populatie verdelingscurves overlappen niet of
nauwelijks bv wanneer het sterk door 1 factor wordt bepaald IQ bij kinderen met onbehandelde
phenylketonurie): AFLIJNEN GEEN PROBLEEM
Meeste parameters: multifactorieel beïnvloed geen duidelijke scheiding tussen normaal en
pathologisch. Als pathologisch wordt beschouwd alles die negatief effect heeft op
levensexpectantie/mortaliteit verhogen ook degene die morbiditeit meebrengen en levenskwaliteit
verminderen
, 3. Veroudering
= progressieve, algemene afname in functionele reserve en nadien in functie organisme risico op
ziekte is toegenomen
3.1 Meten veroudering
Via cross-sectionele studie groepen in bepaalde categorie onderzoeken (probleem: meestal
blootgesteld aan verschillende omgeving)
Via longitudinale studie onderzoeker leef minder lang!
Nog geen biomerkers voor veroudering
3.2 Veroudering vs leeftijdsgebonden ziektes
Leeftijdsgebonden ziektes: alleen op oudere leeftijd leiden tot morbiditeit en mortaliteit meestal
chronische ziektes: zijn niet inherent verbonden aan proces veroudering
3.3 Cellulaire en moleculaire oorzaken veroudering
Omgevingsfactoren en gedrag (roken, UV, voeding…) maar ook genetische factoren (sommige
families leven langer dan andere; ook zeldzame aandoeningen waarbij veroudering vroegtijdig
optreedt).
Drie processen belangrijk in veroudering
- Schade door oxidatieve stress
- Inadequaat herstel schade
- Ontregeling celaantal
Langdurig onevenwicht tussen schade en herstel!!!
3.3.1 Schade aan macromoleculen (DNA, eiwitten…)
a. Oxidatieve stress
ROS (‘reactive oxygen species’): waterstofperoxide, superoxide radicaal
onstabiel + schade aan eiwitten, lipiden en DNA
vorming schildklierhormoon, vernietiging bacteriën
2 mechanismen voor bescherming:
antioxidatieve enzymes: superoxide dismutase (SOD), catalase en
glutathion peroxidase
antioxidantia: vitamine A,C,E (ongepaard elektron neutraliseren)
Accumulatie oxidatieve schade DNA, eiwitten… interfereert met
normale functie ervan.
Bron: verbruik O2 in mitochondriale elektronentransportketen met ATP productie = inherent aan
metabolisme.
Endogeen:
- NADPH-oxidase in fagocyterende cellen: ook hier radicalen gemaakt goed om bacteriën te
doden
- Lipoxygenase: leukotrieën gevormd tijdens inflammatie reactie radicalen
- Peroxisomen: afbraak lange vetzuren radicalen
- Cytochome P450: bij aanmaak bepaalde steroïden bv vitamine A, detoxificatie metabolieten
2
,Exogeen:
- UV licht
- Ioniserende straling
- Roken
-Chemotherapeutica
- Pollutie
- Inflammatie
Bepaalde hoeveelheid ROS = altijd nuttig;
b. Glycatie en glycoxidatie
Glycatie: niet-enzymatische reactie tussen
suiker en macromolecule (eiwit, DNA) waarbij
‘advanced glycation end products (AGE’s)’ worden gevormd impact op langlevende eiwitten en
verandert structuur en functie ervan bv vertroebeling ooglens, collageen cross-links in bloedvaten
c. Mitochondriale schade
Belangrijkste bron ROS meeste schade. Mitochondriaal DNA (mtDNA) niet beschermd door
histonen toename schade met leeftijd capaciteit om ATP te maken: verminderd verlies
celfunctie
d. Somatische mutaties
DNA schade kan gevolg zijn van omgevingsfactoren (radiatie, chemicaliën) en oxidatieve stress. Cel
verschillende herstelmechanismen: beperkt en toename schade? Interfereren met DNA replicatie en
transcriptie celfunctie compromitteren
3.3.2 Inadequaat herstel schade
a. DNA herstel
Hoeveelheid schade bepaald door evenwicht tussen schade- en herstelprocessen. Herstel minder
functioneel met leeftijd toename schade. Genetische defecten die DNA metabolisme en nucleaire
architectuur veranderen? Progeroïde syndromen = premature veroudering (vooral mutaties in genen
die zorgen voor DNA herstel)
b. Turnover eiwitten
Verandering in secundaire of tertiaire structuur (door oxidatieve
stress, glycatie…) normaal proteolytisch afgebroken en
vervangen. Ombouw? Vermindert met leeftijd schade neemt toe
vooral in extracellulaire matrix langlevende eiwitten kan gevolg
hebben op proliferatie en migratie cellen die ingebed zijn in die
matrix
c. Membraanbeschadiging
Oxidatieve processen poly-onverzadigde vetzuren tot lipiden peroxiden omvormen. Via
intermediaire reacties: schade aan eiwitten in membraan worden vervangen maar door ander
type (verzadigd of cholesterol = stijver) verminderen aantal poly-onverzadigde vetzuren + stijging
ratio cholesterol vs lipiden fluïditeit membranen daalt transport, signalisatie en barrière
functie minder
3
, 3.3.3 Ontregeling homeostase celaantal
a. Limiet aan celdelingen
Humane fibroblasten delen beperkt aantal keer =
cellulaire senescentie (niet meer delen, andere
morfologie, andere eiwitten en genen produceren
anders functioneren + minder)
Normale cellen: beperkte replicatie mogelijkheid:
oudere personen minder celdelingen ondergaan
(minder stamcellen over) dan jongere personen
progressieve toename verouderde gedifferentieerde
cellen (senescente cellen) + verlies replicatieve functie
van weefsel-specifieke regeneratieve cellen functie
orgaan/weefsel vermindert.
Pre-veroudering mechanismen kankerprotectieve rol: senescentie in tumorcellen actief?
Tumorprogressie vanaf begin geblokkeerd bescherming om cellen met schade te elimineren door
ze uit proliferatieve pool te verwijderen door inductie senescentie
Telomeren verkorten bij elke mitotische deling: kritische lengte? Stopen delen. Verkorten niet bij
kiem- en somatische stamcellen (bevatten telomerase)
b. Verwijderen van cellen
Ontregeling apoptose veroudering. Speelt rol bij organogenese, weefselherstel en bij beperkte
schade. Lacunes door apoptose + te weinig stamcellen? Weefsel verouderd.
3 pathways tot apoptose:
- Extrinsieke pathway (antwoord op extracellulaire signalen)
- Schade aan mitochondria (bv ROS)
- DNA schade
Overdreven toename? Abnormale vermindering celaantal
3.4 Kenmerken van veroudering
= heterogeen verschilt tussen individuen. Vertragen homeostatische mechanismen in antwoord
op stressoren meer tijd nodig om functie te herstellen. Normale leeftijdsgebonden aftakeling of
ziekte?
3.5 Kan men veroudering vertragen?
Bij dieren lukt dit! Beperken voedselaanbod verlengen levensduur (calorie restrictie; zorgt voor
minder oxidatieve stress). Mens? Fertiliteitsproblemen + osteoporosis.
Oplossen? Vervroegd verlies reserves voorkomen + bestaande reserve capaciteiten optimaliseren
(blijven bewegen: use it or lose it)
H1. Het ‘local adaptation syndrome’: de acute ontstekingsreactie
Ontstekingsreactie = niet-specifieke (kan worden uitgelokt door grote variëteit van schadelijke
factoren) verdedigingsreflex van het organisme tegen lokale beschadiging. Doel? Cellulaire schade
beperken en normale functie weefsel herstellen. Normaal: zelf-initiërend, eigen propagatie en
stoppen. Indien zelfcontrole onvoldoende? Overdreven inflammatie vicieuze cirkel met
recurrente schade en persisterende inflammatie (bv kanker, obesitas, diabetes)
4
