BIOSTATISTIEK
Hoofdstuk 1: Inleiding ............................................................................................................................. 2
DEEL 1: Clinical trials .................................................................................................................................... 3
Hoofdstuk 2: Statistische methoden in de ontwikkeling van een geneesmiddel .................................. 3
Hoofdstuk 3: Concepten over surrogate eindpunten ............................................................................. 7
DEEL 2: Surveys ............................................................................................................................................ 8
Hoofdstuk 4: The belgian health interview survey ................................................................................. 8
DEEL 3: Lineaire regressie en basis statistische testen ............................................................................. 10
Hoofdstuk 5: Lineaire regressie ............................................................................................................. 10
Hoofdstuk 6: Basis statistische toetsen................................................................................................. 10
Hoofdstuk 7: Cross over studies and their statistical analysis .............................................................. 12
DEEL 4: Herhaalde metingen ..................................................................................................................... 15
Hoofdstuk 8: Introduction ..................................................................................................................... 15
Hoofdstuk 9: Het concept van longitudinale studies ............................................................................ 16
Hoofdstuk 10: Simple methods ............................................................................................................. 18
Intermezzo: Multiple testing problem .................................................................................................. 19
Hoofdstuk 11: A proper tool: The linear mixed model ......................................................................... 19
DEEL 5: MISSING DATA .............................................................................................................................. 21
Hoofdstuk 12: Missing data in biofarmaceutische research ................................................................ 21
Hoofdstuk 13: Terminologie van missing data...................................................................................... 23
Hoofdstuk 14: Incomplete longitudinale data: modeling strategies .................................................... 24
DEEL 6: SURVIVALANALYSE........................................................................................................................ 25
Hoofdstuk 15: Survivalanalyse zonder censoring ................................................................................. 25
Hoofdstuk 16: Survival analyse met censurering .................................................................................. 27
Hoofdstuk 17: Regressie voor survival data .......................................................................................... 30
DEEL 7: PREDICTIEVE MODELLING ............................................................................................................ 33
Hoofdstuk 18: Introduction ................................................................................................................... 33
Hoofdstuk 19: Beslissingsboom............................................................................................................. 34
Hoofdstuk 20: Evaluatie van predictieve modellen .............................................................................. 35
Hoofdstuk 21: Case study skin cancer classification ............................................................................. 35
1
, HOOFDSTUK 1: INLEIDING
Biostatistiek = verzamelen en analyseren van gegevens m.b.t. gezondheid
Verzamelen:
1. Clinical trials
2. Surveys
Analyse:
3. Lineaire regressie en basis statistische testen
4. Herhaalde metingen
5. Missing data
6. Survivalanalyse
ð 7. Predictive modeling:
vanuit gegevens vanuit de hele populatie uitspraken doen over een individu
2
, DEEL 1: CLINICAL TRIALS
HOOFDSTUK 2: STATISTISCHE METHODEN IN DE ONTWIKKELING VAN EEN
GENEESMIDDEL
GENEESMIDDELENONTWIKKELING IN DE VS: PROCES
1) Eerst preklinische ontwikkeling (in vivo/vitro, molecule ontdekken...),
2) Potentieel veilig en effectief? -> beslissen of je geneesmiddel verder wil ontwikkelen
è IND (investigational new drug) = dossier met beschrijving van
o Molecule
o Alle verzamelde preklinische info
o Schets van de eerste menselijke studie
Indienen aan de FDA
= toestemming vragen voor een klinische studie = uitzondering op het verbod van testen
op mensen
3) Klinische studies fase I, II, III
è Na uitvoeren klinische studie NDA (new drug application) indienen aan de FDA, met:
o Al het bewijsmateriaal
o Statistische analyses
o Verpakkingslabel
o Bijsluiter
= toestemming vragen om het geneesmiddel op de markt te brengen
à groen/rood/oranje licht (oranje: extra studies nodig)
OPMERKINGEN
- ! 4 fasen van klinisch onderzoek duren 10-15 jaar (+ 3-6 jaar preklinische ontwikkeling en 1-2j
na klinische studie pas goedkeuring door FDA)
+ je hebt niet veel tijd om geld terug te verdienen! (patent duurt 20 jaar)
- Spoedprocedures (vb covid): voorlopige toestemming voordat studies zijn afgerond -> tijd
winnen
- Voor studies bij mensen:
o Zeer goed draaiboek/protocol (elke situatie uitgeschreven)
o Info over de onderzoekers (training) en centra
o Toestemming van ethische commissie
o Informed consent (schriftelijk) à pt mag nog altijd kiezen om de deelname te stoppen
-> missing data
- Europa (meer complex, versnipperd):
o EMA = European Medicine Agency
= tegenhanger van FDA, toestemming voor geneesmiddelen (niet ook voor voeding)
o België: het FAGG = Federaal agentschap voor geneesmiddelen en
gezondheidsproducten: nationale supervisie over klinische trials + beslist over de CTA
o CTA = clinical trail application (tegenhanger van de IND)
3
, o Centrale procedure via EMA => europese vergunning
Nationale procedure via FAGG => Belgische vergunning (kleinere bedrijven)
Mutual recognition procedure: meerdere landen
DE VERSCHILLENDE FASEN IN EEN KLINISCH ONDERZOEK
- Fase I
o Subjects = zeer kleine groep van gezonde vrijwilligers
o MTD (= maximal tolerated dose) bepalen
o Methode: trial and error: bepaalde dosis starten en steeds hoger tot te veel
nevenwerkingen
- Fase II
o Medicijnen testen bij pt’n met ziekte waartegen medicijn bedoeld is -> kijken of het
actief is + zijn er nevenwerkingen?
o Fase III is toch ook met dat doel? Ja maar:
§ Ander eindpunt!
à Veel kortere studie dus surrogaat eindpunt ipv echt eindpunt
(bv merker vs survival)
§ Andere inclusie/exclusie criteria: veel meer bij III
- Fase III
o = echte klinische trial
o Meestal RCT (randomised control trial):
§ Controlegroep (placebo/standaardtherapie)
§ Gerandomiseerd (identieke groepen -> causaliteit medicatie ↑)
o Grote sample size (SS)
o Effectiviteit van het geneesmiddel testen
o Monitoren voor nevenwerkingen
- Fase IV
o = toezicht over de tijd dat het geneesmiddel op de markt is
o Veel meer mensen: zeldzame nevenwerkingen kunnen naar boven komen
o Monitoren!
BIAS
= vooringenomenheid voor of tegen een bepaalde groep of individu
-> zo veel mogelijk vermijden in klinische studie -> betrouwbaarheid resultaten ↑
- Selection bias: bv arts kiest zelf wie meedoet aan de studie, of wie er in de treatment groep
komt (kan bv de gezondste patiënten in de treatment groep steken)
vermijden door: fixed inclusie/exclusie criteria, randomisering, concealed allocation (~
blinding)
- Performance bias: bv arts zal op een andere manier omgaan met de patiënt als hij weet of hij
de treatment of placebo kreeg (bv suggestieve vraagstelling)
bv patiënt zal minder/meer klachten vermelden als hij weet of hij treatment krijgt of niet
vermijden: blinding
4
Hoofdstuk 1: Inleiding ............................................................................................................................. 2
DEEL 1: Clinical trials .................................................................................................................................... 3
Hoofdstuk 2: Statistische methoden in de ontwikkeling van een geneesmiddel .................................. 3
Hoofdstuk 3: Concepten over surrogate eindpunten ............................................................................. 7
DEEL 2: Surveys ............................................................................................................................................ 8
Hoofdstuk 4: The belgian health interview survey ................................................................................. 8
DEEL 3: Lineaire regressie en basis statistische testen ............................................................................. 10
Hoofdstuk 5: Lineaire regressie ............................................................................................................. 10
Hoofdstuk 6: Basis statistische toetsen................................................................................................. 10
Hoofdstuk 7: Cross over studies and their statistical analysis .............................................................. 12
DEEL 4: Herhaalde metingen ..................................................................................................................... 15
Hoofdstuk 8: Introduction ..................................................................................................................... 15
Hoofdstuk 9: Het concept van longitudinale studies ............................................................................ 16
Hoofdstuk 10: Simple methods ............................................................................................................. 18
Intermezzo: Multiple testing problem .................................................................................................. 19
Hoofdstuk 11: A proper tool: The linear mixed model ......................................................................... 19
DEEL 5: MISSING DATA .............................................................................................................................. 21
Hoofdstuk 12: Missing data in biofarmaceutische research ................................................................ 21
Hoofdstuk 13: Terminologie van missing data...................................................................................... 23
Hoofdstuk 14: Incomplete longitudinale data: modeling strategies .................................................... 24
DEEL 6: SURVIVALANALYSE........................................................................................................................ 25
Hoofdstuk 15: Survivalanalyse zonder censoring ................................................................................. 25
Hoofdstuk 16: Survival analyse met censurering .................................................................................. 27
Hoofdstuk 17: Regressie voor survival data .......................................................................................... 30
DEEL 7: PREDICTIEVE MODELLING ............................................................................................................ 33
Hoofdstuk 18: Introduction ................................................................................................................... 33
Hoofdstuk 19: Beslissingsboom............................................................................................................. 34
Hoofdstuk 20: Evaluatie van predictieve modellen .............................................................................. 35
Hoofdstuk 21: Case study skin cancer classification ............................................................................. 35
1
, HOOFDSTUK 1: INLEIDING
Biostatistiek = verzamelen en analyseren van gegevens m.b.t. gezondheid
Verzamelen:
1. Clinical trials
2. Surveys
Analyse:
3. Lineaire regressie en basis statistische testen
4. Herhaalde metingen
5. Missing data
6. Survivalanalyse
ð 7. Predictive modeling:
vanuit gegevens vanuit de hele populatie uitspraken doen over een individu
2
, DEEL 1: CLINICAL TRIALS
HOOFDSTUK 2: STATISTISCHE METHODEN IN DE ONTWIKKELING VAN EEN
GENEESMIDDEL
GENEESMIDDELENONTWIKKELING IN DE VS: PROCES
1) Eerst preklinische ontwikkeling (in vivo/vitro, molecule ontdekken...),
2) Potentieel veilig en effectief? -> beslissen of je geneesmiddel verder wil ontwikkelen
è IND (investigational new drug) = dossier met beschrijving van
o Molecule
o Alle verzamelde preklinische info
o Schets van de eerste menselijke studie
Indienen aan de FDA
= toestemming vragen voor een klinische studie = uitzondering op het verbod van testen
op mensen
3) Klinische studies fase I, II, III
è Na uitvoeren klinische studie NDA (new drug application) indienen aan de FDA, met:
o Al het bewijsmateriaal
o Statistische analyses
o Verpakkingslabel
o Bijsluiter
= toestemming vragen om het geneesmiddel op de markt te brengen
à groen/rood/oranje licht (oranje: extra studies nodig)
OPMERKINGEN
- ! 4 fasen van klinisch onderzoek duren 10-15 jaar (+ 3-6 jaar preklinische ontwikkeling en 1-2j
na klinische studie pas goedkeuring door FDA)
+ je hebt niet veel tijd om geld terug te verdienen! (patent duurt 20 jaar)
- Spoedprocedures (vb covid): voorlopige toestemming voordat studies zijn afgerond -> tijd
winnen
- Voor studies bij mensen:
o Zeer goed draaiboek/protocol (elke situatie uitgeschreven)
o Info over de onderzoekers (training) en centra
o Toestemming van ethische commissie
o Informed consent (schriftelijk) à pt mag nog altijd kiezen om de deelname te stoppen
-> missing data
- Europa (meer complex, versnipperd):
o EMA = European Medicine Agency
= tegenhanger van FDA, toestemming voor geneesmiddelen (niet ook voor voeding)
o België: het FAGG = Federaal agentschap voor geneesmiddelen en
gezondheidsproducten: nationale supervisie over klinische trials + beslist over de CTA
o CTA = clinical trail application (tegenhanger van de IND)
3
, o Centrale procedure via EMA => europese vergunning
Nationale procedure via FAGG => Belgische vergunning (kleinere bedrijven)
Mutual recognition procedure: meerdere landen
DE VERSCHILLENDE FASEN IN EEN KLINISCH ONDERZOEK
- Fase I
o Subjects = zeer kleine groep van gezonde vrijwilligers
o MTD (= maximal tolerated dose) bepalen
o Methode: trial and error: bepaalde dosis starten en steeds hoger tot te veel
nevenwerkingen
- Fase II
o Medicijnen testen bij pt’n met ziekte waartegen medicijn bedoeld is -> kijken of het
actief is + zijn er nevenwerkingen?
o Fase III is toch ook met dat doel? Ja maar:
§ Ander eindpunt!
à Veel kortere studie dus surrogaat eindpunt ipv echt eindpunt
(bv merker vs survival)
§ Andere inclusie/exclusie criteria: veel meer bij III
- Fase III
o = echte klinische trial
o Meestal RCT (randomised control trial):
§ Controlegroep (placebo/standaardtherapie)
§ Gerandomiseerd (identieke groepen -> causaliteit medicatie ↑)
o Grote sample size (SS)
o Effectiviteit van het geneesmiddel testen
o Monitoren voor nevenwerkingen
- Fase IV
o = toezicht over de tijd dat het geneesmiddel op de markt is
o Veel meer mensen: zeldzame nevenwerkingen kunnen naar boven komen
o Monitoren!
BIAS
= vooringenomenheid voor of tegen een bepaalde groep of individu
-> zo veel mogelijk vermijden in klinische studie -> betrouwbaarheid resultaten ↑
- Selection bias: bv arts kiest zelf wie meedoet aan de studie, of wie er in de treatment groep
komt (kan bv de gezondste patiënten in de treatment groep steken)
vermijden door: fixed inclusie/exclusie criteria, randomisering, concealed allocation (~
blinding)
- Performance bias: bv arts zal op een andere manier omgaan met de patiënt als hij weet of hij
de treatment of placebo kreeg (bv suggestieve vraagstelling)
bv patiënt zal minder/meer klachten vermelden als hij weet of hij treatment krijgt of niet
vermijden: blinding
4
