1 Antitrombiotica (antistollingsmiddelen)
1.1 Normale hemostase
Hemostase= reeks gebeurtenissen die ertoe leidt dat een bloeding uit een beschadigd bloedvat stopt
4 functionele systemen:
1. Activering van trombocyten (plaatjesaggregatie) Snel herstel van lek in
2. Bloedstolling (activering stollingsfactoren en vorming fibrine) bloedvat
3. Antistolling (inactivering stollingsfactoren) Voorkomen ongewenste
4. Afbraak fibrine= fibrinolyse of trombolyse tot oplosbare deeltjes intravasale stolling
Trombose Bloedprop
Embolie Trombus lost en verplaatst
1.2 Bloedstolling onder normale omstandigheden
1.2.1 Vasoconstrictie
= Gladde spieren liggen bloot in bloedvat = vermijden bloedverlies
1.2.2 Trombocytenaggregatie
Door schade bloedvat: collageen bindt met von willebrand factor in bloed
= activatie von willebrand factor
=VWF bindt GPIB op receptor van 1e trombocyt
=adhesie 1e trombocyt aan vaatwand
=reactie: meer en meer adhesie
Gevolgen activering trombocyten:
1. Afgifte mediatoren: serotonine, ADP, synthese en afgifte TXA2 → meer en meer activatie
trombocyten hierdoor. bindt tot ATP= activatie nieuwe ronde trombocyt tot ovale
trombocyt
2. Na activatie trombocyt is GPIIB/IIIa beschikbaar → bindt fibrinogeen tot hechting 2
bloedplaatjes
3. Expositie negatief geladen fosfolipiden (flip-flop) → buitenkant – lading=katalytisch
oppervlak= activatie stollingsfactoren mbv Ca
TXA2= tromboxaan A2:
= gevormd uit arachidonzuur door enzym
COX1
= aggregatiebevorderende mediator
Voorbeeld:
Brufen=NSAID’s=gebruikt bij ontsteking
maar normaal PGE productie dus maagbscherming maar door blokkage COX, geen productie PGE en
bescherming maag EN tromoxane A2 niet gevormd → hogere kans bloedingen
AD Farmaceutische Wetenschappen II 1
,1.2.3 Stabilisatie van trombocytenaggregaat in fibrine netwerk
Stollingscascade:
TF= tissue factor
Intrinstieke en extrenstieke
pathway samen bij factor 10=X
Fibrinogeen is oplosbaar
Fibrine is niet oplosbaar
Met uitzondering eerste stappen: stollingscascade op katalytisch oppervlak negatief geladen
fosfolipen met Ca-ionen
Bij activatie stollingsfactoren: glutaminezuren gecarboxleerd tot y-carboxyglutaminezuren=Gla’s
(door enzym Y-carboxylase, mbv co-factor VITK)
Gla’s binden de Ca-ionen waardoor hechting aan negatieve fosfolipdenoppervlak
1.3 Antitrombotica
1.3.1 Vasoconstrictie
Hier niet medicamenteus op in spelen
1.3.2 Trombocytenaggregatie
= Preventieve behandeling van trombose = profylaxe
Anti aggregantia:
= klonters tegengaan
- COX remmers vb:acetylsalicylzuur
- ADP receptor blokkers vb: clopidogrel
- GPIIA/IIIB receptorantagonisten vb: tirofiban
1.3.3 Stabilisatie van trombocytenaggregaat in fibrine netwerk (bloedstolling)
= Preventieve behandeling van trombose = profylaxe
Anti coalugentia:
= bloed dun houden
Niet van fibrinogeen naar fibrine!!
- Ca-complexbouwers (in vitro alleen!!)
- Vit K antagonisten = cumarinederivaten
- Heparine
- Hirudine
1.3.3.1 Normale werking Vit K
- Glutaminezuren tot Gla’s met cofactor Vit K
- Gereduceerde vorm doet dit: Vit K Hydroquinone
- Na vorming Gla’s heb je: Vit K Epoxide
- In lichaam: epoxide via 2 reductase enzymen naar hydroquinone
AD Farmaceutische Wetenschappen II 2
, 1.3.3.2 Vit K antagonisten: indirect werkende anti-coagulentia
Voorbeeld: warfarine is een cumarinederivaat
1e reductase enzym is VKOR= Vit K epoxide reductase= geen omzetting Vit K door warfarine!!
1.3.3.3 Opgelet: warfarine en CYP enzymen
CYP2C9 inductor: meer enzym, warfarine sneller afbraak, kans verhoging op klonters!!!
1.3.3.4 Direct werkende anti-coagulentia
1.3.3.4.1 Heparine
Penta-sacharide vorm in heparine bindt aan antitrombine III= vorming complex dat veel actiever is
dan antitrombine III
- Inactivatie trombine en factor Xa: geen fibrinogeen naar fibrine!
- Trombine : lange keten nodig
- Factor Xa: korte keten nodig
1.3.3.4.2 Fondaparinux
= Synthetische stof: penta sacharide vorm van heparine
- Negatieve ladingen en geen goede orale opname!!
1.3.3.4.3 Hirudine
= Bindt hoge affiniteit aan trombine en remt trombine: fibrinogeen niet naar fibrine!
1.3.4 Oplossen firbine netwerk (=fibrinolyse)
= Therapie van trombose
Fibrinolytica:
= trombolytica
= oplossen fibrine netwerk
- Zetten niet werkzaam plasminogeen naar actief plasmine
- Plasmine is een proteolytisch enzym: hydrolyseert fibrine tot kleine oplosbare
fragmenten
- Mogelijkheden humaan: t-PA: tissue plasminogeen activator en urokinase
Streptokinase uit streptokokken
AD Farmaceutische Wetenschappen II 3
1.1 Normale hemostase
Hemostase= reeks gebeurtenissen die ertoe leidt dat een bloeding uit een beschadigd bloedvat stopt
4 functionele systemen:
1. Activering van trombocyten (plaatjesaggregatie) Snel herstel van lek in
2. Bloedstolling (activering stollingsfactoren en vorming fibrine) bloedvat
3. Antistolling (inactivering stollingsfactoren) Voorkomen ongewenste
4. Afbraak fibrine= fibrinolyse of trombolyse tot oplosbare deeltjes intravasale stolling
Trombose Bloedprop
Embolie Trombus lost en verplaatst
1.2 Bloedstolling onder normale omstandigheden
1.2.1 Vasoconstrictie
= Gladde spieren liggen bloot in bloedvat = vermijden bloedverlies
1.2.2 Trombocytenaggregatie
Door schade bloedvat: collageen bindt met von willebrand factor in bloed
= activatie von willebrand factor
=VWF bindt GPIB op receptor van 1e trombocyt
=adhesie 1e trombocyt aan vaatwand
=reactie: meer en meer adhesie
Gevolgen activering trombocyten:
1. Afgifte mediatoren: serotonine, ADP, synthese en afgifte TXA2 → meer en meer activatie
trombocyten hierdoor. bindt tot ATP= activatie nieuwe ronde trombocyt tot ovale
trombocyt
2. Na activatie trombocyt is GPIIB/IIIa beschikbaar → bindt fibrinogeen tot hechting 2
bloedplaatjes
3. Expositie negatief geladen fosfolipiden (flip-flop) → buitenkant – lading=katalytisch
oppervlak= activatie stollingsfactoren mbv Ca
TXA2= tromboxaan A2:
= gevormd uit arachidonzuur door enzym
COX1
= aggregatiebevorderende mediator
Voorbeeld:
Brufen=NSAID’s=gebruikt bij ontsteking
maar normaal PGE productie dus maagbscherming maar door blokkage COX, geen productie PGE en
bescherming maag EN tromoxane A2 niet gevormd → hogere kans bloedingen
AD Farmaceutische Wetenschappen II 1
,1.2.3 Stabilisatie van trombocytenaggregaat in fibrine netwerk
Stollingscascade:
TF= tissue factor
Intrinstieke en extrenstieke
pathway samen bij factor 10=X
Fibrinogeen is oplosbaar
Fibrine is niet oplosbaar
Met uitzondering eerste stappen: stollingscascade op katalytisch oppervlak negatief geladen
fosfolipen met Ca-ionen
Bij activatie stollingsfactoren: glutaminezuren gecarboxleerd tot y-carboxyglutaminezuren=Gla’s
(door enzym Y-carboxylase, mbv co-factor VITK)
Gla’s binden de Ca-ionen waardoor hechting aan negatieve fosfolipdenoppervlak
1.3 Antitrombotica
1.3.1 Vasoconstrictie
Hier niet medicamenteus op in spelen
1.3.2 Trombocytenaggregatie
= Preventieve behandeling van trombose = profylaxe
Anti aggregantia:
= klonters tegengaan
- COX remmers vb:acetylsalicylzuur
- ADP receptor blokkers vb: clopidogrel
- GPIIA/IIIB receptorantagonisten vb: tirofiban
1.3.3 Stabilisatie van trombocytenaggregaat in fibrine netwerk (bloedstolling)
= Preventieve behandeling van trombose = profylaxe
Anti coalugentia:
= bloed dun houden
Niet van fibrinogeen naar fibrine!!
- Ca-complexbouwers (in vitro alleen!!)
- Vit K antagonisten = cumarinederivaten
- Heparine
- Hirudine
1.3.3.1 Normale werking Vit K
- Glutaminezuren tot Gla’s met cofactor Vit K
- Gereduceerde vorm doet dit: Vit K Hydroquinone
- Na vorming Gla’s heb je: Vit K Epoxide
- In lichaam: epoxide via 2 reductase enzymen naar hydroquinone
AD Farmaceutische Wetenschappen II 2
, 1.3.3.2 Vit K antagonisten: indirect werkende anti-coagulentia
Voorbeeld: warfarine is een cumarinederivaat
1e reductase enzym is VKOR= Vit K epoxide reductase= geen omzetting Vit K door warfarine!!
1.3.3.3 Opgelet: warfarine en CYP enzymen
CYP2C9 inductor: meer enzym, warfarine sneller afbraak, kans verhoging op klonters!!!
1.3.3.4 Direct werkende anti-coagulentia
1.3.3.4.1 Heparine
Penta-sacharide vorm in heparine bindt aan antitrombine III= vorming complex dat veel actiever is
dan antitrombine III
- Inactivatie trombine en factor Xa: geen fibrinogeen naar fibrine!
- Trombine : lange keten nodig
- Factor Xa: korte keten nodig
1.3.3.4.2 Fondaparinux
= Synthetische stof: penta sacharide vorm van heparine
- Negatieve ladingen en geen goede orale opname!!
1.3.3.4.3 Hirudine
= Bindt hoge affiniteit aan trombine en remt trombine: fibrinogeen niet naar fibrine!
1.3.4 Oplossen firbine netwerk (=fibrinolyse)
= Therapie van trombose
Fibrinolytica:
= trombolytica
= oplossen fibrine netwerk
- Zetten niet werkzaam plasminogeen naar actief plasmine
- Plasmine is een proteolytisch enzym: hydrolyseert fibrine tot kleine oplosbare
fragmenten
- Mogelijkheden humaan: t-PA: tissue plasminogeen activator en urokinase
Streptokinase uit streptokokken
AD Farmaceutische Wetenschappen II 3
