Defini'e GM
- Eenvoudige of samengestelde substan2e met therapeu2sche of profylac2sche eigenschappen
t.o.v. ziekten bij mens of dier
- Eenvoudige of samengestelde substan2e die aan mens of dier kan worden toegediend om
medische diagnose te stellen of om organische func2e te herstellen, verbeteren of wijzigen
ð Verbeteren gezondheid, en verhogen van levensverwach'ngen
Werking: molecule werkt in op bepaalde plaats in biologisch proces zodat specifiek mechanisme
ges8muleerd of geïnhibeerd wordt à herstellen evenwicht à opwekken therapeu2sch/ profylac2sch
respons
Voorbeeld acetylsalicylzuur (aspirine): an6-inflammatoir, an6-pyre6sch, analge6sch
1. Infec6e/weefselbeschadiging
2. Vrijstelling van arachidonzuur
Inhibi&e cyclo-oygenase enzym door inname ASA
3. Prostaglandines (boosdoeners)
4. Veroorzaken koorts, maken pijnreceptoren gevoeliger
Stadia 'jdens geneesmiddelontwikkeling
A) ONTDEKKING VAN HET GENEESMIDDEL iden'ficeren van component met th./profyl. Ac'viteit
t.o.v. bepaalde aandoening
Door toeval
- Penicilline
- Acetylsalicylzuur voor an'stollende eigenschappen (preven'e har'nfarct)
- Viagra (sildenafyl): voor cardiovasculaire ziekten (helpen erec'estoornis)
- Disulfiram: voor an'oxidant in rubberindustrie (alcoholverslaving)
- Nitroglycerine: voor angina pectoris (vaatverwijdend)
,Door planten met geneeskrach'ge werking (isola8e + iden8fica8e ac8eve component)
- Kinine, morfine, digoxine, warfarine, curare, cocaïne
Door aanpassen van bestaande molecule (versterken eigen patent/ patent van concurrent)
Sta8nes (verlagen van cholesterolgehalte) – moleculen die werken op dezelfde receptor met een
gelijkaardige werking (lovasta'n, pravasta'n, simvasta'n, pitavasta'n)
Door trial en error
1. ‘Target iden'fica'on’ – iden8fica8e van biologische target
Kennis van biological pathway van ziekte noodzakelijk à interac8e met target effect uit te lokken
2. Screening van moleculen – is er een interac8e tussen molecule en target?
> Bibliotheek van moleculen t.o.v. verschillende targets
> Een geïsoleerd target, cel-of weefselcultuur, modelorganisme (target niet complex)
3. ‘Lead iden'fica'on’– iden8fica8e van moleculen met voldoende poten8eel
4. ‘Lead op'miza'on’ – aanpassen van structuur om eigenschappen te op8maliseren
ð Selec8e van moleculen met hoogste poten8aal voor volgende stappen
Cor8costeroïden
§ Clobestasol pionaat (zeer sterk werkzaam, 0.5 mg/g crème)
§ bètamethason dipropionaat (zeer sterk werkzaam)
§ Flu'cansonpropionaat (sterk werkzaam)
§ Hydrocor'sone (zwak werkzaam, 5-10 mg/g crème)
Door ra'onele geneesmiddelontwikkeling
Iden8fica8e van 3D structuur van target à specifieke synthese van moleculen welke kan binden aan
target (sleutel/slot)
biopsie à proteïne expressie analyseren à
specifiek aanvallen
, B) SYNTHESE/ ISOLATIE VAN GENEESMIDDEL - produc8e van GM in voldoende hoeveelheden
op een economische rendabele manier
Oorsprong GM:
- Chemische synthese ((semi-)synthe8sch)
- Natuurlijke oorsprong
> Planten: morfine, kinine, taxol, artemisine
§ Isola8e van werkzame component, structuuropheldering en
(semi)synthe8sch
• Digitalis-planten à digoxine, digoxine à hartklachten
• Wilgenbast à acetylsalicylzuur
> Dieren: insuline, heparine, groeihormoon
> Mineralen: magnesium, fosfaten
C) TOXICITEIT – evalueren van de veiligheid voor
toediening aan de mens
Ideaal: hoge affiniteit en hoge selec'viteit voor target
à lage geneesmiddeldosis en minimaal risico op
nevenwerking
Toxiciteit na eenmalig toediening en langdurig chronisch gebruik (acuut (LD50), subacuut,
chronisch)
, Carcinogeniteit Mutageniciteit Teratogeniciteit Vruchtbaarheid irrita3e/allergie
Induceren tumoren Gene8sche schade Effect ongeboren
kind
langdurig toediening van dagelijkse in vitro cellijnen of in vitro of in vivo experimenten
dosis aan muizen/raYen proefdieren
D) FORMULATIE – verwerken van een ac'eve molecule in een bruikbare vorm
Geneesmiddel + hulpstoffen à Doseringsvorm à farmaceu2sch industrie en apotheek
§ Inwendig of uitwendig gebruik
§ Orale of parentele toediening
§ Lokaal of systemische effect
Doseringsvorm waarborgt:
- VloYe inname van exacte GM-dosis door pa8ënt
- Opname van de molecule uit gastro-intes8naal systeem (oplosbaarheid!!)
o Transport via bloed à vereiste concentra8e bij plaats waar effect moet uitlokken
- ‘Pa8ënt compliance’: geen slechte geur en een geschikte doseringsvorm
- Stabiliteit GM: uitvoeren stabiliteitsstudies voor bepalen ‘shelf life’ en
bewaaromstandigheden
E) FARMACODYNAMIEK/ FARMACOKINETIEK
Farmacodynamiek = bepalen van biologische beschikbaarheid en evalueren effecten na toediening
aan proefdieren (wordt het gewenste therapeu2sch effect uitgelokt)
Farmacokine'ek = wat gebeurt er met GM in het lichaam
- Eenvoudige of samengestelde substan2e met therapeu2sche of profylac2sche eigenschappen
t.o.v. ziekten bij mens of dier
- Eenvoudige of samengestelde substan2e die aan mens of dier kan worden toegediend om
medische diagnose te stellen of om organische func2e te herstellen, verbeteren of wijzigen
ð Verbeteren gezondheid, en verhogen van levensverwach'ngen
Werking: molecule werkt in op bepaalde plaats in biologisch proces zodat specifiek mechanisme
ges8muleerd of geïnhibeerd wordt à herstellen evenwicht à opwekken therapeu2sch/ profylac2sch
respons
Voorbeeld acetylsalicylzuur (aspirine): an6-inflammatoir, an6-pyre6sch, analge6sch
1. Infec6e/weefselbeschadiging
2. Vrijstelling van arachidonzuur
Inhibi&e cyclo-oygenase enzym door inname ASA
3. Prostaglandines (boosdoeners)
4. Veroorzaken koorts, maken pijnreceptoren gevoeliger
Stadia 'jdens geneesmiddelontwikkeling
A) ONTDEKKING VAN HET GENEESMIDDEL iden'ficeren van component met th./profyl. Ac'viteit
t.o.v. bepaalde aandoening
Door toeval
- Penicilline
- Acetylsalicylzuur voor an'stollende eigenschappen (preven'e har'nfarct)
- Viagra (sildenafyl): voor cardiovasculaire ziekten (helpen erec'estoornis)
- Disulfiram: voor an'oxidant in rubberindustrie (alcoholverslaving)
- Nitroglycerine: voor angina pectoris (vaatverwijdend)
,Door planten met geneeskrach'ge werking (isola8e + iden8fica8e ac8eve component)
- Kinine, morfine, digoxine, warfarine, curare, cocaïne
Door aanpassen van bestaande molecule (versterken eigen patent/ patent van concurrent)
Sta8nes (verlagen van cholesterolgehalte) – moleculen die werken op dezelfde receptor met een
gelijkaardige werking (lovasta'n, pravasta'n, simvasta'n, pitavasta'n)
Door trial en error
1. ‘Target iden'fica'on’ – iden8fica8e van biologische target
Kennis van biological pathway van ziekte noodzakelijk à interac8e met target effect uit te lokken
2. Screening van moleculen – is er een interac8e tussen molecule en target?
> Bibliotheek van moleculen t.o.v. verschillende targets
> Een geïsoleerd target, cel-of weefselcultuur, modelorganisme (target niet complex)
3. ‘Lead iden'fica'on’– iden8fica8e van moleculen met voldoende poten8eel
4. ‘Lead op'miza'on’ – aanpassen van structuur om eigenschappen te op8maliseren
ð Selec8e van moleculen met hoogste poten8aal voor volgende stappen
Cor8costeroïden
§ Clobestasol pionaat (zeer sterk werkzaam, 0.5 mg/g crème)
§ bètamethason dipropionaat (zeer sterk werkzaam)
§ Flu'cansonpropionaat (sterk werkzaam)
§ Hydrocor'sone (zwak werkzaam, 5-10 mg/g crème)
Door ra'onele geneesmiddelontwikkeling
Iden8fica8e van 3D structuur van target à specifieke synthese van moleculen welke kan binden aan
target (sleutel/slot)
biopsie à proteïne expressie analyseren à
specifiek aanvallen
, B) SYNTHESE/ ISOLATIE VAN GENEESMIDDEL - produc8e van GM in voldoende hoeveelheden
op een economische rendabele manier
Oorsprong GM:
- Chemische synthese ((semi-)synthe8sch)
- Natuurlijke oorsprong
> Planten: morfine, kinine, taxol, artemisine
§ Isola8e van werkzame component, structuuropheldering en
(semi)synthe8sch
• Digitalis-planten à digoxine, digoxine à hartklachten
• Wilgenbast à acetylsalicylzuur
> Dieren: insuline, heparine, groeihormoon
> Mineralen: magnesium, fosfaten
C) TOXICITEIT – evalueren van de veiligheid voor
toediening aan de mens
Ideaal: hoge affiniteit en hoge selec'viteit voor target
à lage geneesmiddeldosis en minimaal risico op
nevenwerking
Toxiciteit na eenmalig toediening en langdurig chronisch gebruik (acuut (LD50), subacuut,
chronisch)
, Carcinogeniteit Mutageniciteit Teratogeniciteit Vruchtbaarheid irrita3e/allergie
Induceren tumoren Gene8sche schade Effect ongeboren
kind
langdurig toediening van dagelijkse in vitro cellijnen of in vitro of in vivo experimenten
dosis aan muizen/raYen proefdieren
D) FORMULATIE – verwerken van een ac'eve molecule in een bruikbare vorm
Geneesmiddel + hulpstoffen à Doseringsvorm à farmaceu2sch industrie en apotheek
§ Inwendig of uitwendig gebruik
§ Orale of parentele toediening
§ Lokaal of systemische effect
Doseringsvorm waarborgt:
- VloYe inname van exacte GM-dosis door pa8ënt
- Opname van de molecule uit gastro-intes8naal systeem (oplosbaarheid!!)
o Transport via bloed à vereiste concentra8e bij plaats waar effect moet uitlokken
- ‘Pa8ënt compliance’: geen slechte geur en een geschikte doseringsvorm
- Stabiliteit GM: uitvoeren stabiliteitsstudies voor bepalen ‘shelf life’ en
bewaaromstandigheden
E) FARMACODYNAMIEK/ FARMACOKINETIEK
Farmacodynamiek = bepalen van biologische beschikbaarheid en evalueren effecten na toediening
aan proefdieren (wordt het gewenste therapeu2sch effect uitgelokt)
Farmacokine'ek = wat gebeurt er met GM in het lichaam
