2024-2025 Algemene en experimentele oncologie cc
ONCOLOGIE SAMENVATTING
HOOFDSTUK 1: WAT IS KANKER
INLEIDING
CELDELING ALS MOTOR VAN ONTWIKKELING, GROEI EN WEEFSELHOMEOSTASE
• Belangrijk bij het begrijpen van kanker is de celdeling:
o Voor multicellulaire organismen is celdeling belangrijk
o Celdeling is een strikt gereguleerd mechanisme: er is een balans tussen cel aanmaak en cel
verlies zodat er homeostase is
§ Gereguleerd door complexe signalisatie à veel pathways grijpen erop in
§ Zorgen voor de groei en ontwikkeling van organen binnen normale afmetingen
o De turnover van cellen verschilt per orgaan: bv. darmen en RBC hebben een snelle turnover,
terwijl andere cellen bv. spiercellen en neuronen geen turnover hebben
• Bij een verhoogde belasting van het weefsel zal het zich aanpassen. Dit kan in een gezond individu op
twee manieren:
o Hypertrofie = toename van het volume van een individuele cel (bv. spier)
o Hyperplasie = toename van het aantal cellen (bv. bij een infectie: aantal immuuncellen
vermeerderd)
o Belangrijk: zowel hypertrofie als hyperplasie zijn adaptieve en reversibele mechanismen
o De groei wordt strikt in de gaten gehouden door groei-inhiberende en groei-stimulerende
factoren
Neoplastische groei
• Een kankercel kan men definiëren als een cel die geen hypertrofie of hyperplasie vertoont, maar
neoplasie. Neoplastische groei is een gedereguleerde autonome groei die ‘anchorage independent’
verloopt
o Gedereguleerde autonome groei omdat er verstoringen zijn in de stimulerende en
inhiberende groei factoren (beïnvloed door oncogenen en tumorsuppressorgenen)
o ‘Anchorage independent’ omdat de groei los van de normale veranderingen in het weefsel
gebeurt: er is groei zonder een fysiologische stimulus (zoals weefselschade in het geval van
hypertrofie en hyperplasie)
o Belangrijk: neoplasie is een irreversibel proces
• Neoplasie kan optreden op verschillende niveaus in de ontwikkeling van de cel:
o Op stamcelniveau à geeft aanleiding tot ongedifferentieerde tumorgroei
o Later in de celdeling à geeft aanleiding tot gedifferentieerde tumorgroei
1
,2024-2025 Algemene en experimentele oncologie cc
Normale celdeling Ongedifferentieerde tumorgroei Gedifferentieerde tumorgroei
• De celdeling is bij tumorgroei dus niet meer in evenwicht met de celdifferentiatie. Normaalgezien zal
in de huid de onderste cellagen delen = stamcellen. De cellen die naar het oppervlak verschuiven zijn
de cellen die differentiëren: deze verliezen hun delingscapaciteit! In tumorgroei is dit niet het geval.
De cellen kunnen blijven delen = onbeperkte groei
INVASIEF EN METASTATISCH GEDRAG
• Daarnaast hebben tumorcellen een invasief en metastatisch gedrag. Dit wil zeggen dat ze omliggende
weefsels binnendringen in bloedbaan kunnen geraken om metastases op afstand te vormen.
Gebeurd in meerdere stappen:
1. Cellen komen los van primaire tumor
2. Cellen doorbreken de lamina basale (als cellen doorheen lamina basale zijn, kan er
invasie zijn van het omliggende weefsel = directe migratie en penetratie van
kankercellen in naburige weefsels)
3. Cellen kunnen in bloedvaten en lymfe terechtkomen (als de cellen in bloedbaan en lymfe
zijn, kunnen ze via hier migreren naar andere weefsels en gezwellen op afstand vormen =
metastases)
o Tumorcellen kunnen invasie doen door verschillende factoren die veranderen in de cel:
o Cel-cel-interacties tussen de cellen verminderen omdat een tumorcel een
verlaagde expressie heeft van E-cadherines (meer N-cadherines)
o De celmotiliteit van de tumorcel verhoogd omdat het omliggende weefsel chemo-
attractanten produceert die de tumorcellen aantrekken en zo aanzetten tot migratie
o De aanmaakt van matrix-metalloproteïnasen stijgt (= proteasen die de ECM
afbreken) zodat de ECM kan worden afgebroken door deze proteasen en de
kankercellen doorheen de lamina basale kunnen (herinner: dit is nodig voor invasie)
o Metastasering = mogelijkheid van kankercellen om via de circulatie naar ver gelegen
weefsels te migreren en hier nieuwe gezwellen te vormen die niet fysisch verbonden zijn met
de primaire tumor
o Metastasering gebeurt niet random maar op specifieke sites = ‘seed-soil theory’
waarbij seed = kankercel en soil = bepaalde organen die meer vatbaar zijn voor
metastaseringen bv. long/ lever/ bot. Er worden zelden metastaseringen
teruggevonden in spier/ milt.
2
,2024-2025 Algemene en experimentele oncologie cc
• Door de onbeperkte groei van een tumorcel ontstaat er een neoplasma/ gezwel/ tumor: er zijn twee
soorten tumoren:
o Goedaardige/benigne tumor
§ Geen invasief gedrag
§ Geen metastases
§ Kan worden verwijderd met een chirurgische ingreep
§ Goed begrensd
§ Omgeven door een kapsel
§ Goed gedifferentieerd
§ Trage groei/ lage mitotische activiteit
§ Geen necrose
§ Morfologisch intact (weinig slechte differentiatie)
o Maligne tumor
§ Wel invasie van omliggende weefsels
§ Wel metastases (gezwel op afstand)
§ Onregelmatige begrenzing
§ Zelden een kapsel
§ Niet of slecht gedifferentieerd
§ Snelle groei/ hoge mitotische activiteit
§ Vaak wel necrose regio’s
§ Slecht gedifferentieerd: de cellen zijn morfologisch verschillend
• Belangrijk om te beseffen is dat tumorgroei vaak start vanuit 1 cel:
à deze cel ondergaat verschillende ronden van mutaties en natuurlijke selectie à de cel bekomt
andere fysiologische behoeften dan een normale cel à er is het ontstaan van een dominante kloon
(begint snel te delen, sneller dan de normale cellen dus dominant)
• De snelheid waarmee het ontstaan van een dominante kloon gebeurt, hangt af van een aantal
factoren:
o Mutatiesnelheid: de probabliteit dat een gen kan veranderen en hoe snel dit gebeurt in tijd)
o Aantal cellen in de populatie (hoe meer cellen in de populatie, hoe sneller men een tumor
ontwikkeld
o Reproductiesnelheid: hoe sneller een cel reproduceert/ hoge turnover, hoe sneller men een
tumor ontwikkeld
o Selectieve voordeel van de mutant: een tumorcel kan voordelen hebben ten opzichte van de
normale cellen, op deze manier worden de normale cellen verder onderdrukt en groeit de
tumorcel sneller
SELECTIE VAN TUMORCELLEN
• Tumorcellen hebben dus genetische instabiliteit die zorgt voor een verhoogde mutatiesnelheid:
er is geen herstel van DNA-schade meer zodat er meer fouten zijn bij de replicatie à men ziet vaak
karyotypische abnormaliteiten (ook epigenetisch mutaties)
• Bijkomende mutaties kunnen voor nog agressievere varianten van de tumorcel zorgen. Deze worden
bijvoorbeeld niet tegengehouden door een selectiebarrière: dit kan O2-tekort zijn. Een normale cel
stopt dan met delen, een tumorcel kan blijven delen ondanks deze selectiebarrière.
Let op! Een teveel aan mutaties is ook niet goed voor de tumorcel: deze kan dan niet meer repliceren
en de tumor zal dus niet groeien.
3
, 2024-2025 Algemene en experimentele oncologie cc
In het grijs is steeds
een selectiebarrière
weergegeven, bv O2-
Normale celdeling selectief voordeel van de tumorcellen Te veel mutaties tumorcellen
14 HALLMARKS OF CANCER
• Verworven eigenschappen die een gewone cel transformeren tot kankercel
• Dit is een meerstaps proces
• De 10 kenmerken moeten niet in een bepaalde volgorde verworven worden maar zijn universele
kenmerken van tumorcellen à ondertussen zijn het al ‘14 hallmarks of cancer’
1 ZELFVOORZIENEND IN GROEIFACTOREN
• Meest fundamentele kenmerk van kanker is het vermogen om continu te blijven delen
• Normale cellen groeien enkel als een ligand bindt aan de receptor (RTK = receptor tyrosine kinas)
zodat er dimerisatie is van de receptor en door fosforylatie zal een downstream signaal cascade
ontstaan zodat de cel zal delen
• Bij een kankercel is de binding van het ligand aan de receptor niet meer nodig, kan door
verschillende manieren:
1. De tumorcel kan zelf groeifactoren produceren = autocriene stimulatie van proliferatie
2. De tumorcel stimuleert normale cellen in stroma (bv. fibroblasten) om groeifactoren te
produceren.
3. De tumorcel kan de expressie van de receptorproteïnen verhogen zodat de tumorcel zeer
sensitief wordt aan groeifactoren = hyperresponsief
4. De tumorcel kan bepaalde eiwitten/ componenten in de downstream pathway
constitutief activeren zodat de celproliferatie niet meer afhankelijk is van ligand binding
aan de receptor (bv. RAS mutatie)
2 ONGEVOELIG VOOR GROEI REMMENDE SIGNALEN
• Een normale cel zal negatieve regulatie hebben van de cel proliferatie onder bepaalde
omstandigheden
• Deze regulatie gebeurt vaak door tumorsuppressorgenen bv. retinoblastoom & p53. Dit zijn
regulatoire circuits die kunnen bepalen tijdens de celdeling of de cel verder moet delen of in
senescentie/ apoptose gaat
• Een mutatie in deze TSG kan dit proces onderdrukken
4
ONCOLOGIE SAMENVATTING
HOOFDSTUK 1: WAT IS KANKER
INLEIDING
CELDELING ALS MOTOR VAN ONTWIKKELING, GROEI EN WEEFSELHOMEOSTASE
• Belangrijk bij het begrijpen van kanker is de celdeling:
o Voor multicellulaire organismen is celdeling belangrijk
o Celdeling is een strikt gereguleerd mechanisme: er is een balans tussen cel aanmaak en cel
verlies zodat er homeostase is
§ Gereguleerd door complexe signalisatie à veel pathways grijpen erop in
§ Zorgen voor de groei en ontwikkeling van organen binnen normale afmetingen
o De turnover van cellen verschilt per orgaan: bv. darmen en RBC hebben een snelle turnover,
terwijl andere cellen bv. spiercellen en neuronen geen turnover hebben
• Bij een verhoogde belasting van het weefsel zal het zich aanpassen. Dit kan in een gezond individu op
twee manieren:
o Hypertrofie = toename van het volume van een individuele cel (bv. spier)
o Hyperplasie = toename van het aantal cellen (bv. bij een infectie: aantal immuuncellen
vermeerderd)
o Belangrijk: zowel hypertrofie als hyperplasie zijn adaptieve en reversibele mechanismen
o De groei wordt strikt in de gaten gehouden door groei-inhiberende en groei-stimulerende
factoren
Neoplastische groei
• Een kankercel kan men definiëren als een cel die geen hypertrofie of hyperplasie vertoont, maar
neoplasie. Neoplastische groei is een gedereguleerde autonome groei die ‘anchorage independent’
verloopt
o Gedereguleerde autonome groei omdat er verstoringen zijn in de stimulerende en
inhiberende groei factoren (beïnvloed door oncogenen en tumorsuppressorgenen)
o ‘Anchorage independent’ omdat de groei los van de normale veranderingen in het weefsel
gebeurt: er is groei zonder een fysiologische stimulus (zoals weefselschade in het geval van
hypertrofie en hyperplasie)
o Belangrijk: neoplasie is een irreversibel proces
• Neoplasie kan optreden op verschillende niveaus in de ontwikkeling van de cel:
o Op stamcelniveau à geeft aanleiding tot ongedifferentieerde tumorgroei
o Later in de celdeling à geeft aanleiding tot gedifferentieerde tumorgroei
1
,2024-2025 Algemene en experimentele oncologie cc
Normale celdeling Ongedifferentieerde tumorgroei Gedifferentieerde tumorgroei
• De celdeling is bij tumorgroei dus niet meer in evenwicht met de celdifferentiatie. Normaalgezien zal
in de huid de onderste cellagen delen = stamcellen. De cellen die naar het oppervlak verschuiven zijn
de cellen die differentiëren: deze verliezen hun delingscapaciteit! In tumorgroei is dit niet het geval.
De cellen kunnen blijven delen = onbeperkte groei
INVASIEF EN METASTATISCH GEDRAG
• Daarnaast hebben tumorcellen een invasief en metastatisch gedrag. Dit wil zeggen dat ze omliggende
weefsels binnendringen in bloedbaan kunnen geraken om metastases op afstand te vormen.
Gebeurd in meerdere stappen:
1. Cellen komen los van primaire tumor
2. Cellen doorbreken de lamina basale (als cellen doorheen lamina basale zijn, kan er
invasie zijn van het omliggende weefsel = directe migratie en penetratie van
kankercellen in naburige weefsels)
3. Cellen kunnen in bloedvaten en lymfe terechtkomen (als de cellen in bloedbaan en lymfe
zijn, kunnen ze via hier migreren naar andere weefsels en gezwellen op afstand vormen =
metastases)
o Tumorcellen kunnen invasie doen door verschillende factoren die veranderen in de cel:
o Cel-cel-interacties tussen de cellen verminderen omdat een tumorcel een
verlaagde expressie heeft van E-cadherines (meer N-cadherines)
o De celmotiliteit van de tumorcel verhoogd omdat het omliggende weefsel chemo-
attractanten produceert die de tumorcellen aantrekken en zo aanzetten tot migratie
o De aanmaakt van matrix-metalloproteïnasen stijgt (= proteasen die de ECM
afbreken) zodat de ECM kan worden afgebroken door deze proteasen en de
kankercellen doorheen de lamina basale kunnen (herinner: dit is nodig voor invasie)
o Metastasering = mogelijkheid van kankercellen om via de circulatie naar ver gelegen
weefsels te migreren en hier nieuwe gezwellen te vormen die niet fysisch verbonden zijn met
de primaire tumor
o Metastasering gebeurt niet random maar op specifieke sites = ‘seed-soil theory’
waarbij seed = kankercel en soil = bepaalde organen die meer vatbaar zijn voor
metastaseringen bv. long/ lever/ bot. Er worden zelden metastaseringen
teruggevonden in spier/ milt.
2
,2024-2025 Algemene en experimentele oncologie cc
• Door de onbeperkte groei van een tumorcel ontstaat er een neoplasma/ gezwel/ tumor: er zijn twee
soorten tumoren:
o Goedaardige/benigne tumor
§ Geen invasief gedrag
§ Geen metastases
§ Kan worden verwijderd met een chirurgische ingreep
§ Goed begrensd
§ Omgeven door een kapsel
§ Goed gedifferentieerd
§ Trage groei/ lage mitotische activiteit
§ Geen necrose
§ Morfologisch intact (weinig slechte differentiatie)
o Maligne tumor
§ Wel invasie van omliggende weefsels
§ Wel metastases (gezwel op afstand)
§ Onregelmatige begrenzing
§ Zelden een kapsel
§ Niet of slecht gedifferentieerd
§ Snelle groei/ hoge mitotische activiteit
§ Vaak wel necrose regio’s
§ Slecht gedifferentieerd: de cellen zijn morfologisch verschillend
• Belangrijk om te beseffen is dat tumorgroei vaak start vanuit 1 cel:
à deze cel ondergaat verschillende ronden van mutaties en natuurlijke selectie à de cel bekomt
andere fysiologische behoeften dan een normale cel à er is het ontstaan van een dominante kloon
(begint snel te delen, sneller dan de normale cellen dus dominant)
• De snelheid waarmee het ontstaan van een dominante kloon gebeurt, hangt af van een aantal
factoren:
o Mutatiesnelheid: de probabliteit dat een gen kan veranderen en hoe snel dit gebeurt in tijd)
o Aantal cellen in de populatie (hoe meer cellen in de populatie, hoe sneller men een tumor
ontwikkeld
o Reproductiesnelheid: hoe sneller een cel reproduceert/ hoge turnover, hoe sneller men een
tumor ontwikkeld
o Selectieve voordeel van de mutant: een tumorcel kan voordelen hebben ten opzichte van de
normale cellen, op deze manier worden de normale cellen verder onderdrukt en groeit de
tumorcel sneller
SELECTIE VAN TUMORCELLEN
• Tumorcellen hebben dus genetische instabiliteit die zorgt voor een verhoogde mutatiesnelheid:
er is geen herstel van DNA-schade meer zodat er meer fouten zijn bij de replicatie à men ziet vaak
karyotypische abnormaliteiten (ook epigenetisch mutaties)
• Bijkomende mutaties kunnen voor nog agressievere varianten van de tumorcel zorgen. Deze worden
bijvoorbeeld niet tegengehouden door een selectiebarrière: dit kan O2-tekort zijn. Een normale cel
stopt dan met delen, een tumorcel kan blijven delen ondanks deze selectiebarrière.
Let op! Een teveel aan mutaties is ook niet goed voor de tumorcel: deze kan dan niet meer repliceren
en de tumor zal dus niet groeien.
3
, 2024-2025 Algemene en experimentele oncologie cc
In het grijs is steeds
een selectiebarrière
weergegeven, bv O2-
Normale celdeling selectief voordeel van de tumorcellen Te veel mutaties tumorcellen
14 HALLMARKS OF CANCER
• Verworven eigenschappen die een gewone cel transformeren tot kankercel
• Dit is een meerstaps proces
• De 10 kenmerken moeten niet in een bepaalde volgorde verworven worden maar zijn universele
kenmerken van tumorcellen à ondertussen zijn het al ‘14 hallmarks of cancer’
1 ZELFVOORZIENEND IN GROEIFACTOREN
• Meest fundamentele kenmerk van kanker is het vermogen om continu te blijven delen
• Normale cellen groeien enkel als een ligand bindt aan de receptor (RTK = receptor tyrosine kinas)
zodat er dimerisatie is van de receptor en door fosforylatie zal een downstream signaal cascade
ontstaan zodat de cel zal delen
• Bij een kankercel is de binding van het ligand aan de receptor niet meer nodig, kan door
verschillende manieren:
1. De tumorcel kan zelf groeifactoren produceren = autocriene stimulatie van proliferatie
2. De tumorcel stimuleert normale cellen in stroma (bv. fibroblasten) om groeifactoren te
produceren.
3. De tumorcel kan de expressie van de receptorproteïnen verhogen zodat de tumorcel zeer
sensitief wordt aan groeifactoren = hyperresponsief
4. De tumorcel kan bepaalde eiwitten/ componenten in de downstream pathway
constitutief activeren zodat de celproliferatie niet meer afhankelijk is van ligand binding
aan de receptor (bv. RAS mutatie)
2 ONGEVOELIG VOOR GROEI REMMENDE SIGNALEN
• Een normale cel zal negatieve regulatie hebben van de cel proliferatie onder bepaalde
omstandigheden
• Deze regulatie gebeurt vaak door tumorsuppressorgenen bv. retinoblastoom & p53. Dit zijn
regulatoire circuits die kunnen bepalen tijdens de celdeling of de cel verder moet delen of in
senescentie/ apoptose gaat
• Een mutatie in deze TSG kan dit proces onderdrukken
4
