Fysiopathologie en ziekteleer
Atherosclerose: arteriosclerose
‘Aderverkalking’: geen accurate naam doordat aders/venen nooit getroffen worde door de ziekte
Opbouw atherosclerotische plaque:
Normale arteriële vaatwand:
Lumen
Tunica intima: endotheel + subendotheliaal bindweefsel met lamina elastica interna
Tunica media: circulaire gladde spieren + lamina elastica externa
Tunica adventitia: bindweefsellaag + vasa vasorum
1. Elastische arteriën: tunica media bestaat voornamelijk uit
elastische vezels
bv aorta
2. Musculaire arteriën: tunica media bestaat voornamelijk uit
lagen gladde spiercellen
1. 2. bv coronaire arteriën
Verloop atherosclerose:
1. Normale arterie
10-20 jaar
2. Neo-intima wordt prominenter aan 1 zijde van de vaatwand (excentrisch gelegen) doordat er
meer lagen gladde spiercellen komen
Lumen is nauwelijks beïnvloedt
20-40 jaar
3. Neo-intimale verdikking vergroot en klassieke atheroom plaque ontstaat = stabiele plaque
Atheros: inhoud van de atherosclerotische plaque uit lipiden (atheros = slijk -> geelbruine kleur en slijk consistentie)
Fibreuze kap: stevige intima tussen het endotheel en de plaque uit meerdere cellagen
Lumen nauwelijks beïnvloedt
>40 jaar
4. Atheroom plaque vergroot maar behoudt dezelfde basisopbouw met een stevige fibreuze kap
Positieve remodelling: diameter van de arterie gaat vergroten zodat de diameter van het lumen
niet verkleint en de luminale perfusie niet verandert
5. Atherosclerotisch proces versnelt sterk door de lytische enzymen van de inflammatoire cellen
Inflammatoire cellen: monocyten, lymfocyten verzamelen in de rand van de fibreuze kap
Vulnerable plaque: de fibreuze kap wordt kwetsbaar en staat op het moment om te scheuren
6. Fibreuze kap scheurt en het atheros komt in contact met het arterieel bloed en gaat instant
50-80 jaar
stolsels vormen
→ hoe groter fissuur -> hoe meer atheros vrij komt -> hoe groter de klonter waardoor het lumen
sterker wordt afgesloten en perfusie reduceert ruptuur = kantelmoment
7. Littekenweefsel: thrombus wordt geïnfiltreerd door macrofagen waardoor litteken ontstaat
(oude atherosclerotische plaque heeft geen resten van de lipidenbel en enkel litteken)
1-4 = silentieus: proces op de achtergrond , nog geen symptomen of belemmering van perfusie
5-7 = silentieus / angina: symptomen ontstaan na de fissuur
,Remodelling:
Positieve remodelling: totale diameter vergroot zodat de diameter
van het lumen constant blijft = compensatie voor dikkere intima
Negatieve remodelling: totale diameter verkleint waardoor de
perfusie vermindert
Vulnerabele plaque: staat klaar om symptomen te veroorzaken
Stary classificatie:
Type 1: Neo-intima verdikt door gladde spiercellen
Type 2 = lesie: macrofagen ingebed en worden schuimcellen
Type 3 = preatheroma: kleine pools van extracellulaire lipiden vormen
Type 4 = atheroma: 1 grote pool van extracellulaire lipiden gevormd = atheros
Type 5 = fibroatheroma: fibreuze verdikking in de intima
Type 6 = gecompliceerde lesie: er komt een fissuur en een thrombus vormt
Factoren van atherosclerose:
Endotheelcellen:
Vasoactieve substanties:
Vasoconstrictie:
1. Acetylcholine bindt op muscarine-receptoren in de
gladde spiercel onder het endotheel
2. Vasoconstrictie van het bloedvat
➢ Bij verlies van muscarine-receptoren op het = verstoorde
endotheel door ziek endotheel vasomotoriciteit
Vasodilatatie:
1. Acetylcholine bindt op muscarine-receptoren op het endotheel
2. Zorgt via L-arginine voor vrijstelling van NO
3. NO zorgt werkt op gladde spiercellen en zo vasodilatatie
➔ Ook andere vasoactieve mediatoren controleren vasomotoriciteit
Vasospasme: normaal zou het ACh zorgen voor een vasodilatatie maar door het ziek endotheel zorgt
het voor een vasoconstrictie → kan ruptuur geven
Vasomotoriciteit testen: iodium houdende contrastvloeistof spuiten en dan ACh intracoronair
toedienen om het gedrag van de kransslagaders te bekijken
Ziek endotheel:
Ziek endotheel: door turbulentie in het bloed , hoge bloeddruk , nicotine , hoog LDL cholesterol , diabetes , …
Chemokines: vrijgesteld door endotheelcel om passerende ontstekingscellen af te remmen en naar de
vaatwand te trekken
Membraanreceptoren: ziek endotheel brengt nieuwe ankermoleculen tot expressie waar de
ontstekingscellen (monocyten) mee binden
1. Monocyt bindt via de ankermoleculen aan het endotheel
2. Monocyt spreidt zich tegen de endotheliale wand (afgeplet)
3. Monocyt dringt doorheen de poriën in het endotheel naar de subendotheliale laag
,Monocyten en lymfocyten:
Begin atherosclerose: monocyten in de subendotheliale ruimte vormen de basis
T-lymfocyten: zetten cytokines vrij
➢ Macrofaag differentiatie uit monocyt
➢ Zorgt dat gladde spiercellen + fibroblasten uit
lamina elastica interna naar subendotheliale
ruimte migreren → vorming neo-intima
Macrofaag: fagocyteren vooral LDL partikels
en wordt een schuimcel wanneer hij vol zit
Lythische enzymen: collagenases, proteases, …
gaan de stevige fibreuze kap verdunnen
Atheros: gevormd door schuimcellen die openbarsten
en de vette inhoud vrijzetten tussen de lamina
elastica interna en tunica intima
Proces: endotheel blijft dysfunctioneel -> monocyten blijven migreren -> monocyten worden
schuimcellen -> atheroomplaque blijft groeien
➢ Initiatie van verzameling inflammatoire stoffen en vrijstelling van lytische stoffen nog onduidelijk
Dendritische cel:
Vaatwand: bevat niet veel dendritische cellen
Functie: presenteren Ag aan T-cellen en kunnen zo een inflammatoir antwoord initiëren
➢ Antigenen bij atherosclerose: LDL , cholesterol , nicotine , …
Gladde spiercel:
Stevige fibreuze kap: door cytokines van T-cellen gaan gladde spiercellen prolifereren en zich
nestelen in de subendotheliale ruimte om een stevige mantel te vormen over de atheroomplaque
Stollingssysteem:
➢ Hoge druk systeem: (arteriën) cascade met bloedplaatjesstolling = witte thrombi
➢ Lage druk systeem: (venen) cascade met eiwitstolling (fibrine) = rode thrombi
Bloedplaatjes:
Endotheel beschadiging: bloed komt in contact met dieper
gelegen elementen
Bloedplaatjes: verankeren zich aan blootgelegde componenten
waardoor glycoproteïne 2b/3a receptor activeert en van vorm verandert
Fibrinogeen / Von Willebrand factor: circuleert in het bloed
en gaat binden aan de geactiveerde glycoproteïne 2b/3a receptor
Thrombus: door het fibrinogeen connecteren bloedplaatjes
aan elkaar en evolueren ze snel tot een grote thrombus
Granulen: bloedplaatjes stellen hun granulen vrij met mediatoren om
andere bloedplaatjes naar zich toe te trekken
Anti-aggregantia:
Aspirine: inhibitor van de plaatjes aggregatie waardoor de thrombus minder groot wordt en de
arterie niet afgesloten wordt
Glycoproteïne 2b/3a receptor inhibitor: krachtigste stollingsinhibitor maar niet gegeven voor het
bloedingsrisico bij een verwonding
, Progenitorcellen:
Endotheel progenitor cellen: reserve pool die endotheel kan regenereren op plaatsen van endotheel
dysfunctie
➢ Risicofactor wegnemen om de vorming van atheroom plaque te stoppen → huidige plaque
blijft wel bestaan
Lichaamsbeweging: zorgt dat de circulerende pool van endotheel progenitorcellen verhoogt
waardoor er sneller nieuw endotheel kan komen op plaatsen waar nodig
Risicofactoren:
Beïnvloedbare risico’s:
Dyslipidemie: hypercholesterolaemie van vooral LDL
➢ LDL als antigen gepresenteerd door dendritische cellen + fagocytose door macrofagen
Roken: nicotine als antigen gepresenteerd + geeft endotheel dysfunctie
Arteriële hypertensie: hoge bloeddruk triggert endotheeldysfunctie na een tijd
Gebrek fysieke activiteit: minder progenitorcellen in circulatie om endotheel te vervangen
Overgewicht: geeft een risico op diabetes + minder fysieke activiteit
Persoonlijkheid: stress hormonen (catecholamines) beïnvloeden bloeddruk , inflammatoire cellen ,
endotheeldysfunctie ,…
• Type-A persoonlijkheid: leeft onder tijdsdruk maar gaat er op een positieve manier mee om
• Type-D persoonlijkheid: doet negatieve ervaringen op , kropt problemen op (gedeeld leed is half leed)
• Depressie
Niet beïnvloedbare risico’s:
Familiale geschiedenis:
Familiale dislipaemie:
• Peesxanthomen: pezen wrijven over onderliggende botten en je krijgt influx van macrofagen en
ontstekingscellen en schuimcellen vormen en vormen een vette knobbel in de pees (hand / enkels)
• Xanthelasmas: huid segment wordt continu gestretcht en je krijgt influx van schuimcellen
waardoor vetverhevenheden in de huid komen (knie / elleboog / oogleden)
• Arcus lipidicus: grijze ring rond 1 iris bij mensen met hoge cholesterol
Leeftijd en geslacht: in 40 meer bij mannen , post menopauzaal meer bij vrouwen , gelijk bij bejaarden
Diabetes mellitus
Andere factoren: hemostatische factoren , homocysteïne , circulerende antioxidantia
Gevolgen:
Coronair ischemische aandoeningen: hartinfarct,…
Arteriële insufficiëntie van onderste ledenmaten: claudicatio intermittens , ulceraties , gangreen
→ arteriën in de arm bijna nooit getroffen
Nierinsufficiëntie: renovasculaire hypertensie
Aorta aneurisma: kan leiden tot een aorta ruptuur
Cerebrovasculaire accidenten: beroertes,…
Atherosclerose: arteriosclerose
‘Aderverkalking’: geen accurate naam doordat aders/venen nooit getroffen worde door de ziekte
Opbouw atherosclerotische plaque:
Normale arteriële vaatwand:
Lumen
Tunica intima: endotheel + subendotheliaal bindweefsel met lamina elastica interna
Tunica media: circulaire gladde spieren + lamina elastica externa
Tunica adventitia: bindweefsellaag + vasa vasorum
1. Elastische arteriën: tunica media bestaat voornamelijk uit
elastische vezels
bv aorta
2. Musculaire arteriën: tunica media bestaat voornamelijk uit
lagen gladde spiercellen
1. 2. bv coronaire arteriën
Verloop atherosclerose:
1. Normale arterie
10-20 jaar
2. Neo-intima wordt prominenter aan 1 zijde van de vaatwand (excentrisch gelegen) doordat er
meer lagen gladde spiercellen komen
Lumen is nauwelijks beïnvloedt
20-40 jaar
3. Neo-intimale verdikking vergroot en klassieke atheroom plaque ontstaat = stabiele plaque
Atheros: inhoud van de atherosclerotische plaque uit lipiden (atheros = slijk -> geelbruine kleur en slijk consistentie)
Fibreuze kap: stevige intima tussen het endotheel en de plaque uit meerdere cellagen
Lumen nauwelijks beïnvloedt
>40 jaar
4. Atheroom plaque vergroot maar behoudt dezelfde basisopbouw met een stevige fibreuze kap
Positieve remodelling: diameter van de arterie gaat vergroten zodat de diameter van het lumen
niet verkleint en de luminale perfusie niet verandert
5. Atherosclerotisch proces versnelt sterk door de lytische enzymen van de inflammatoire cellen
Inflammatoire cellen: monocyten, lymfocyten verzamelen in de rand van de fibreuze kap
Vulnerable plaque: de fibreuze kap wordt kwetsbaar en staat op het moment om te scheuren
6. Fibreuze kap scheurt en het atheros komt in contact met het arterieel bloed en gaat instant
50-80 jaar
stolsels vormen
→ hoe groter fissuur -> hoe meer atheros vrij komt -> hoe groter de klonter waardoor het lumen
sterker wordt afgesloten en perfusie reduceert ruptuur = kantelmoment
7. Littekenweefsel: thrombus wordt geïnfiltreerd door macrofagen waardoor litteken ontstaat
(oude atherosclerotische plaque heeft geen resten van de lipidenbel en enkel litteken)
1-4 = silentieus: proces op de achtergrond , nog geen symptomen of belemmering van perfusie
5-7 = silentieus / angina: symptomen ontstaan na de fissuur
,Remodelling:
Positieve remodelling: totale diameter vergroot zodat de diameter
van het lumen constant blijft = compensatie voor dikkere intima
Negatieve remodelling: totale diameter verkleint waardoor de
perfusie vermindert
Vulnerabele plaque: staat klaar om symptomen te veroorzaken
Stary classificatie:
Type 1: Neo-intima verdikt door gladde spiercellen
Type 2 = lesie: macrofagen ingebed en worden schuimcellen
Type 3 = preatheroma: kleine pools van extracellulaire lipiden vormen
Type 4 = atheroma: 1 grote pool van extracellulaire lipiden gevormd = atheros
Type 5 = fibroatheroma: fibreuze verdikking in de intima
Type 6 = gecompliceerde lesie: er komt een fissuur en een thrombus vormt
Factoren van atherosclerose:
Endotheelcellen:
Vasoactieve substanties:
Vasoconstrictie:
1. Acetylcholine bindt op muscarine-receptoren in de
gladde spiercel onder het endotheel
2. Vasoconstrictie van het bloedvat
➢ Bij verlies van muscarine-receptoren op het = verstoorde
endotheel door ziek endotheel vasomotoriciteit
Vasodilatatie:
1. Acetylcholine bindt op muscarine-receptoren op het endotheel
2. Zorgt via L-arginine voor vrijstelling van NO
3. NO zorgt werkt op gladde spiercellen en zo vasodilatatie
➔ Ook andere vasoactieve mediatoren controleren vasomotoriciteit
Vasospasme: normaal zou het ACh zorgen voor een vasodilatatie maar door het ziek endotheel zorgt
het voor een vasoconstrictie → kan ruptuur geven
Vasomotoriciteit testen: iodium houdende contrastvloeistof spuiten en dan ACh intracoronair
toedienen om het gedrag van de kransslagaders te bekijken
Ziek endotheel:
Ziek endotheel: door turbulentie in het bloed , hoge bloeddruk , nicotine , hoog LDL cholesterol , diabetes , …
Chemokines: vrijgesteld door endotheelcel om passerende ontstekingscellen af te remmen en naar de
vaatwand te trekken
Membraanreceptoren: ziek endotheel brengt nieuwe ankermoleculen tot expressie waar de
ontstekingscellen (monocyten) mee binden
1. Monocyt bindt via de ankermoleculen aan het endotheel
2. Monocyt spreidt zich tegen de endotheliale wand (afgeplet)
3. Monocyt dringt doorheen de poriën in het endotheel naar de subendotheliale laag
,Monocyten en lymfocyten:
Begin atherosclerose: monocyten in de subendotheliale ruimte vormen de basis
T-lymfocyten: zetten cytokines vrij
➢ Macrofaag differentiatie uit monocyt
➢ Zorgt dat gladde spiercellen + fibroblasten uit
lamina elastica interna naar subendotheliale
ruimte migreren → vorming neo-intima
Macrofaag: fagocyteren vooral LDL partikels
en wordt een schuimcel wanneer hij vol zit
Lythische enzymen: collagenases, proteases, …
gaan de stevige fibreuze kap verdunnen
Atheros: gevormd door schuimcellen die openbarsten
en de vette inhoud vrijzetten tussen de lamina
elastica interna en tunica intima
Proces: endotheel blijft dysfunctioneel -> monocyten blijven migreren -> monocyten worden
schuimcellen -> atheroomplaque blijft groeien
➢ Initiatie van verzameling inflammatoire stoffen en vrijstelling van lytische stoffen nog onduidelijk
Dendritische cel:
Vaatwand: bevat niet veel dendritische cellen
Functie: presenteren Ag aan T-cellen en kunnen zo een inflammatoir antwoord initiëren
➢ Antigenen bij atherosclerose: LDL , cholesterol , nicotine , …
Gladde spiercel:
Stevige fibreuze kap: door cytokines van T-cellen gaan gladde spiercellen prolifereren en zich
nestelen in de subendotheliale ruimte om een stevige mantel te vormen over de atheroomplaque
Stollingssysteem:
➢ Hoge druk systeem: (arteriën) cascade met bloedplaatjesstolling = witte thrombi
➢ Lage druk systeem: (venen) cascade met eiwitstolling (fibrine) = rode thrombi
Bloedplaatjes:
Endotheel beschadiging: bloed komt in contact met dieper
gelegen elementen
Bloedplaatjes: verankeren zich aan blootgelegde componenten
waardoor glycoproteïne 2b/3a receptor activeert en van vorm verandert
Fibrinogeen / Von Willebrand factor: circuleert in het bloed
en gaat binden aan de geactiveerde glycoproteïne 2b/3a receptor
Thrombus: door het fibrinogeen connecteren bloedplaatjes
aan elkaar en evolueren ze snel tot een grote thrombus
Granulen: bloedplaatjes stellen hun granulen vrij met mediatoren om
andere bloedplaatjes naar zich toe te trekken
Anti-aggregantia:
Aspirine: inhibitor van de plaatjes aggregatie waardoor de thrombus minder groot wordt en de
arterie niet afgesloten wordt
Glycoproteïne 2b/3a receptor inhibitor: krachtigste stollingsinhibitor maar niet gegeven voor het
bloedingsrisico bij een verwonding
, Progenitorcellen:
Endotheel progenitor cellen: reserve pool die endotheel kan regenereren op plaatsen van endotheel
dysfunctie
➢ Risicofactor wegnemen om de vorming van atheroom plaque te stoppen → huidige plaque
blijft wel bestaan
Lichaamsbeweging: zorgt dat de circulerende pool van endotheel progenitorcellen verhoogt
waardoor er sneller nieuw endotheel kan komen op plaatsen waar nodig
Risicofactoren:
Beïnvloedbare risico’s:
Dyslipidemie: hypercholesterolaemie van vooral LDL
➢ LDL als antigen gepresenteerd door dendritische cellen + fagocytose door macrofagen
Roken: nicotine als antigen gepresenteerd + geeft endotheel dysfunctie
Arteriële hypertensie: hoge bloeddruk triggert endotheeldysfunctie na een tijd
Gebrek fysieke activiteit: minder progenitorcellen in circulatie om endotheel te vervangen
Overgewicht: geeft een risico op diabetes + minder fysieke activiteit
Persoonlijkheid: stress hormonen (catecholamines) beïnvloeden bloeddruk , inflammatoire cellen ,
endotheeldysfunctie ,…
• Type-A persoonlijkheid: leeft onder tijdsdruk maar gaat er op een positieve manier mee om
• Type-D persoonlijkheid: doet negatieve ervaringen op , kropt problemen op (gedeeld leed is half leed)
• Depressie
Niet beïnvloedbare risico’s:
Familiale geschiedenis:
Familiale dislipaemie:
• Peesxanthomen: pezen wrijven over onderliggende botten en je krijgt influx van macrofagen en
ontstekingscellen en schuimcellen vormen en vormen een vette knobbel in de pees (hand / enkels)
• Xanthelasmas: huid segment wordt continu gestretcht en je krijgt influx van schuimcellen
waardoor vetverhevenheden in de huid komen (knie / elleboog / oogleden)
• Arcus lipidicus: grijze ring rond 1 iris bij mensen met hoge cholesterol
Leeftijd en geslacht: in 40 meer bij mannen , post menopauzaal meer bij vrouwen , gelijk bij bejaarden
Diabetes mellitus
Andere factoren: hemostatische factoren , homocysteïne , circulerende antioxidantia
Gevolgen:
Coronair ischemische aandoeningen: hartinfarct,…
Arteriële insufficiëntie van onderste ledenmaten: claudicatio intermittens , ulceraties , gangreen
→ arteriën in de arm bijna nooit getroffen
Nierinsufficiëntie: renovasculaire hypertensie
Aorta aneurisma: kan leiden tot een aorta ruptuur
Cerebrovasculaire accidenten: beroertes,…
