Hoofdstuk 8 : Regeling van celproliferatie en celdood
8.1 Waarom celdeling en celdood bestuderen?
Belangrijke ziekten worden veroorzaakt door een verstoorde balans tussen celdeling en celdood.
• Kanker
= een kwaadaardige cel veroorzaakt door overmatige celdeling (en mutaties)
Eigenschappen:
- zorgt zelf voor groeisignalen
- ongevoelig voor groeiremmende signalen
- ontwijkt apoptosis -> genetische instabiliteit (door mutaties)
- invasie (omringende weefsels) + metastasen (via bload/lymfe nr andere weefsels)
- angiogenese (aanmaak nieuwe bloedvaten)
- kan oneindig delen door overexpressie telomerase
• Neurodegeneratieve ziekten (Alzheimer, Parkinson, ALS)
= overmatig afsterven van neuronen
- Alzheimer: foutieve proteolytische processing van APP (amyloidprecursorproteine) -> ophoping
beta-amyloide -> induceert apoptosis van zenuwcellen
- Parkinson: verhoogd afsterven van dopamineproducerende cellen in locus niger
- ALS: verhoogde apoptosis incellen van voorste hoorn van ruggenmerg
• Aids
= overmaat aan apoptosis van T4-helperlymfocyten door HIV-infectie
Seropositief = chronische fase waarin patient antistoffen aanmaakt tegen het virus
• Auto-immuunziekten
= afstotingsreactie van immuunsysteem tegen lichaamseigen cellen
Bv. diabetes type I: cellen stoten eilandjes van Langerhans af
Bv. reumatoïde artritis
8.2 De celcyclus en zijn regeling
• De fasen van de celcyclus
G1-fase: voorbereiding DNA-synthese
S-fase: DNA wordt gedupliceerd -> ontstaan 2 zusterchromatiden
G2-fase: celgroei
M-fase: cel splitst in 2 dochtercellen
-> G0-fase: indien cel niet gestimuleerd wordt door groeihormonen gaat de cel naar rustfase
Cytokinese begint gelijktijdig met de anafase van mitose.
-> overlap tss mitose en cytokinese
• Eigenschappen van de centrale regelaar v/d celcyclus
- dominomethode: einde van 1e fase vormt begin van 2e fase
- centrale regelaar: keurt 1e fase goed en geeft zelf signaal voor volgende fase
42
, o G1-checkpoint = start = restriction point
= moment waarop het wegwassen van de groeifactoren de celdeling niet meer kan
verhinderen (groeifactoren moeten bepaalde tijd inwerken voordat cel pas gaat delen)
-> cellen die tot het restrictiepunt in contact komen met groeifactoren zullen delen
o G2-checkpoint
Centrale regelaar checkt of al het DNA gerepliceerd is (en of de cel groot genoeg is)
o Metafasecheckpoint
Centrale regelaar checkt of alle chromosomen gerangschikt liggen op mitotische
spoelfiguur.
• Celcyclusregeling
Cycline-Cdk-eiwitcomplexen regelen de verschillende fases van de celcyclus:
Cycline activeert Cdk -> Cdk fosforyleert substraten -> fase van celcyclus start
=> Cdk’s zijn continu aanwezig maar door de tijdelijke aanwezigheid van cycline, is Cdk maar
tijdelijk geactiveerd
G1/S-Cdk-complex wordt geactiveerd (restrictiepunt) -> G1 start
S-Cdk-complex wordt geactiveerd -> S-fase start
Na G2-fase wordt M-Cdk geactiveerd en zet alle fasen tot aan metafase-anafasetransitie in gang.
o Regelmechanismen
A. Cycline bindt aan Cdk -> conformatieverandering in T-loop
(activeringsloop) -> toegang ATP of substraat wordt beter
-> Cdk wordt actief -> CAK’s fosforyleren T-loop -> toegang
ATP/substraat wordt optimaal
B. Wee1 kinase fysforyleerd het gefosforyleerde Cdk zodat het inactief is
-> als 2e fosfaat wordt weggenomen door cdc25-fosfatase wordt het
M-fasecycline-Cdk-complex actief
C. Cycline-Cdk-complex inactiveren (Bv. indien DNA beschadigd is)
-> Cdk-inhibitoreiwitten
Bv. P27
43
8.1 Waarom celdeling en celdood bestuderen?
Belangrijke ziekten worden veroorzaakt door een verstoorde balans tussen celdeling en celdood.
• Kanker
= een kwaadaardige cel veroorzaakt door overmatige celdeling (en mutaties)
Eigenschappen:
- zorgt zelf voor groeisignalen
- ongevoelig voor groeiremmende signalen
- ontwijkt apoptosis -> genetische instabiliteit (door mutaties)
- invasie (omringende weefsels) + metastasen (via bload/lymfe nr andere weefsels)
- angiogenese (aanmaak nieuwe bloedvaten)
- kan oneindig delen door overexpressie telomerase
• Neurodegeneratieve ziekten (Alzheimer, Parkinson, ALS)
= overmatig afsterven van neuronen
- Alzheimer: foutieve proteolytische processing van APP (amyloidprecursorproteine) -> ophoping
beta-amyloide -> induceert apoptosis van zenuwcellen
- Parkinson: verhoogd afsterven van dopamineproducerende cellen in locus niger
- ALS: verhoogde apoptosis incellen van voorste hoorn van ruggenmerg
• Aids
= overmaat aan apoptosis van T4-helperlymfocyten door HIV-infectie
Seropositief = chronische fase waarin patient antistoffen aanmaakt tegen het virus
• Auto-immuunziekten
= afstotingsreactie van immuunsysteem tegen lichaamseigen cellen
Bv. diabetes type I: cellen stoten eilandjes van Langerhans af
Bv. reumatoïde artritis
8.2 De celcyclus en zijn regeling
• De fasen van de celcyclus
G1-fase: voorbereiding DNA-synthese
S-fase: DNA wordt gedupliceerd -> ontstaan 2 zusterchromatiden
G2-fase: celgroei
M-fase: cel splitst in 2 dochtercellen
-> G0-fase: indien cel niet gestimuleerd wordt door groeihormonen gaat de cel naar rustfase
Cytokinese begint gelijktijdig met de anafase van mitose.
-> overlap tss mitose en cytokinese
• Eigenschappen van de centrale regelaar v/d celcyclus
- dominomethode: einde van 1e fase vormt begin van 2e fase
- centrale regelaar: keurt 1e fase goed en geeft zelf signaal voor volgende fase
42
, o G1-checkpoint = start = restriction point
= moment waarop het wegwassen van de groeifactoren de celdeling niet meer kan
verhinderen (groeifactoren moeten bepaalde tijd inwerken voordat cel pas gaat delen)
-> cellen die tot het restrictiepunt in contact komen met groeifactoren zullen delen
o G2-checkpoint
Centrale regelaar checkt of al het DNA gerepliceerd is (en of de cel groot genoeg is)
o Metafasecheckpoint
Centrale regelaar checkt of alle chromosomen gerangschikt liggen op mitotische
spoelfiguur.
• Celcyclusregeling
Cycline-Cdk-eiwitcomplexen regelen de verschillende fases van de celcyclus:
Cycline activeert Cdk -> Cdk fosforyleert substraten -> fase van celcyclus start
=> Cdk’s zijn continu aanwezig maar door de tijdelijke aanwezigheid van cycline, is Cdk maar
tijdelijk geactiveerd
G1/S-Cdk-complex wordt geactiveerd (restrictiepunt) -> G1 start
S-Cdk-complex wordt geactiveerd -> S-fase start
Na G2-fase wordt M-Cdk geactiveerd en zet alle fasen tot aan metafase-anafasetransitie in gang.
o Regelmechanismen
A. Cycline bindt aan Cdk -> conformatieverandering in T-loop
(activeringsloop) -> toegang ATP of substraat wordt beter
-> Cdk wordt actief -> CAK’s fosforyleren T-loop -> toegang
ATP/substraat wordt optimaal
B. Wee1 kinase fysforyleerd het gefosforyleerde Cdk zodat het inactief is
-> als 2e fosfaat wordt weggenomen door cdc25-fosfatase wordt het
M-fasecycline-Cdk-complex actief
C. Cycline-Cdk-complex inactiveren (Bv. indien DNA beschadigd is)
-> Cdk-inhibitoreiwitten
Bv. P27
43
