FARMACODYNAMIEK EN
PK/PD MODELLERING
,FARMACODYNAMIEK
(dosissen en merknamen nooit te kennen)
INLEIDING
Farmacodynamiek bestudeert de interactie vh gm met het target (het doelwit), tot het effect op groepen
dieren
Farmacokinetische/farmacodynamische (PK/PD) modellering of integratie beschrijft en verklaart het
verloop vd dosis-effect relatie via het tijdsverloop vh gm in het plasma
- Concentratie gm thv doelwitweefsel (biofase, bezitten de targetEWn) is effectieve trigger voor
actie ve gm
o Voor veel gm is er een proportionele relatie tssn plasma en biofase bij equilibrium
- Concentratie in biofase vaak moeilijk te bepalen => plasma vaak als surrogaat gebruikt
PK beschrijft wat het lichaam doet met het gm, PD beschrijft wat het gm doet met het lichaam (gewenst
en ongewenst effect) (mechanism of action = binding van gm aan EW om effect te hebben)
- Bv morfine voor pijnbestrijding (= analgesie) => ongewenst effect ervan is ademhalingsdepressie,
in overdosering sterfte door onderdrukken ademhaling
DOELWITTEN VAN GENEESMIDDELEN
ASPECIFIEKE WERKING
Sommige gmn hebben aspecifieke werking zonder interactie met bepaalde EWn (beperkt aantal EW geen
binding aan EW nodig voor werking)
- Bv antacida (bescherming tegen maagulcera), mannitol (osmotisch diureticum), en N-mosterd
derivaten (alkylerende cytostatica met DNA als doelwit)
o Antacida: maagzuur inhiberen (neutralisatie voor mensen met branderig gevoel aan
maag, zonder te binden aan een EW)
▪ Wel een chemische reactie met maagzuur (HCl)
▪
o Mannitol: osmotisch diureticum
▪ Gaat diurese (urineproductie) stimuleren
▪ IV toedienen => komt in bloedbaan => komt in renale tubulus terecht thv urinaire
zijde => gaat water aantrekken uit bloedbaan => water geëxcreteerd
▪ Mannitol inzetten bij
• bv intoxicatie: je wil snellere klaring
• hersenoedeem (urgentie): snel oedeem verminderen door mannitol
• bij acute nier insufficiëntie (AKI): tekort aan diurese door te weinig
doorbloeding
▪ vooral in spoed gebruiken
1
,SPECIFIEKE WERKING
Gm gaat geen effect hebben, tenzij het gebonden is aan een doelwit ‘corpora non agunt nisi fixata’
Doelwitten voor gmn zijn EWn (specifieke werking) en kunnen onderverdeeld worden in:
- Receptoren
- Ion-kanalen
- Enzymen
- Carrier moleculen
RECEPTOREN
- Strictu sensu: herkenningsmoleculen voor een chemische mediator waarbij er tgv binding
worden transductiemechanismen (intra en intercellulaire communicatie) in gang gezet
- Ligand gemedieerde ion-kanalen behoren tot de groep receptoren
o Bv benzodiazepines thv een allosterische bindingsplaats op de GABAa receptor met
activatie van het Cl- ion-kanaal, acetylcholine thv de nicotine receptoren met als gevolg
Na+ en Ca++ influx)
- Niet-ligand gemedieerde ion-kanalen behoren hier niet toe
o Dit zijn meestal voltage-afh ion-kanalen (bv fysieke blokkering vh Na+ kanaal door lokale
anesthetica)
- Veel endogene hormonen, NT, andere mediatoren, gm die een antagonist, agonist of inverse
agonist kunnen zijn werken in op receptoren
- ReceptorEW is sleutelgat en molecule is de sleutel => als moleculen complementair zijn kunnen
ze interacties ondergaan (vooral reversibele interacties)
o Molecule heeft affiniteit = kan binden aan de receptor
▪ Agonist en antagonist hebben affiniteit voor receptor
• Agonist kan endogeen ligand zijn (ligand dat normaal in lichaam
aanwezig is voor fysiologische processen)
• Gm zijn exogene liganden
o Kan agonist of antagonist zijn
o Agonist gaat binden aan receptor en direct effect hebben (bv
ionkanaal openen of sluiten, 2° messenger activeren,
transcriptie activeren…)
▪ => Agonist heeft affiniteit voor receptor en intrinsieke
activiteit
o Antagonist: gaat binden aan receptor maar geen intrinsieke
activiteit hebben
▪ Gaat een effect hebben: endogeen ligand kan niet
binden aan de receptor => effect endogeen ligand
teniet doen
▪ => antagonist heeft affiniteit maar geen intrinsieke
activiteit
o Weinig gmn gaan irreversibel binden door covalente binding
2
, Vb: β1-adrenerge receptor (thv hartspier)
- Agonist
o (N)A (endogeen ligand)
▪ Noradrenaline of adrenaline
▪ Als adrenaline gaat binden aan receptor => hartslag omhoog (positief
chronotrope werking) en slagvolume omhoog (positieve inotrope werking) =>
cardiac output omhoog (hoeveelheid bloed door hart rondgestuurd / min)
o Dobutamine (exogeen ligand) (gm)
▪ Gaat binden aan receptor => hartslag omhoog (positief chronotrope werking) en
slagvolume omhoog (positieve inotrope werking) => cardiac output omhoog
(hoeveelheid bloed door hart rondgestuurd / min)
▪ Gebruiken bij shock of myocard insufficiëntie
- Antagonist
o Β-blokkers
▪ Bv propranolol en atenolol
▪ Binden aan receptor (hebben affiniteit) => receptor bezetten => adrenaline kan
niet binden => negatief chronotrope en inotrope werking
▪ Gebruiken bij ritmestoornissen (frequentie te hoog; te veel zuurstof nodig),
hypertensie (te hoge bloeddruk => systolische druk daalt bij blokken vd receptor)
ION-KANALEN
- Zijn in strikte zin niet ligand gemedieerd maar voltage-afhankelijk
- Door inwerking gm kan fysieke blokkade optreden (lokale anesthetica) of kan kans op opening vh
kanaal vergroot of verkleind worden
- !! er zijn veel gmn die inwerken op orthosterische of allosterische bindingsplaatsen thv ion-
kanalen => geclassificeerd als receptoren
- Gm kunnen het de kans op opening doen stijgen of dalen
o Meeste zijn blokkers => geen influx of efflux van ionen meer
o Voltage-afh: openen of sluiten obv membraanpotentiaal dat aanwezig is
- Perifeer → centraal
o Pijnprikkel komt toe => actiepotentiaal doorgegeven door axon: Na kanalen gaan open
gaan → influx van Na → depolarisatie → gaat volgende exciteerbare zone gaan
stimuleren => proces tot in hersenen
o Anesthetica gaan pijnprikkel blokkeren
▪ Procaïne, lidocaïne, bupivacaïne (basen)
▪ Actiepotentiaal blokkeren: Na kanaal fysiek blokkeren: geen Na influx meer
mogelijk => geen depolarisatie => geen generatie actiepotentiaal
▪ Lokaal: toedienen op plaats waar we incisie maken
ENZYMEN
- Veel gm werken in op enzymen in eu- en prokaryote cellen
- Inhibitie van enzymen:
o Normale reactie geïnhibeerd
o Bij niet-steroïdale anti-inflammatoire gm (NSAIDs)
▪ Ze inhiberen het cyclo-oxygenase enzyme (COX) =>verminderde productie
prostaglandinen, thromboxanen en prostacycline
3
PK/PD MODELLERING
,FARMACODYNAMIEK
(dosissen en merknamen nooit te kennen)
INLEIDING
Farmacodynamiek bestudeert de interactie vh gm met het target (het doelwit), tot het effect op groepen
dieren
Farmacokinetische/farmacodynamische (PK/PD) modellering of integratie beschrijft en verklaart het
verloop vd dosis-effect relatie via het tijdsverloop vh gm in het plasma
- Concentratie gm thv doelwitweefsel (biofase, bezitten de targetEWn) is effectieve trigger voor
actie ve gm
o Voor veel gm is er een proportionele relatie tssn plasma en biofase bij equilibrium
- Concentratie in biofase vaak moeilijk te bepalen => plasma vaak als surrogaat gebruikt
PK beschrijft wat het lichaam doet met het gm, PD beschrijft wat het gm doet met het lichaam (gewenst
en ongewenst effect) (mechanism of action = binding van gm aan EW om effect te hebben)
- Bv morfine voor pijnbestrijding (= analgesie) => ongewenst effect ervan is ademhalingsdepressie,
in overdosering sterfte door onderdrukken ademhaling
DOELWITTEN VAN GENEESMIDDELEN
ASPECIFIEKE WERKING
Sommige gmn hebben aspecifieke werking zonder interactie met bepaalde EWn (beperkt aantal EW geen
binding aan EW nodig voor werking)
- Bv antacida (bescherming tegen maagulcera), mannitol (osmotisch diureticum), en N-mosterd
derivaten (alkylerende cytostatica met DNA als doelwit)
o Antacida: maagzuur inhiberen (neutralisatie voor mensen met branderig gevoel aan
maag, zonder te binden aan een EW)
▪ Wel een chemische reactie met maagzuur (HCl)
▪
o Mannitol: osmotisch diureticum
▪ Gaat diurese (urineproductie) stimuleren
▪ IV toedienen => komt in bloedbaan => komt in renale tubulus terecht thv urinaire
zijde => gaat water aantrekken uit bloedbaan => water geëxcreteerd
▪ Mannitol inzetten bij
• bv intoxicatie: je wil snellere klaring
• hersenoedeem (urgentie): snel oedeem verminderen door mannitol
• bij acute nier insufficiëntie (AKI): tekort aan diurese door te weinig
doorbloeding
▪ vooral in spoed gebruiken
1
,SPECIFIEKE WERKING
Gm gaat geen effect hebben, tenzij het gebonden is aan een doelwit ‘corpora non agunt nisi fixata’
Doelwitten voor gmn zijn EWn (specifieke werking) en kunnen onderverdeeld worden in:
- Receptoren
- Ion-kanalen
- Enzymen
- Carrier moleculen
RECEPTOREN
- Strictu sensu: herkenningsmoleculen voor een chemische mediator waarbij er tgv binding
worden transductiemechanismen (intra en intercellulaire communicatie) in gang gezet
- Ligand gemedieerde ion-kanalen behoren tot de groep receptoren
o Bv benzodiazepines thv een allosterische bindingsplaats op de GABAa receptor met
activatie van het Cl- ion-kanaal, acetylcholine thv de nicotine receptoren met als gevolg
Na+ en Ca++ influx)
- Niet-ligand gemedieerde ion-kanalen behoren hier niet toe
o Dit zijn meestal voltage-afh ion-kanalen (bv fysieke blokkering vh Na+ kanaal door lokale
anesthetica)
- Veel endogene hormonen, NT, andere mediatoren, gm die een antagonist, agonist of inverse
agonist kunnen zijn werken in op receptoren
- ReceptorEW is sleutelgat en molecule is de sleutel => als moleculen complementair zijn kunnen
ze interacties ondergaan (vooral reversibele interacties)
o Molecule heeft affiniteit = kan binden aan de receptor
▪ Agonist en antagonist hebben affiniteit voor receptor
• Agonist kan endogeen ligand zijn (ligand dat normaal in lichaam
aanwezig is voor fysiologische processen)
• Gm zijn exogene liganden
o Kan agonist of antagonist zijn
o Agonist gaat binden aan receptor en direct effect hebben (bv
ionkanaal openen of sluiten, 2° messenger activeren,
transcriptie activeren…)
▪ => Agonist heeft affiniteit voor receptor en intrinsieke
activiteit
o Antagonist: gaat binden aan receptor maar geen intrinsieke
activiteit hebben
▪ Gaat een effect hebben: endogeen ligand kan niet
binden aan de receptor => effect endogeen ligand
teniet doen
▪ => antagonist heeft affiniteit maar geen intrinsieke
activiteit
o Weinig gmn gaan irreversibel binden door covalente binding
2
, Vb: β1-adrenerge receptor (thv hartspier)
- Agonist
o (N)A (endogeen ligand)
▪ Noradrenaline of adrenaline
▪ Als adrenaline gaat binden aan receptor => hartslag omhoog (positief
chronotrope werking) en slagvolume omhoog (positieve inotrope werking) =>
cardiac output omhoog (hoeveelheid bloed door hart rondgestuurd / min)
o Dobutamine (exogeen ligand) (gm)
▪ Gaat binden aan receptor => hartslag omhoog (positief chronotrope werking) en
slagvolume omhoog (positieve inotrope werking) => cardiac output omhoog
(hoeveelheid bloed door hart rondgestuurd / min)
▪ Gebruiken bij shock of myocard insufficiëntie
- Antagonist
o Β-blokkers
▪ Bv propranolol en atenolol
▪ Binden aan receptor (hebben affiniteit) => receptor bezetten => adrenaline kan
niet binden => negatief chronotrope en inotrope werking
▪ Gebruiken bij ritmestoornissen (frequentie te hoog; te veel zuurstof nodig),
hypertensie (te hoge bloeddruk => systolische druk daalt bij blokken vd receptor)
ION-KANALEN
- Zijn in strikte zin niet ligand gemedieerd maar voltage-afhankelijk
- Door inwerking gm kan fysieke blokkade optreden (lokale anesthetica) of kan kans op opening vh
kanaal vergroot of verkleind worden
- !! er zijn veel gmn die inwerken op orthosterische of allosterische bindingsplaatsen thv ion-
kanalen => geclassificeerd als receptoren
- Gm kunnen het de kans op opening doen stijgen of dalen
o Meeste zijn blokkers => geen influx of efflux van ionen meer
o Voltage-afh: openen of sluiten obv membraanpotentiaal dat aanwezig is
- Perifeer → centraal
o Pijnprikkel komt toe => actiepotentiaal doorgegeven door axon: Na kanalen gaan open
gaan → influx van Na → depolarisatie → gaat volgende exciteerbare zone gaan
stimuleren => proces tot in hersenen
o Anesthetica gaan pijnprikkel blokkeren
▪ Procaïne, lidocaïne, bupivacaïne (basen)
▪ Actiepotentiaal blokkeren: Na kanaal fysiek blokkeren: geen Na influx meer
mogelijk => geen depolarisatie => geen generatie actiepotentiaal
▪ Lokaal: toedienen op plaats waar we incisie maken
ENZYMEN
- Veel gm werken in op enzymen in eu- en prokaryote cellen
- Inhibitie van enzymen:
o Normale reactie geïnhibeerd
o Bij niet-steroïdale anti-inflammatoire gm (NSAIDs)
▪ Ze inhiberen het cyclo-oxygenase enzyme (COX) =>verminderde productie
prostaglandinen, thromboxanen en prostacycline
3
