IMMUNOLOGIE
HOOFDSTUK 1: Inleiding............................................................................................................................................................ 7
HOOFDSTUK 2: Cellen en organen ............................................................................................................................................. 7
1. Inleiding................................................................................................................................................................................ 7
2. Verschillende cellen die bijdragen aan het immuunsysteem ................................................................................................ 8
2.1 De cellen van de myeloïde cellijn................................................................................................................................ 8
2.2 De cellen van de lymfoïde cellijn .............................................................................................................................. 11
2.3 Herkennen van verschillende bloedcellen ................................................................................................................ 11
3. De primaire lymfoïde organen ........................................................................................................................................... 12
3.1 De Thymus ................................................................................................................................................................ 12
4. De secundaire lymfoïde organen ........................................................................................................................................ 14
4.1 De lymfevaten en lymfeknopen ................................................................................................................................ 14
4.2 De milt ...................................................................................................................................................................... 16
4.3 FuncCe en structuur van de barrière-organen.......................................................................................................... 18
5. De Cytokines ....................................................................................................................................................................... 19
5.1 Cytokinefamilies en belangrijke voorbeelden........................................................................................................... 19
5.2 SignaaltransducCe-cascade van cytokines ................................................................................................................ 20
6. Toepassing: linksschuiving.................................................................................................................................................. 21
HOOFDSTUK 3: Het aangeboren immuunsysteem ................................................................................................................... 22
1. Fysieke en chemische barrières tegen pathogenen ............................................................................................................ 22
1.1 Fysieke barrières ....................................................................................................................................................... 22
1.2 Chemische barrières ................................................................................................................................................. 22
2. Mechanisme voor herkenning van lichaamsvreemde moleculen (PRR, PAMP’s, DAMP’s) ................................................. 23
2.1 Pathogen-RecogniCon Receptors (PRR’s).................................................................................................................. 24
3. Effectormechanismen om vreemde factoren op te ruimen ................................................................................................ 28
3.1 Expressie van innate immuunsysteem-eiwiTen ....................................................................................................... 29
3.2 Fagocytose ................................................................................................................................................................ 31
3.3 Gereguleerde celdood .............................................................................................................................................. 32
3.4 Lokale inflammaCe ................................................................................................................................................... 33
4. InteracUe tussen het aangeboren en adapUef immuunsysteem ........................................................................................ 35
5. ILCs en NK-cellen ................................................................................................................................................................ 35
6. Regulering aangeboren inflammatoire respons ................................................................................................................. 36
7. Toepassingen van de aangeboren immuunrespons ........................................................................................................... 37
7.1 Koorts ....................................................................................................................................................................... 37
7.2 AnC-TNF .................................................................................................................................................................... 38
7.3 Auto-inflammaCe...................................................................................................................................................... 39
HOOFDSTUK 4: Het Complementensysteem ............................................................................................................................ 40
1. AcUvaUepathways van het complementsysteem ............................................................................................................... 41
1.1 De klassieke pathway ................................................................................................................................................ 41
1.2 De lecCne pathway ................................................................................................................................................... 42
1.3 De alternaCeve pathway ........................................................................................................................................... 43
1.4 De twee amplificaCes ............................................................................................................................................... 44
2. FuncUes van het complementsysteem................................................................................................................................ 45
2.1 Bijkomende funcCes ................................................................................................................................................. 46
2.2 Toepassing bij ziektemechanismen en diagnosCek .................................................................................................. 46
1
, 3. RegulaUe van het complementsysteem.............................................................................................................................. 47
4. Microbiële strategieën om het complementsysteem te omzeilen ...................................................................................... 48
HOOFDSTUK 5: De B-cel en Immunoglobulines........................................................................................................................ 49
1. Basisbegrippen ................................................................................................................................................................... 49
2. De B-celreceptor (BCR) ....................................................................................................................................................... 50
2.1 Opbouw en funcCe van de B-celreceptor ................................................................................................................. 50
2.2 Coreceptoren in het BCR-complex ............................................................................................................................ 53
2.3 Ontwikkeling van de BCR .......................................................................................................................................... 53
2.4 AnCstofvariabiliteit in naïeve B-cellen ...................................................................................................................... 59
3. De B-cel .............................................................................................................................................................................. 59
3.1 De B-celontwikkeling ................................................................................................................................................ 59
3.2 Extra variabiliteit ....................................................................................................................................................... 63
4. Toepassingen van de B-cel- en BCR-ontwikkeling ............................................................................................................... 64
4.1 Polyklonale anClichamen .......................................................................................................................................... 64
4.2 Monoklonale anClichamen als diagnosCsch middel of geneesmiddel ..................................................................... 64
4.3 Auto-immuniteit door auto-anCstoffen .................................................................................................................... 65
HOOFDSTUK 6: De T-cel, T-cel receptor en MHC moleculen ..................................................................................................... 67
1. T-celreceptor (TCR) ............................................................................................................................................................. 67
1.1 Opbouw van de αβ-TCR ............................................................................................................................................ 67
1.2 Ontwikkeling van de TCR .......................................................................................................................................... 68
1.3 TCR-coreceptoren ..................................................................................................................................................... 70
2. Major HistocompaUbility Complex (MHC) .......................................................................................................................... 71
2.1 OrganisaCe en overerving van MHC ......................................................................................................................... 72
2.2 Mechanisme van de anCgeenverwerking via MHC klasse I en II .............................................................................. 74
3. De T-cel ............................................................................................................................................................................... 77
3.1 Ontwikkeling van de T-cel ......................................................................................................................................... 77
3.2 Vergelijking tussen B- en T-cellen ............................................................................................................................. 80
4. Toepassingen van T-cellen .................................................................................................................................................. 80
HOOFDSTUK 7A: T-cel AcMvaMe ............................................................................................................................................... 82
1. T-cel acUvaUe: De 3 signaal hypothese .............................................................................................................................. 82
1.1 AcCvaCe van T-cellen: van thymus tot immuunreacCe............................................................................................. 82
1.2 De 3-signaal-hypothese voor T-celacCvaCe .............................................................................................................. 85
2. T-cel differenUaUe............................................................................................................................................................... 88
2.1 Naïve CD4+ T cel differenCaCe .................................................................................................................................. 89
3. Belangrijkste memory T-cel subsets ................................................................................................................................... 92
HOOFDSTUK 7B: B-cel acMvaMe ............................................................................................................................................... 94
1. Inleiding: B-celontwikkeling ............................................................................................................................................... 94
2. Klonale selecUehypothese .................................................................................................................................................. 95
3. B-celacUvaUe: T-abankelijk versus T-onabankelijk ........................................................................................................... 95
3.1 T-onagankelijke B-celacCvaCe ................................................................................................................................. 96
3.2 T-agankelijke B-celacCvaCe ..................................................................................................................................... 97
4. Chemokine-geleide migraUe van B-cellen Ujdens de T-dependente immuunrespons ........................................................ 98
4.2 Verloop van de B-celmigraCe doorheen de lymfeknoop .......................................................................................... 99
5. Het germinaal centrum: SomaUsche hypermutaUe en klasse switch recombinaUe ......................................................... 100
5.1 AcCviteiten in het germinaal centrum .................................................................................................................... 100
5.2 SomaCsche hypermutaCe (SHM) ............................................................................................................................ 101
5.3 Klasse switch recombinaCe (CSR) ........................................................................................................................... 102
5.4 Verdere differenCaCe na SHM en CSR .................................................................................................................... 102
6. Down-regulaUe van B-celacUvaUe ................................................................................................................................... 103
2
, 7. B-cel geheugen ................................................................................................................................................................. 103
HOOFDSTUK 8: AdaptaMeve immuunrespons in Mjd en ruimte .............................................................................................. 105
1. Homeostase: gedrag van immuuncellen vóór contact met anUgen ................................................................................. 105
1.1 Gedrag van lymfocyten in homeostase .................................................................................................................. 105
1.2 Gedrag van dendriCsche cellen in homeostase ...................................................................................................... 107
2. Immuunrespons bij contact met een anUgen ................................................................................................................... 107
2.1 De aangeboren immuunrespons ............................................................................................................................ 107
2.2 De adapCeve immuunrespons ................................................................................................................................ 109
2.3 Effector- en geheugenimmuunrespons................................................................................................................... 110
HOOFDSTUK 9: EffectorfuncMes ............................................................................................................................................. 112
1. AnUstof-gemedieerde immuniteit .................................................................................................................................... 112
1.1 Immunoglobuline-specificiteit ................................................................................................................................ 113
1.2 Soorten Fc-receptoren ............................................................................................................................................ 115
2. Cel-gemedieerde effectorfuncUes .................................................................................................................................... 117
2.1 Cytotoxische T-cellen .............................................................................................................................................. 117
2.2 NK-cellen................................................................................................................................................................. 119
2.3 NKT-cellen ............................................................................................................................................................... 120
HOOFDSTUK 10: Barrière immuniteit, InfecMeziekten en vaccinaMe....................................................................................... 122
1. Barrière-immuniteit.......................................................................................................................................................... 123
1.1 Opbouw van de barrière-immuniteit ...................................................................................................................... 123
1.2 Balans tussen toleranCe en ontsteking................................................................................................................... 124
2. De immuunrespons bij virale infecUes .............................................................................................................................. 125
2.1 Eigenschappen van virussen ................................................................................................................................... 125
2.2 Immuunrespons tegen virussen ............................................................................................................................. 125
2.3 Virale immuunontwijking ....................................................................................................................................... 127
3. De immuunrespons bij bacteriële infecUes ....................................................................................................................... 129
4. De immuunrespons bij parasitaire infecUes ..................................................................................................................... 130
4.1 Afweer tegen parasitaire wormen (metazoa) ......................................................................................................... 130
4.2 Malaria.................................................................................................................................................................... 131
4.3 Afrikaanse slaapziekte ............................................................................................................................................ 132
4.4 Conclusie parasitaire infecCes ................................................................................................................................ 132
5. De immuunrespons bij schimmelinfecUes ........................................................................................................................ 132
5.1 ClassificaCe van schimmelinfecCes (mycosen) ....................................................................................................... 132
5.2 Immuunrespons tegen schimmelinfecCes .............................................................................................................. 133
6. VaccinaUe ......................................................................................................................................................................... 134
HOOFDSTUK 11: ToleranMe, Autoimmuniteit en TransplantaMe ............................................................................................. 138
1. ToleranUe ......................................................................................................................................................................... 138
1.1 AnCgen sequestraCe ............................................................................................................................................... 138
1.2 Centrale toleranCe .................................................................................................................................................. 138
1.3 Perifere toleranCe ................................................................................................................................................... 139
2. Auto-immuniteit ............................................................................................................................................................... 140
2.1 Vormen van auto-immuniteit ................................................................................................................................. 140
2.2 Oorzaken van auto-immuniteit ............................................................................................................................... 143
2.3 Behandeling van auto-immuniteit .......................................................................................................................... 144
3. TransplantaUe en rejecUe ................................................................................................................................................. 145
3.1 RejecCemechanismen ............................................................................................................................................ 146
3.2 Behandeling van rejecCemechanismen .................................................................................................................. 148
HOOFDSTUK 12: ImmuundefficiënMes ................................................................................................................................... 149
1. Primaire immuundeficiënUe ............................................................................................................................................. 149
3
, 2. Secundaire immuundeficiënUe ......................................................................................................................................... 151
2.1 HIV .......................................................................................................................................................................... 152
HOOFDSTUK 13: Kanker en het immuunsysteem ................................................................................................................... 154
1. DefiniUes .......................................................................................................................................................................... 154
2. Immuunrespons tegen kanker .......................................................................................................................................... 155
2.1 Herkenning van kankercellen: tumoranCgenen ...................................................................................................... 155
2.2 Immuunrespons tegen tumorcellen ....................................................................................................................... 155
2.3 Escapemechanismen van tumorcellen .................................................................................................................. 157
3. Kankertherapie ................................................................................................................................................................. 157
HOOFDSTUK 14: HypersensiMviteit ........................................................................................................................................ 160
1. Type I: IgE-gemedieerd (onmiddellijk) .............................................................................................................................. 160
2. Type II: anUstof-gemedieerd (IgG/IgM) ............................................................................................................................ 161
3. Type III: immuuncomplex-gemedieerd ............................................................................................................................. 162
4. Type IV: cel-gemedieerd (T-cellen) .................................................................................................................................... 163
HOOFDSTUK 15: Allergologie................................................................................................................................................. 165
1. Basisbegrippen ................................................................................................................................................................. 165
2. Type I allergie ................................................................................................................................................................... 166
2.1 Mastcellen ............................................................................................................................................................. 166
2.2 IgE-receptoren en mastcelacCvaCe ........................................................................................................................ 167
3. Epidemiologie ................................................................................................................................................................... 168
4. Anafylaxie......................................................................................................................................................................... 168
5. Klinische uiUngen van IgE-gerelateerde type I allergie .................................................................................................... 171
5.1 Voedingsgerelateerde allergieën ............................................................................................................................ 173
5.2 MedicaCeallergie .................................................................................................................................................... 175
5.3 Insectengifallergie................................................................................................................................................... 177
6. DesensibilisaUe (immunotherapie)................................................................................................................................... 177
7. DiagnosUek van type I allergieën ..................................................................................................................................... 178
8. Angio-oedeem .................................................................................................................................................................. 180
4
,5
,6
,HOOFDSTUK 1: INLEIDING
Prof. Dr. Rik Schrijvers & Prof. Dr. Lien De Somer
Examen:
• 2pt op aanwezigheid pracGca
• 18pt examen: 50 mkv
HOOFDSTUK 2: CELLEN EN ORGANEN
1. INLEIDING
Het immuunsysteem beschermt het lichaam tegen lichaamsvreemde elementen zoals:
• Pathogenen:
o virussen
o bacteriën
o schimmels
o parasieten
• Lichaamsvreemd materiaal (bv. rode bloedcellen van een
andere soort of andere bloedgroep)
• Kankercellen (lichaamseigen cellen die veranderd zijn en als
vreemd worden herkend)
Tegelijk moet het immuunsysteem toleranGe vertonen tegenover:
• Lichaamseigen structuren en cellen
• Ongevaarlijke lichaamsvreemde elementen:
o voeding
o commensale micro-organismen
Om deze taak uit te voeren, bestaat het immuunsysteem uit twee samenwerkende componenten:
Aangeboren immuunsysteem Verworven/adap8ef immuunsysteem
(innate) (acquired)
Aanwezigheid Ingebakken in het DNA, vanaf Ontwikkelt zich Gjdens het leven na contact
geboorte aanwezig met anGgenen
Snelheid van Snel (minuten–uren) Traag (dagen)
acGvaGe → door selecGe en acGvaGe van specifieke
B- en T-cellen
Specificiteit Beperkter en voora>epaald Zeer specifiek, divers en adap8ef
Alle cellen herkennen quasi Eén bepaald anGgeen acGveert één
dezelfde indringers → minder specifieke kloon van B-/T-cellen (klonale
specifiek selecGe)
Respons na herhaald Geen geheugen → reacGe blijb Wel immunologisch geheugen → snellere
contact met gelijkaardig en sterkere reacGe bij hernieuwde
anGgeen blootstelling aan hetzelfde anGgeen
Belangrijkste • Barrières (bv. Huid en • B-cellen à produceren anGstoffen
componenten slijmvliezen) • T-cellen en T-celreceptoren
• Fagocyten
• Pafern recogniGon molecules
(PRR’s) à herkennen
patronen op micro-
organismen
Algemene funcGe Eerste, snelle afweer tegen Gerichte en langdurige bescherming tegen
pathogenen specifieke anGgenen
7
, 2. VERSCHILLENDE CELLEN DIE BIJDRAGEN AAN HET
IMMUUNSYSTEEM
Wife bloedcellen (leucocyten) vormen een essenGeel onderdeel van het immuunsysteem en spelen een
cruciale rol in de verdediging tegen infecGes en vreemde stoffen.
• ProducGe:
o in het beenmerg
o ontstaan uit hematopoëGsche stamcellen (HSC’s)
DifferenGaGe van HSC’s leidt tot twee grote celreeksen:
1) Myeloïde cellijn
Voornamelijk verantwoordelijk voor cellen van het aangeboren
immuunsysteem:
• Granulocyten (bevafen granulen in de cel):
o neutrofielen
Bloed
o eosinofielen
o basofielen
• Monocyten in het bloed
o differenGëren in de weefsels tot macrofagen
Weefsel
• DendriGsche cellen
• Mastcellen
2) Lymfoïde cellijn
Brengt cellen van het adapGeve immuunsysteem voort:
• T-cellen
• B-cellen
• Innate lymphoid cells:
o waaronder NK-cellen
2.1 DE CELLEN VAN DE MYELOÏDE CELLIJN
De cellen van de myeloïde cellijn behoren tot het aangeboren immuunsysteem:
• reageren onmiddellijk op pathogenen
• geen voorafgaande herkenning nodig
• vormen de eerste verdedigingslinie
Granulocyten
Neutrofiel Eosinofiel Basofiel
Morfologie
• 12–15 μm • 12–17 μm • 7–11 μm
• Gelobte kern (2-5 lobben) • Tweelobbige kern • Tweelobbige kern
• Lichte granules • Twee soorten • Zeer veel granules
• Paars bij hematoxyline- granules (eosinofiel (lysosomaal en
eosinekleuring en fijn azurofiele) specifiek)
Levensduur 7–10 u in bloed, enkele dagen / 5–6 u in bloed
in weefsels
MigraGe Ontwikkeling in beenmerg / Migreren vanuit bloed naar
wordt gesGmuleerd door weefsels
inflammatoire molecules en
groeifactoren.
8
, Migreren vanuit bloed naar
weefsels via:
• Vasculaire adhesie:
oppervlakte-eiwifen
zorgen ervoor dat
neutrofielen als
“klifenband” aan
geacGveerd endotheel
blijven hangen
• Chemotaxis: chemokines
ter hoogte van
infecGehaard trekken
neutrofielen aan
FuncGe • Fagocytose van bacteriën Aangeboren • Verdediging tegen
• Asraak van pathogenen immuunrespons tegen parasitaire infecGes
via enzymen (bv. parasitaire wormen en (vooral helminten) en
Proteasen, protease allergenen via allergische reacGes via
inhibitors) en degranulaGe + regulaGe B- IgE-binding
anGmicrobiële stoffen uit en T-celrespons via • Faciliteren migraGe van
granules cytokines andere immuuncellen
• Vorming van neutrophil via granulevrijzeung
extracellular traps (NETs): → vasodilata8e
o kleverig netwerk
van DNA en granule-
inhoud dat
bacteriën vangt
à Vorming van efer/pus
• CytokinesecreGe:
o regulaGe van B- en
T-lymfocyten
Klinische • Neutrofilie → ontsteking Minder talrijk aanwezig in Slechts ±1% van wife
relevanGe • Neutropenie → bloed (<6%), maar aantal bloedcellen in bloed
verhoogde vatbaarheid sGjgt bij parasitaire
voor infecGes infecGes en allergieën
• Meest talrijke granulocyt
in bloed (50–70%)
Monocyten, macrofagen, dendri8sche cellen en mastcellen
Monocyten en Macrofagen Dendri8sche cellen Mastcellen
Morfologie
Grote, onregelmaGge kern met Lange vertakte uitlopers, RelaGef grote kern met
indeukingen. Vesikels. moeilijk zichtbaar met veel donkere granules
lichtmicroscoop die histamine en
signaalmoleculen
bevafen
Levensduur Dagen tot maanden / Weken tot maanden
à 2-12% van de leukocyten
9
, LocaGe Monocyten: bloed à Macrofagen: Vooral weefsels, zelden Huid, slijmvliezen en
weefsels bloed bindweefsel van
organen
FuncGe Werken als an8genpresenterende • Nemen pathogenen Rol bij parasitaire
cellen (APC’s): op via fagocytose, infecGes, allergische en
• monocyten migreren naar receptor- inflammatoire reacGes:
weefsels en differenGëren tot gemedieerde • vrijzeung van pro-
macrofagen (= inflammatoire endocytose of inflammatoire
macrofaag) pinocytose mediatoren
• nemen anGgenen op en • Migreren daarna • histamine bij
presenteren deze aanT-cellen naar lymfoïde allergieën
Opm: Er bestaan ook weefsel- organen en Monitoren
residente macrofagen die sinds de funcGoneren daar aanwezigheid van
embryonale fase aanwezig zijn in als APC’s à pathogenen en
weefsels (huid, ogen, longen, …) à presenteren de weefselschade
hebben weefsel-specifieke funcGes anGgenen
en kunnen self renewal doen
Fagocytose
Proces waarbij een fagocyt:
1. een ziekteverwekker herkent via PRR’s of opsonisaGe
2. de ziekteverwekker opneemt via endocytose
3. deze vernieGgt in een fagolysosoom (= versmolten blaasje met verterende enzymen)
Sommige fagocyten (macrofagen en dendriGsche cellen) kunnen daarna fragmenten van het pathogeen
presenteren aan het adapGeve immuunsysteem.
Degranula8e
Proces waarbij immuuncellen:
• toxische stoffen
• enzymen
uit intracellulaire granulen vrijzefen om:
• pathogenen te doden
• de immuunrespons te moduleren
Neutrofiele extracellulaire traps (NET’s)
Neutrofielen ondergaan een gecontroleerde vorm van celdood waarbij DNA en granule-inhoud worden
vrijgezet à vormt een kleverig netwerk waarin bacteriën gevangen en geëlimineerd worden à netwerk
vormt efer/pus.
An8genpresenterende cellen (APC’s)
APC’s vormen de brug/ boodschappers tussen het aangeboren en het verworven immuunsysteem.
Belangrijke APC’s: monocyten, macrofagen en dendriGsche cellen
Werking:
1. Opname van pathogenen in de infecGehaard via fagocytose (opeten), receptor-gemedieerde
endocytose, pinocytose
2. Asraak van pathogenen/anGgenen tot kleine pepGdefragmenten in fagolysosomen
3. IncorporaGe van pepGdefragmenten op het celoppervlak van de APC
4. Migreren APC’s vanuit de infecGehaard naar de lymfeknopen à presenteren daar anGgenen aan T-
en B-cellen
o hierdoor worden T- en B-cellen geacGveerd
10
HOOFDSTUK 1: Inleiding............................................................................................................................................................ 7
HOOFDSTUK 2: Cellen en organen ............................................................................................................................................. 7
1. Inleiding................................................................................................................................................................................ 7
2. Verschillende cellen die bijdragen aan het immuunsysteem ................................................................................................ 8
2.1 De cellen van de myeloïde cellijn................................................................................................................................ 8
2.2 De cellen van de lymfoïde cellijn .............................................................................................................................. 11
2.3 Herkennen van verschillende bloedcellen ................................................................................................................ 11
3. De primaire lymfoïde organen ........................................................................................................................................... 12
3.1 De Thymus ................................................................................................................................................................ 12
4. De secundaire lymfoïde organen ........................................................................................................................................ 14
4.1 De lymfevaten en lymfeknopen ................................................................................................................................ 14
4.2 De milt ...................................................................................................................................................................... 16
4.3 FuncCe en structuur van de barrière-organen.......................................................................................................... 18
5. De Cytokines ....................................................................................................................................................................... 19
5.1 Cytokinefamilies en belangrijke voorbeelden........................................................................................................... 19
5.2 SignaaltransducCe-cascade van cytokines ................................................................................................................ 20
6. Toepassing: linksschuiving.................................................................................................................................................. 21
HOOFDSTUK 3: Het aangeboren immuunsysteem ................................................................................................................... 22
1. Fysieke en chemische barrières tegen pathogenen ............................................................................................................ 22
1.1 Fysieke barrières ....................................................................................................................................................... 22
1.2 Chemische barrières ................................................................................................................................................. 22
2. Mechanisme voor herkenning van lichaamsvreemde moleculen (PRR, PAMP’s, DAMP’s) ................................................. 23
2.1 Pathogen-RecogniCon Receptors (PRR’s).................................................................................................................. 24
3. Effectormechanismen om vreemde factoren op te ruimen ................................................................................................ 28
3.1 Expressie van innate immuunsysteem-eiwiTen ....................................................................................................... 29
3.2 Fagocytose ................................................................................................................................................................ 31
3.3 Gereguleerde celdood .............................................................................................................................................. 32
3.4 Lokale inflammaCe ................................................................................................................................................... 33
4. InteracUe tussen het aangeboren en adapUef immuunsysteem ........................................................................................ 35
5. ILCs en NK-cellen ................................................................................................................................................................ 35
6. Regulering aangeboren inflammatoire respons ................................................................................................................. 36
7. Toepassingen van de aangeboren immuunrespons ........................................................................................................... 37
7.1 Koorts ....................................................................................................................................................................... 37
7.2 AnC-TNF .................................................................................................................................................................... 38
7.3 Auto-inflammaCe...................................................................................................................................................... 39
HOOFDSTUK 4: Het Complementensysteem ............................................................................................................................ 40
1. AcUvaUepathways van het complementsysteem ............................................................................................................... 41
1.1 De klassieke pathway ................................................................................................................................................ 41
1.2 De lecCne pathway ................................................................................................................................................... 42
1.3 De alternaCeve pathway ........................................................................................................................................... 43
1.4 De twee amplificaCes ............................................................................................................................................... 44
2. FuncUes van het complementsysteem................................................................................................................................ 45
2.1 Bijkomende funcCes ................................................................................................................................................. 46
2.2 Toepassing bij ziektemechanismen en diagnosCek .................................................................................................. 46
1
, 3. RegulaUe van het complementsysteem.............................................................................................................................. 47
4. Microbiële strategieën om het complementsysteem te omzeilen ...................................................................................... 48
HOOFDSTUK 5: De B-cel en Immunoglobulines........................................................................................................................ 49
1. Basisbegrippen ................................................................................................................................................................... 49
2. De B-celreceptor (BCR) ....................................................................................................................................................... 50
2.1 Opbouw en funcCe van de B-celreceptor ................................................................................................................. 50
2.2 Coreceptoren in het BCR-complex ............................................................................................................................ 53
2.3 Ontwikkeling van de BCR .......................................................................................................................................... 53
2.4 AnCstofvariabiliteit in naïeve B-cellen ...................................................................................................................... 59
3. De B-cel .............................................................................................................................................................................. 59
3.1 De B-celontwikkeling ................................................................................................................................................ 59
3.2 Extra variabiliteit ....................................................................................................................................................... 63
4. Toepassingen van de B-cel- en BCR-ontwikkeling ............................................................................................................... 64
4.1 Polyklonale anClichamen .......................................................................................................................................... 64
4.2 Monoklonale anClichamen als diagnosCsch middel of geneesmiddel ..................................................................... 64
4.3 Auto-immuniteit door auto-anCstoffen .................................................................................................................... 65
HOOFDSTUK 6: De T-cel, T-cel receptor en MHC moleculen ..................................................................................................... 67
1. T-celreceptor (TCR) ............................................................................................................................................................. 67
1.1 Opbouw van de αβ-TCR ............................................................................................................................................ 67
1.2 Ontwikkeling van de TCR .......................................................................................................................................... 68
1.3 TCR-coreceptoren ..................................................................................................................................................... 70
2. Major HistocompaUbility Complex (MHC) .......................................................................................................................... 71
2.1 OrganisaCe en overerving van MHC ......................................................................................................................... 72
2.2 Mechanisme van de anCgeenverwerking via MHC klasse I en II .............................................................................. 74
3. De T-cel ............................................................................................................................................................................... 77
3.1 Ontwikkeling van de T-cel ......................................................................................................................................... 77
3.2 Vergelijking tussen B- en T-cellen ............................................................................................................................. 80
4. Toepassingen van T-cellen .................................................................................................................................................. 80
HOOFDSTUK 7A: T-cel AcMvaMe ............................................................................................................................................... 82
1. T-cel acUvaUe: De 3 signaal hypothese .............................................................................................................................. 82
1.1 AcCvaCe van T-cellen: van thymus tot immuunreacCe............................................................................................. 82
1.2 De 3-signaal-hypothese voor T-celacCvaCe .............................................................................................................. 85
2. T-cel differenUaUe............................................................................................................................................................... 88
2.1 Naïve CD4+ T cel differenCaCe .................................................................................................................................. 89
3. Belangrijkste memory T-cel subsets ................................................................................................................................... 92
HOOFDSTUK 7B: B-cel acMvaMe ............................................................................................................................................... 94
1. Inleiding: B-celontwikkeling ............................................................................................................................................... 94
2. Klonale selecUehypothese .................................................................................................................................................. 95
3. B-celacUvaUe: T-abankelijk versus T-onabankelijk ........................................................................................................... 95
3.1 T-onagankelijke B-celacCvaCe ................................................................................................................................. 96
3.2 T-agankelijke B-celacCvaCe ..................................................................................................................................... 97
4. Chemokine-geleide migraUe van B-cellen Ujdens de T-dependente immuunrespons ........................................................ 98
4.2 Verloop van de B-celmigraCe doorheen de lymfeknoop .......................................................................................... 99
5. Het germinaal centrum: SomaUsche hypermutaUe en klasse switch recombinaUe ......................................................... 100
5.1 AcCviteiten in het germinaal centrum .................................................................................................................... 100
5.2 SomaCsche hypermutaCe (SHM) ............................................................................................................................ 101
5.3 Klasse switch recombinaCe (CSR) ........................................................................................................................... 102
5.4 Verdere differenCaCe na SHM en CSR .................................................................................................................... 102
6. Down-regulaUe van B-celacUvaUe ................................................................................................................................... 103
2
, 7. B-cel geheugen ................................................................................................................................................................. 103
HOOFDSTUK 8: AdaptaMeve immuunrespons in Mjd en ruimte .............................................................................................. 105
1. Homeostase: gedrag van immuuncellen vóór contact met anUgen ................................................................................. 105
1.1 Gedrag van lymfocyten in homeostase .................................................................................................................. 105
1.2 Gedrag van dendriCsche cellen in homeostase ...................................................................................................... 107
2. Immuunrespons bij contact met een anUgen ................................................................................................................... 107
2.1 De aangeboren immuunrespons ............................................................................................................................ 107
2.2 De adapCeve immuunrespons ................................................................................................................................ 109
2.3 Effector- en geheugenimmuunrespons................................................................................................................... 110
HOOFDSTUK 9: EffectorfuncMes ............................................................................................................................................. 112
1. AnUstof-gemedieerde immuniteit .................................................................................................................................... 112
1.1 Immunoglobuline-specificiteit ................................................................................................................................ 113
1.2 Soorten Fc-receptoren ............................................................................................................................................ 115
2. Cel-gemedieerde effectorfuncUes .................................................................................................................................... 117
2.1 Cytotoxische T-cellen .............................................................................................................................................. 117
2.2 NK-cellen................................................................................................................................................................. 119
2.3 NKT-cellen ............................................................................................................................................................... 120
HOOFDSTUK 10: Barrière immuniteit, InfecMeziekten en vaccinaMe....................................................................................... 122
1. Barrière-immuniteit.......................................................................................................................................................... 123
1.1 Opbouw van de barrière-immuniteit ...................................................................................................................... 123
1.2 Balans tussen toleranCe en ontsteking................................................................................................................... 124
2. De immuunrespons bij virale infecUes .............................................................................................................................. 125
2.1 Eigenschappen van virussen ................................................................................................................................... 125
2.2 Immuunrespons tegen virussen ............................................................................................................................. 125
2.3 Virale immuunontwijking ....................................................................................................................................... 127
3. De immuunrespons bij bacteriële infecUes ....................................................................................................................... 129
4. De immuunrespons bij parasitaire infecUes ..................................................................................................................... 130
4.1 Afweer tegen parasitaire wormen (metazoa) ......................................................................................................... 130
4.2 Malaria.................................................................................................................................................................... 131
4.3 Afrikaanse slaapziekte ............................................................................................................................................ 132
4.4 Conclusie parasitaire infecCes ................................................................................................................................ 132
5. De immuunrespons bij schimmelinfecUes ........................................................................................................................ 132
5.1 ClassificaCe van schimmelinfecCes (mycosen) ....................................................................................................... 132
5.2 Immuunrespons tegen schimmelinfecCes .............................................................................................................. 133
6. VaccinaUe ......................................................................................................................................................................... 134
HOOFDSTUK 11: ToleranMe, Autoimmuniteit en TransplantaMe ............................................................................................. 138
1. ToleranUe ......................................................................................................................................................................... 138
1.1 AnCgen sequestraCe ............................................................................................................................................... 138
1.2 Centrale toleranCe .................................................................................................................................................. 138
1.3 Perifere toleranCe ................................................................................................................................................... 139
2. Auto-immuniteit ............................................................................................................................................................... 140
2.1 Vormen van auto-immuniteit ................................................................................................................................. 140
2.2 Oorzaken van auto-immuniteit ............................................................................................................................... 143
2.3 Behandeling van auto-immuniteit .......................................................................................................................... 144
3. TransplantaUe en rejecUe ................................................................................................................................................. 145
3.1 RejecCemechanismen ............................................................................................................................................ 146
3.2 Behandeling van rejecCemechanismen .................................................................................................................. 148
HOOFDSTUK 12: ImmuundefficiënMes ................................................................................................................................... 149
1. Primaire immuundeficiënUe ............................................................................................................................................. 149
3
, 2. Secundaire immuundeficiënUe ......................................................................................................................................... 151
2.1 HIV .......................................................................................................................................................................... 152
HOOFDSTUK 13: Kanker en het immuunsysteem ................................................................................................................... 154
1. DefiniUes .......................................................................................................................................................................... 154
2. Immuunrespons tegen kanker .......................................................................................................................................... 155
2.1 Herkenning van kankercellen: tumoranCgenen ...................................................................................................... 155
2.2 Immuunrespons tegen tumorcellen ....................................................................................................................... 155
2.3 Escapemechanismen van tumorcellen .................................................................................................................. 157
3. Kankertherapie ................................................................................................................................................................. 157
HOOFDSTUK 14: HypersensiMviteit ........................................................................................................................................ 160
1. Type I: IgE-gemedieerd (onmiddellijk) .............................................................................................................................. 160
2. Type II: anUstof-gemedieerd (IgG/IgM) ............................................................................................................................ 161
3. Type III: immuuncomplex-gemedieerd ............................................................................................................................. 162
4. Type IV: cel-gemedieerd (T-cellen) .................................................................................................................................... 163
HOOFDSTUK 15: Allergologie................................................................................................................................................. 165
1. Basisbegrippen ................................................................................................................................................................. 165
2. Type I allergie ................................................................................................................................................................... 166
2.1 Mastcellen ............................................................................................................................................................. 166
2.2 IgE-receptoren en mastcelacCvaCe ........................................................................................................................ 167
3. Epidemiologie ................................................................................................................................................................... 168
4. Anafylaxie......................................................................................................................................................................... 168
5. Klinische uiUngen van IgE-gerelateerde type I allergie .................................................................................................... 171
5.1 Voedingsgerelateerde allergieën ............................................................................................................................ 173
5.2 MedicaCeallergie .................................................................................................................................................... 175
5.3 Insectengifallergie................................................................................................................................................... 177
6. DesensibilisaUe (immunotherapie)................................................................................................................................... 177
7. DiagnosUek van type I allergieën ..................................................................................................................................... 178
8. Angio-oedeem .................................................................................................................................................................. 180
4
,5
,6
,HOOFDSTUK 1: INLEIDING
Prof. Dr. Rik Schrijvers & Prof. Dr. Lien De Somer
Examen:
• 2pt op aanwezigheid pracGca
• 18pt examen: 50 mkv
HOOFDSTUK 2: CELLEN EN ORGANEN
1. INLEIDING
Het immuunsysteem beschermt het lichaam tegen lichaamsvreemde elementen zoals:
• Pathogenen:
o virussen
o bacteriën
o schimmels
o parasieten
• Lichaamsvreemd materiaal (bv. rode bloedcellen van een
andere soort of andere bloedgroep)
• Kankercellen (lichaamseigen cellen die veranderd zijn en als
vreemd worden herkend)
Tegelijk moet het immuunsysteem toleranGe vertonen tegenover:
• Lichaamseigen structuren en cellen
• Ongevaarlijke lichaamsvreemde elementen:
o voeding
o commensale micro-organismen
Om deze taak uit te voeren, bestaat het immuunsysteem uit twee samenwerkende componenten:
Aangeboren immuunsysteem Verworven/adap8ef immuunsysteem
(innate) (acquired)
Aanwezigheid Ingebakken in het DNA, vanaf Ontwikkelt zich Gjdens het leven na contact
geboorte aanwezig met anGgenen
Snelheid van Snel (minuten–uren) Traag (dagen)
acGvaGe → door selecGe en acGvaGe van specifieke
B- en T-cellen
Specificiteit Beperkter en voora>epaald Zeer specifiek, divers en adap8ef
Alle cellen herkennen quasi Eén bepaald anGgeen acGveert één
dezelfde indringers → minder specifieke kloon van B-/T-cellen (klonale
specifiek selecGe)
Respons na herhaald Geen geheugen → reacGe blijb Wel immunologisch geheugen → snellere
contact met gelijkaardig en sterkere reacGe bij hernieuwde
anGgeen blootstelling aan hetzelfde anGgeen
Belangrijkste • Barrières (bv. Huid en • B-cellen à produceren anGstoffen
componenten slijmvliezen) • T-cellen en T-celreceptoren
• Fagocyten
• Pafern recogniGon molecules
(PRR’s) à herkennen
patronen op micro-
organismen
Algemene funcGe Eerste, snelle afweer tegen Gerichte en langdurige bescherming tegen
pathogenen specifieke anGgenen
7
, 2. VERSCHILLENDE CELLEN DIE BIJDRAGEN AAN HET
IMMUUNSYSTEEM
Wife bloedcellen (leucocyten) vormen een essenGeel onderdeel van het immuunsysteem en spelen een
cruciale rol in de verdediging tegen infecGes en vreemde stoffen.
• ProducGe:
o in het beenmerg
o ontstaan uit hematopoëGsche stamcellen (HSC’s)
DifferenGaGe van HSC’s leidt tot twee grote celreeksen:
1) Myeloïde cellijn
Voornamelijk verantwoordelijk voor cellen van het aangeboren
immuunsysteem:
• Granulocyten (bevafen granulen in de cel):
o neutrofielen
Bloed
o eosinofielen
o basofielen
• Monocyten in het bloed
o differenGëren in de weefsels tot macrofagen
Weefsel
• DendriGsche cellen
• Mastcellen
2) Lymfoïde cellijn
Brengt cellen van het adapGeve immuunsysteem voort:
• T-cellen
• B-cellen
• Innate lymphoid cells:
o waaronder NK-cellen
2.1 DE CELLEN VAN DE MYELOÏDE CELLIJN
De cellen van de myeloïde cellijn behoren tot het aangeboren immuunsysteem:
• reageren onmiddellijk op pathogenen
• geen voorafgaande herkenning nodig
• vormen de eerste verdedigingslinie
Granulocyten
Neutrofiel Eosinofiel Basofiel
Morfologie
• 12–15 μm • 12–17 μm • 7–11 μm
• Gelobte kern (2-5 lobben) • Tweelobbige kern • Tweelobbige kern
• Lichte granules • Twee soorten • Zeer veel granules
• Paars bij hematoxyline- granules (eosinofiel (lysosomaal en
eosinekleuring en fijn azurofiele) specifiek)
Levensduur 7–10 u in bloed, enkele dagen / 5–6 u in bloed
in weefsels
MigraGe Ontwikkeling in beenmerg / Migreren vanuit bloed naar
wordt gesGmuleerd door weefsels
inflammatoire molecules en
groeifactoren.
8
, Migreren vanuit bloed naar
weefsels via:
• Vasculaire adhesie:
oppervlakte-eiwifen
zorgen ervoor dat
neutrofielen als
“klifenband” aan
geacGveerd endotheel
blijven hangen
• Chemotaxis: chemokines
ter hoogte van
infecGehaard trekken
neutrofielen aan
FuncGe • Fagocytose van bacteriën Aangeboren • Verdediging tegen
• Asraak van pathogenen immuunrespons tegen parasitaire infecGes
via enzymen (bv. parasitaire wormen en (vooral helminten) en
Proteasen, protease allergenen via allergische reacGes via
inhibitors) en degranulaGe + regulaGe B- IgE-binding
anGmicrobiële stoffen uit en T-celrespons via • Faciliteren migraGe van
granules cytokines andere immuuncellen
• Vorming van neutrophil via granulevrijzeung
extracellular traps (NETs): → vasodilata8e
o kleverig netwerk
van DNA en granule-
inhoud dat
bacteriën vangt
à Vorming van efer/pus
• CytokinesecreGe:
o regulaGe van B- en
T-lymfocyten
Klinische • Neutrofilie → ontsteking Minder talrijk aanwezig in Slechts ±1% van wife
relevanGe • Neutropenie → bloed (<6%), maar aantal bloedcellen in bloed
verhoogde vatbaarheid sGjgt bij parasitaire
voor infecGes infecGes en allergieën
• Meest talrijke granulocyt
in bloed (50–70%)
Monocyten, macrofagen, dendri8sche cellen en mastcellen
Monocyten en Macrofagen Dendri8sche cellen Mastcellen
Morfologie
Grote, onregelmaGge kern met Lange vertakte uitlopers, RelaGef grote kern met
indeukingen. Vesikels. moeilijk zichtbaar met veel donkere granules
lichtmicroscoop die histamine en
signaalmoleculen
bevafen
Levensduur Dagen tot maanden / Weken tot maanden
à 2-12% van de leukocyten
9
, LocaGe Monocyten: bloed à Macrofagen: Vooral weefsels, zelden Huid, slijmvliezen en
weefsels bloed bindweefsel van
organen
FuncGe Werken als an8genpresenterende • Nemen pathogenen Rol bij parasitaire
cellen (APC’s): op via fagocytose, infecGes, allergische en
• monocyten migreren naar receptor- inflammatoire reacGes:
weefsels en differenGëren tot gemedieerde • vrijzeung van pro-
macrofagen (= inflammatoire endocytose of inflammatoire
macrofaag) pinocytose mediatoren
• nemen anGgenen op en • Migreren daarna • histamine bij
presenteren deze aanT-cellen naar lymfoïde allergieën
Opm: Er bestaan ook weefsel- organen en Monitoren
residente macrofagen die sinds de funcGoneren daar aanwezigheid van
embryonale fase aanwezig zijn in als APC’s à pathogenen en
weefsels (huid, ogen, longen, …) à presenteren de weefselschade
hebben weefsel-specifieke funcGes anGgenen
en kunnen self renewal doen
Fagocytose
Proces waarbij een fagocyt:
1. een ziekteverwekker herkent via PRR’s of opsonisaGe
2. de ziekteverwekker opneemt via endocytose
3. deze vernieGgt in een fagolysosoom (= versmolten blaasje met verterende enzymen)
Sommige fagocyten (macrofagen en dendriGsche cellen) kunnen daarna fragmenten van het pathogeen
presenteren aan het adapGeve immuunsysteem.
Degranula8e
Proces waarbij immuuncellen:
• toxische stoffen
• enzymen
uit intracellulaire granulen vrijzefen om:
• pathogenen te doden
• de immuunrespons te moduleren
Neutrofiele extracellulaire traps (NET’s)
Neutrofielen ondergaan een gecontroleerde vorm van celdood waarbij DNA en granule-inhoud worden
vrijgezet à vormt een kleverig netwerk waarin bacteriën gevangen en geëlimineerd worden à netwerk
vormt efer/pus.
An8genpresenterende cellen (APC’s)
APC’s vormen de brug/ boodschappers tussen het aangeboren en het verworven immuunsysteem.
Belangrijke APC’s: monocyten, macrofagen en dendriGsche cellen
Werking:
1. Opname van pathogenen in de infecGehaard via fagocytose (opeten), receptor-gemedieerde
endocytose, pinocytose
2. Asraak van pathogenen/anGgenen tot kleine pepGdefragmenten in fagolysosomen
3. IncorporaGe van pepGdefragmenten op het celoppervlak van de APC
4. Migreren APC’s vanuit de infecGehaard naar de lymfeknopen à presenteren daar anGgenen aan T-
en B-cellen
o hierdoor worden T- en B-cellen geacGveerd
10
