Farmacologie en farmacokinetiek
Introduction to pharmacology and pharmacokinetics
Farmacologie = studie van farmaca: geschiedenis, oorsprong, fysisch-chemische
eigenschappen, werkings-mechanisme, kinetiek en het gebruik => wetenschap die de interactie
tussen levende organismen en chemische verbindingen onderzoekt
-> Klinische farmacologie = wetenschappelijke studie van farmaca bij mensen -> onderzoek
en ontwikkeling van nieuwe farmaca bij gezonde vrijwilligers en patiënten, evenals (de studie
van) het gebruik van bestaande farmaca
-> Farmacotherapie = onderdeel van de klinische farmacologie dat zich bezighoudt met het
dagelijks en oordeelkundig gebruik van farmaca voor preventie, behandeling of diagnose
Toxicologie = studie van gifstoffen of de ongewenste effecten van farmaca
Farmacie = vakgebied van de apotheker: kennis van farmaca, farmacotherapie en bereiding van
farmaca
ABSORPTIE – TRANSPORT VAN FARMACA DOOR BIOLOGISCHE MEMBRANEN
Farmaceutische fase = uiteenvallen van de tablet en het oplossen van de stof in de waterige
omgeving van de maag, zodat deze beschikbaar komt voor opname -> fase is efficiënter als het
farmaca wordt ingenomen met water
-> Bij bruistabletten vindt de farmaceutische fase niet plaats in de patiënt, maar in het glas ->
versnelt de aanvang van de farmaca activiteit aanzienlijk
Longitudinaal gastro-intestinaal transport = van proximaal naar distaal als gevolg van de
beweging van de galblaas door peristaltiek, en axiaal transport als gevolg van diffusie
-> De daadwerkelijke absorptie in de vasculaire ruimte vindt voornamelijk plaats in de dunne
darm => de maag is een 'poort' die de snelheid beïnvloedt waarmee het farmaca in de dunne
darm wordt aangeboden, en daarmee de opnamesnelheid en, indirect, de werkingssnelheid van
het farmaca
Mechanismen met betrekking tot de opname van stoffen door biologische membranen
Para cellulair transport
= transport van stoffen door poriën tussen cellen -> kwantitatief gezien levert dit type transport
een beperkte bijdrage aan de totale opname: enkel kleine, goed in wateroplosbare verbindingen
worden opgenomen
Trans cellulair transport
= transport van stoffen door het celmembraan -> kwantitatief gezien de belangrijkste route voor
de opname van stoffen door het darmslijmvlies:
A. Passieve diffusie: transport dat de concentratiegradiënt (van hoog naar laag) als
drijvende kracht gebruikt
Diffusiesnelheid (J) = aantal deeltjes dat per tijdseenheid door een membraan wordt
getransporteerd, wordt beschreven door de diffusiewet van Fick:
J = D (diffusieconstante) * (A/d) (oppervlakte/ membraandikte) * P (partitiecoëfficiënt) * (C 0-Ci)
Partitiecoëfficiënt (P) = verdeling van een stof bij pH 7:
- P = 1 = stof gelijk verdeeld over de waterige en lipofiele fase
- P > 1 = meer lipofiele stof (P > 5: diffusie problematisch = te lipofiel => farmaca kunnen
zich ophopen in het celmembraan => absorptie verhinderd)
- P < 1 = meer waterige stof)
=> De absorptiesnelheid neemt dus toe wanneer:
1. het molecuul kleiner is, typisch een MW < 500 Da met een grotere D;
2. het oppervlak A waarover diffusie plaatsvindt groter is (dunne darm > maag);
3. de stof meer lipofiel is (grotere P)
4. de concentratiegradiënt tussen het lumen van de darm en de vaatruimte groter is (hogere
dosis)
Merk op dat het oplossen van een farmaca in de waterige omgeving van de maag en het
maag-darmkanaal gemakkelijker verloopt wanneer het farmaca hydrofieler is, maar
absorptiesnelheid neemt af
De permeabiliteit van farmaca door lipide membranen is bepaald door diffusieconstante en
partitiecoëfficiënt
1
, Biopharmaceutical Classification System (BCS):
De oplosbaarheid en absorptie hangen af van:
- Fysisch-chemische eigenschappen: molecuulgrootte en lipide-oplosbaarheid
- pKa van het farmaca
- pH van de omgeving
-> De relatie tussen deze parameters bepaalt de mate van ionisatie van de verbinding en dus ook
de verhouding tussen de lipofiele (niet-geïoniseerde) en hydrofiele (geïoniseerde) vormen
Verschillen in pH tussen de twee zijden van een membraan, waarlangs transport plaatsvindt,
resulteren in verschillen in de mate van ionisatie van de verbinding en dus verschillen in
wateroplosbaarheid van de verbinding aan weerszijden van het membraan
-> De pH-partitietheorie: een verbinding hoopt zich op aan die zijde van het membraan waar
deze de hoogste ionisatiegraad (wateroplosbaarheid) heeft -> omdat alleen ongeladen (niet-
geïoniseerde) vormen door membranen kunnen diffunderen, wordt een zwak zuur snel
geabsorbeerd in de zure omgeving van de maag (pH 1-2), terwijl een zwakke base onder dezelfde
omstandigheden slecht wordt geabsorbeerd
VB. 1: voor een zwak zuur geldt de Henderson-Hasselbalch-vergelijking: pKa - pH = log [HA]/[A-]:
- Als pH = pKa, dan [HA]/[A-] = 1 = evenwicht
- Als pH < pKa, dan neemt [HA] toe => concentratie ongeladen neemt toe
- Als pH > pKa, dan neemt [A-] toe => concentratie geïoniseerd neemt toe => iontrapping
VB. 2: zwakke basen lossen alleen op in de maagvloeistof als deze sterk zuur is (pH 1-2) ->
patiënten met cystische fibrose of hematologische patiënten, die vaak met zwakke basen worden
behandeld, worden echter ook vaak behandeld met protonpompremmers die de maagzuurgraad
verhogen tot 5-6 => de zwakke basen lossen veel moeilijker op in deze minder zure omgeving
=> verminderde absorptie -> effect kan worden vermeden door zwakke basen in te nemen met
een zure drank, zoals cola, wat zorgt voor een tijdelijke (20-30 min) verzuring van de
maagvloeistof (tot pH 1-2) -> eenmaal in de dunne darm worden zwakke basen weer niet-
geïoniseerd => absorptie door passieve diffusie is bevordert
B. Carrier-mediated actief transport = gepolariseerd transport tegen een
concentratiegradiënt in (ATP nodig) -> in de dunne darm, galwegen, niertubuli en BHB ->
belangrijk voor hydrofiele stoffen die anders het celmembraan niet zouden kunnen
passeren: het dragereiwit is substraat specifiek, kan verzadigd raken en is onderhevig aan
competitie (monosachariden, glucose, AZ, galzouten, L-dopa, penicillines…)
De opnamesnelheid door dit mechanisme volgt de Michaelis-Menten-kinetiek:
dS/dt = C * (maximale snelheid) / (Km + C)
C. Pinocytose = door de vorming van vacuolen/vesikels kunnen hoogmoleculaire stoffen
worden opgenomen
D. Transcytose = transport via drager waarbij het complex (stof + drager) via endocytose
wordt opgenomen
E. Gefaciliteerde diffusie = diffusie (in richting van de concentratiegradiënt) afhankelijk
van een dragereiwit
Mechanismen die de opname van stoffen door membranen beïnvloeden
Naast transportmechanismen die leiden tot de opname van farmaca, zijn er ook (beschermende)
mechanismen die de opname van potentieel toxische stoffen in de cel/het lichaam beperken:
Effluxmechanismen en transportmoleculen
Effluxmechanismen verwijderen actief xenobiotica uit cellen
P-glycoproteïne (P-gp): genproduct van een gen voor meervoudige resistentie tegen farmaca
(MDR-gen) en is van groot belang bij de ontwikkeling van resistentie tegen cytostatica -> behoort
tot de familie van membraangebonden ATP-afhankelijke transporteiwitten die in verschillende
organen voorkomen (dunne darm, lever, bloed-hersenbarrière, nieren)
-> Deze transporteiwitten zijn ATP-bindende cassette (ABC)-transportmoleculen en gebruiken ATP
als drijvende kracht om endogene en exogene stoffen door celmembranen te transporteren
VB.: De aanwezigheid van P-gp in de enterocyten van de dunne darm beperkt de opname van
sommige farmaca na orale toediening => parenterale toediening noodzakelijk
=> De ontwikkeling van P-gp-remmers (verapamil, amiodaron) zou de orale inname van P-gp-
substraten mogelijk kunnen maken -> twee superfamilies:
2
, - ABC-superfamilie
- Soluble carrier (SLC)
VB.: Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) is een belangrijke effluxpomp ter hoogte van de
BHB die het CZS beschermt tegen potentieel toxische stoffen. Tegelijkertijd verhindert BCRP ook
de toegankelijkheid van het CZS voor potentieel therapeutische stoffen, wat de ontwikkeling van
nieuwe farmaca voor het CZS zeer bemoeilijkt
Deze transportmoleculen zijn niet alleen betrokken bij het beperken van de opname van
farmaca in bepaalde weefsels, maar dragen ook bij aan de efficiënte verwijdering van farmaca uit
het lichaam (klaring)
Metabole enzymen
Metabole enzymen in de darmwand (CYP3A4) beperken de systemische beschikbaarheid van een
aantal farmaca door ze af te breken voordat ze de portale bloedsomloop bereiken. Beide
mechanismen (effluxpompen en dunne darmenzymen) verminderen de opname van farmaca en
verlagen hun biologische beschikbaarheid voor de systemische bloedsomloop; ze dragen bij aan
het 'first-pass effect'
Opname vanuit het maag-darmkanaal: verstorende factoren
Een aantal factoren verstoren de processen => veranderde gastro-intestinale opname in termen
van snelheid (langzamer/sneller) en/of hoeveelheid (meer/minder)
- Zuurgraad of pH:
o Een verhoging van de pH in de maag (door farmaca, achloorhydrie, voedsel) kan
leiden tot voortijdige afgifte van verbindingen die bedoeld zijn voor vertraagde
afgifte = dosisdumping
o Verbindingen die door een zure omgeving worden afgebroken, worden in de maag
afgebroken -> kan worden voorkomen door het farmaca te verpakken in een zuur-
of maagsapresistente tablet of door het farmaca aan te bieden in de vorm van een
prodrug die stabiel is in een zure omgeving
- Maaglediging en transittijd: onder nuchtere omstandigheden passeert een farmaca de
maag na 30-60 min
o Vertragende factoren (voedsel, zwangerschap, diarreeremmers, narcotica,
pijnstillers, gastroparese) kunnen de transittijd tot 3-4 uur laten toenemen =>
vertraagde opname
o Voor sommige slecht oplosbare (lipofiele) farmaca kan een langere transittijd in de
maag in combinatie met een vetrijke maaltijd de oplosbaarheid verbeteren (azole-
antimycotica)
- De motiliteit van de dunne darm kan variëren:
o Een verhoogde motiliteit (gastro-prokinetiek, hyperthyreoïdie, diarree) =>
onvolledige opname
o Een verminderde motiliteit => opname van slecht vetoplosbare farmaca
verbeteren
- Adsorptie en chelatie:
o Voedingsvezels kunnen farmaca absorberen => opname sterk verminderd
o Andere farmaca vormen onoplosbare complexen of chelaten met twee- of
driewaardige kationen zoals calcium, ijzer en magnesium => slaan neer =>
absorptie onmogelijk
o Chelatie kan ook optreden wanneer deze farmaca met melk worden ingenomen of -
na vermaling- via de neussonde worden toegediend, waarmee ook enterale
sondevoeding wordt toegediend -> melk en enterale voeding bevatten grote
hoeveelheden Ca => kan gemakkelijk complexvorming veroorzaken => deze
farmaca kunnen het beste nuchter worden ingenomen; enterale voeding kan het
beste worden onderbroken min. 2 uur vóór en max. 1 uur na toediening van het
farmaca
VB.: situatie treedt op wanneer bisfosfonaten (gebruikt bij de behandeling van osteoporose)
worden ingenomen -> slaan neer in aanwezigheid van calcium => inname minimaal 2 uur vóór
of na de calciuminname
- Metabole enzymen en effluxmechanismen:
o Zowel de metabole enzymen in de darmwand als de P-gp-effluxpomp kunnen
worden geremd of gestimuleerd door farmaca en/of voedingsstoffen =>
biologische beschikbaarheid beïnvloed
VB.: Regelmatige inname van grapefruitsap resulteert in een klinisch relevante remming van
CYP3A4 in de enterocyt, met een verhoogde absorptie van farmaca. Omgekeerd leidt de inname
3
, van rifampicine of sint-janskruid tot inductie en verhoogde CYP3A4- en/of P-gp-expressie in de
darm, wat resulteert in een verminderde absorptie en een lagere biologische beschikbaarheid.
o De activiteit van metabole enzymen en effluxpompen kan ook afnemen als gevolg
van ernstige diarree en "schade" aan de enterocyt: door het verlies van de
activiteit van CYP3A4 en P-gp zal de absorptie van immunosuppressiva toenemen
=> kan leiden tot mogelijke toxiciteit
=> De gemengde impact op de absorptie als gevolg van ziekten (enerzijds afname door snellere
transit, anderzijds toename door verlies van metabole enzymen/effluxpompen) maakt het
inschatten van het effect op de farmaca-absorptie moeilijk in de klinische praktijk
- Ziekten en bariatrische chirurgie:
o Gastro-intestinale aandoeningen kunnen de absorptie van farmaca beïnvloeden
o De absorptie van oraal toegediende farmaca is uiteraard ook sterk gewijzigd en
verminderd bij patiënten die een bariatrische operatie ondergaan: de
oplosbaarheid in de maag neemt af doordat de pH verandert en het maaglumen
sterk afneemt (wat de transittijd sterk verkort). Bovendien is het oppervlak dat
beschikbaar is voor absorptie in de proximale dunne darm extreem verminderd bij
een bypassoperatie => geadviseerd om zoveel mogelijk vloeibare medicatie aan te
bieden en geen preparaten met vertraagde afgifte te gebruiken.
DISTRIBUTIE
Distributievolume
Na absorptie in het lichaam worden farmaca vanuit het vasculaire compartiment getransporteerd
en verdeeld naar verschillende weefsels = distributie en dan uit het lichaam verwijderd =
eliminatie => dispositie
Distributie = omkeerbaar proces waarbij een steady state wordt bereikt tussen het farmaca in
de vasculaire ruimte en het farmaca in de weefsels -> omdat enkel de ongebonden
farmacamoleculen in de weefsels kunnen diffunderen en een interactie kunnen aangaan met
receptoren, is alleen die concentratie farmacologisch actief
-> Steady state = concentraties ongebonden farmaca in weefsels = concentraties ongebonden
farmaca in plasma => per tijdseenheid beweegt er een gelijke hoeveelheid moleculen van het
plasma naar de weefsels en vice versa
-> De parameter om de distributie van een farmaca in de weefsels uit te drukken, is
distributievolume (Vd [L/kg]):
Vd = Ab (totale hoeveelheid farmaca in het lichaam) / Cp (plasmaconcentratie)
-> Het is een fictief volume dat veel groter kan zijn dan het beschikbare plasmavolume of zelfs
het totale volume lichaamswater => het is een parameter die aangeeft hoeveel van het farmaca
de vasculaire ruimte verlaat, zonder aan te geven naar welk weefsel of orgaan het zich verplaatst
- Groot distributievolume = farmaca bevindt zich voornamelijk in de extravasculaire ruimte
- Klein distributievolume = farmaca bevindt zich voornamelijk in een weefsel/orgaan
De snelheid waarmee een steady state wordt bereikt, hangt af van:
- De perfusie van de weefsels (beperkende factor)
- Het gemak waarmee het farmaca weefselbarrières kan passeren
-> Als de fysisch-chemische eigenschappen van een farmaca gunstig zijn voor het passeren van
membranen, wordt de distributie beperkt door perfusie
Het farmaca verspreidt zich eerst naar de best doorbloede organen (hersenen, nieren, lever);
daarna verspreidt het zich naar de minder doorbloede organen (vet, bot) -> belangrijkste
parameters die de distributie bepalen zijn:
- De fysisch-chemische eigenschappen van het farmaca (molecuulgrootte, ionisatie en
lipofiliteit)
- De eiwitbinding
Waarvan hangt het distributievolume af?
Fysicochemische eigenschappen van het farmaca
- Lipofiel versus hydrofiel: een volwassen lichaam bestaat voor 60% uit water en 15% uit
vet -> deze verhouding kan variëren met leeftijd en door ziekte: lipofiele farmaca en
farmaca die het CZS beïnvloeden, hebben meestal een groot distributievolume =>
verlaten de waterige omgeving van de vaatruimte
- Ionisatiegraad (pH versus pKa): ion trapping kan optreden, afhankelijk van de pKa van een
farmaca ten opzichte van de pH van de omgeving
- Moleculaire grootte: grote moleculen passeren moeilijker celmembranen en hebben
doorgaans een lage Vd omdat ze in het vasculaire compartiment blijven
Eiwitbinding
4
Introduction to pharmacology and pharmacokinetics
Farmacologie = studie van farmaca: geschiedenis, oorsprong, fysisch-chemische
eigenschappen, werkings-mechanisme, kinetiek en het gebruik => wetenschap die de interactie
tussen levende organismen en chemische verbindingen onderzoekt
-> Klinische farmacologie = wetenschappelijke studie van farmaca bij mensen -> onderzoek
en ontwikkeling van nieuwe farmaca bij gezonde vrijwilligers en patiënten, evenals (de studie
van) het gebruik van bestaande farmaca
-> Farmacotherapie = onderdeel van de klinische farmacologie dat zich bezighoudt met het
dagelijks en oordeelkundig gebruik van farmaca voor preventie, behandeling of diagnose
Toxicologie = studie van gifstoffen of de ongewenste effecten van farmaca
Farmacie = vakgebied van de apotheker: kennis van farmaca, farmacotherapie en bereiding van
farmaca
ABSORPTIE – TRANSPORT VAN FARMACA DOOR BIOLOGISCHE MEMBRANEN
Farmaceutische fase = uiteenvallen van de tablet en het oplossen van de stof in de waterige
omgeving van de maag, zodat deze beschikbaar komt voor opname -> fase is efficiënter als het
farmaca wordt ingenomen met water
-> Bij bruistabletten vindt de farmaceutische fase niet plaats in de patiënt, maar in het glas ->
versnelt de aanvang van de farmaca activiteit aanzienlijk
Longitudinaal gastro-intestinaal transport = van proximaal naar distaal als gevolg van de
beweging van de galblaas door peristaltiek, en axiaal transport als gevolg van diffusie
-> De daadwerkelijke absorptie in de vasculaire ruimte vindt voornamelijk plaats in de dunne
darm => de maag is een 'poort' die de snelheid beïnvloedt waarmee het farmaca in de dunne
darm wordt aangeboden, en daarmee de opnamesnelheid en, indirect, de werkingssnelheid van
het farmaca
Mechanismen met betrekking tot de opname van stoffen door biologische membranen
Para cellulair transport
= transport van stoffen door poriën tussen cellen -> kwantitatief gezien levert dit type transport
een beperkte bijdrage aan de totale opname: enkel kleine, goed in wateroplosbare verbindingen
worden opgenomen
Trans cellulair transport
= transport van stoffen door het celmembraan -> kwantitatief gezien de belangrijkste route voor
de opname van stoffen door het darmslijmvlies:
A. Passieve diffusie: transport dat de concentratiegradiënt (van hoog naar laag) als
drijvende kracht gebruikt
Diffusiesnelheid (J) = aantal deeltjes dat per tijdseenheid door een membraan wordt
getransporteerd, wordt beschreven door de diffusiewet van Fick:
J = D (diffusieconstante) * (A/d) (oppervlakte/ membraandikte) * P (partitiecoëfficiënt) * (C 0-Ci)
Partitiecoëfficiënt (P) = verdeling van een stof bij pH 7:
- P = 1 = stof gelijk verdeeld over de waterige en lipofiele fase
- P > 1 = meer lipofiele stof (P > 5: diffusie problematisch = te lipofiel => farmaca kunnen
zich ophopen in het celmembraan => absorptie verhinderd)
- P < 1 = meer waterige stof)
=> De absorptiesnelheid neemt dus toe wanneer:
1. het molecuul kleiner is, typisch een MW < 500 Da met een grotere D;
2. het oppervlak A waarover diffusie plaatsvindt groter is (dunne darm > maag);
3. de stof meer lipofiel is (grotere P)
4. de concentratiegradiënt tussen het lumen van de darm en de vaatruimte groter is (hogere
dosis)
Merk op dat het oplossen van een farmaca in de waterige omgeving van de maag en het
maag-darmkanaal gemakkelijker verloopt wanneer het farmaca hydrofieler is, maar
absorptiesnelheid neemt af
De permeabiliteit van farmaca door lipide membranen is bepaald door diffusieconstante en
partitiecoëfficiënt
1
, Biopharmaceutical Classification System (BCS):
De oplosbaarheid en absorptie hangen af van:
- Fysisch-chemische eigenschappen: molecuulgrootte en lipide-oplosbaarheid
- pKa van het farmaca
- pH van de omgeving
-> De relatie tussen deze parameters bepaalt de mate van ionisatie van de verbinding en dus ook
de verhouding tussen de lipofiele (niet-geïoniseerde) en hydrofiele (geïoniseerde) vormen
Verschillen in pH tussen de twee zijden van een membraan, waarlangs transport plaatsvindt,
resulteren in verschillen in de mate van ionisatie van de verbinding en dus verschillen in
wateroplosbaarheid van de verbinding aan weerszijden van het membraan
-> De pH-partitietheorie: een verbinding hoopt zich op aan die zijde van het membraan waar
deze de hoogste ionisatiegraad (wateroplosbaarheid) heeft -> omdat alleen ongeladen (niet-
geïoniseerde) vormen door membranen kunnen diffunderen, wordt een zwak zuur snel
geabsorbeerd in de zure omgeving van de maag (pH 1-2), terwijl een zwakke base onder dezelfde
omstandigheden slecht wordt geabsorbeerd
VB. 1: voor een zwak zuur geldt de Henderson-Hasselbalch-vergelijking: pKa - pH = log [HA]/[A-]:
- Als pH = pKa, dan [HA]/[A-] = 1 = evenwicht
- Als pH < pKa, dan neemt [HA] toe => concentratie ongeladen neemt toe
- Als pH > pKa, dan neemt [A-] toe => concentratie geïoniseerd neemt toe => iontrapping
VB. 2: zwakke basen lossen alleen op in de maagvloeistof als deze sterk zuur is (pH 1-2) ->
patiënten met cystische fibrose of hematologische patiënten, die vaak met zwakke basen worden
behandeld, worden echter ook vaak behandeld met protonpompremmers die de maagzuurgraad
verhogen tot 5-6 => de zwakke basen lossen veel moeilijker op in deze minder zure omgeving
=> verminderde absorptie -> effect kan worden vermeden door zwakke basen in te nemen met
een zure drank, zoals cola, wat zorgt voor een tijdelijke (20-30 min) verzuring van de
maagvloeistof (tot pH 1-2) -> eenmaal in de dunne darm worden zwakke basen weer niet-
geïoniseerd => absorptie door passieve diffusie is bevordert
B. Carrier-mediated actief transport = gepolariseerd transport tegen een
concentratiegradiënt in (ATP nodig) -> in de dunne darm, galwegen, niertubuli en BHB ->
belangrijk voor hydrofiele stoffen die anders het celmembraan niet zouden kunnen
passeren: het dragereiwit is substraat specifiek, kan verzadigd raken en is onderhevig aan
competitie (monosachariden, glucose, AZ, galzouten, L-dopa, penicillines…)
De opnamesnelheid door dit mechanisme volgt de Michaelis-Menten-kinetiek:
dS/dt = C * (maximale snelheid) / (Km + C)
C. Pinocytose = door de vorming van vacuolen/vesikels kunnen hoogmoleculaire stoffen
worden opgenomen
D. Transcytose = transport via drager waarbij het complex (stof + drager) via endocytose
wordt opgenomen
E. Gefaciliteerde diffusie = diffusie (in richting van de concentratiegradiënt) afhankelijk
van een dragereiwit
Mechanismen die de opname van stoffen door membranen beïnvloeden
Naast transportmechanismen die leiden tot de opname van farmaca, zijn er ook (beschermende)
mechanismen die de opname van potentieel toxische stoffen in de cel/het lichaam beperken:
Effluxmechanismen en transportmoleculen
Effluxmechanismen verwijderen actief xenobiotica uit cellen
P-glycoproteïne (P-gp): genproduct van een gen voor meervoudige resistentie tegen farmaca
(MDR-gen) en is van groot belang bij de ontwikkeling van resistentie tegen cytostatica -> behoort
tot de familie van membraangebonden ATP-afhankelijke transporteiwitten die in verschillende
organen voorkomen (dunne darm, lever, bloed-hersenbarrière, nieren)
-> Deze transporteiwitten zijn ATP-bindende cassette (ABC)-transportmoleculen en gebruiken ATP
als drijvende kracht om endogene en exogene stoffen door celmembranen te transporteren
VB.: De aanwezigheid van P-gp in de enterocyten van de dunne darm beperkt de opname van
sommige farmaca na orale toediening => parenterale toediening noodzakelijk
=> De ontwikkeling van P-gp-remmers (verapamil, amiodaron) zou de orale inname van P-gp-
substraten mogelijk kunnen maken -> twee superfamilies:
2
, - ABC-superfamilie
- Soluble carrier (SLC)
VB.: Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) is een belangrijke effluxpomp ter hoogte van de
BHB die het CZS beschermt tegen potentieel toxische stoffen. Tegelijkertijd verhindert BCRP ook
de toegankelijkheid van het CZS voor potentieel therapeutische stoffen, wat de ontwikkeling van
nieuwe farmaca voor het CZS zeer bemoeilijkt
Deze transportmoleculen zijn niet alleen betrokken bij het beperken van de opname van
farmaca in bepaalde weefsels, maar dragen ook bij aan de efficiënte verwijdering van farmaca uit
het lichaam (klaring)
Metabole enzymen
Metabole enzymen in de darmwand (CYP3A4) beperken de systemische beschikbaarheid van een
aantal farmaca door ze af te breken voordat ze de portale bloedsomloop bereiken. Beide
mechanismen (effluxpompen en dunne darmenzymen) verminderen de opname van farmaca en
verlagen hun biologische beschikbaarheid voor de systemische bloedsomloop; ze dragen bij aan
het 'first-pass effect'
Opname vanuit het maag-darmkanaal: verstorende factoren
Een aantal factoren verstoren de processen => veranderde gastro-intestinale opname in termen
van snelheid (langzamer/sneller) en/of hoeveelheid (meer/minder)
- Zuurgraad of pH:
o Een verhoging van de pH in de maag (door farmaca, achloorhydrie, voedsel) kan
leiden tot voortijdige afgifte van verbindingen die bedoeld zijn voor vertraagde
afgifte = dosisdumping
o Verbindingen die door een zure omgeving worden afgebroken, worden in de maag
afgebroken -> kan worden voorkomen door het farmaca te verpakken in een zuur-
of maagsapresistente tablet of door het farmaca aan te bieden in de vorm van een
prodrug die stabiel is in een zure omgeving
- Maaglediging en transittijd: onder nuchtere omstandigheden passeert een farmaca de
maag na 30-60 min
o Vertragende factoren (voedsel, zwangerschap, diarreeremmers, narcotica,
pijnstillers, gastroparese) kunnen de transittijd tot 3-4 uur laten toenemen =>
vertraagde opname
o Voor sommige slecht oplosbare (lipofiele) farmaca kan een langere transittijd in de
maag in combinatie met een vetrijke maaltijd de oplosbaarheid verbeteren (azole-
antimycotica)
- De motiliteit van de dunne darm kan variëren:
o Een verhoogde motiliteit (gastro-prokinetiek, hyperthyreoïdie, diarree) =>
onvolledige opname
o Een verminderde motiliteit => opname van slecht vetoplosbare farmaca
verbeteren
- Adsorptie en chelatie:
o Voedingsvezels kunnen farmaca absorberen => opname sterk verminderd
o Andere farmaca vormen onoplosbare complexen of chelaten met twee- of
driewaardige kationen zoals calcium, ijzer en magnesium => slaan neer =>
absorptie onmogelijk
o Chelatie kan ook optreden wanneer deze farmaca met melk worden ingenomen of -
na vermaling- via de neussonde worden toegediend, waarmee ook enterale
sondevoeding wordt toegediend -> melk en enterale voeding bevatten grote
hoeveelheden Ca => kan gemakkelijk complexvorming veroorzaken => deze
farmaca kunnen het beste nuchter worden ingenomen; enterale voeding kan het
beste worden onderbroken min. 2 uur vóór en max. 1 uur na toediening van het
farmaca
VB.: situatie treedt op wanneer bisfosfonaten (gebruikt bij de behandeling van osteoporose)
worden ingenomen -> slaan neer in aanwezigheid van calcium => inname minimaal 2 uur vóór
of na de calciuminname
- Metabole enzymen en effluxmechanismen:
o Zowel de metabole enzymen in de darmwand als de P-gp-effluxpomp kunnen
worden geremd of gestimuleerd door farmaca en/of voedingsstoffen =>
biologische beschikbaarheid beïnvloed
VB.: Regelmatige inname van grapefruitsap resulteert in een klinisch relevante remming van
CYP3A4 in de enterocyt, met een verhoogde absorptie van farmaca. Omgekeerd leidt de inname
3
, van rifampicine of sint-janskruid tot inductie en verhoogde CYP3A4- en/of P-gp-expressie in de
darm, wat resulteert in een verminderde absorptie en een lagere biologische beschikbaarheid.
o De activiteit van metabole enzymen en effluxpompen kan ook afnemen als gevolg
van ernstige diarree en "schade" aan de enterocyt: door het verlies van de
activiteit van CYP3A4 en P-gp zal de absorptie van immunosuppressiva toenemen
=> kan leiden tot mogelijke toxiciteit
=> De gemengde impact op de absorptie als gevolg van ziekten (enerzijds afname door snellere
transit, anderzijds toename door verlies van metabole enzymen/effluxpompen) maakt het
inschatten van het effect op de farmaca-absorptie moeilijk in de klinische praktijk
- Ziekten en bariatrische chirurgie:
o Gastro-intestinale aandoeningen kunnen de absorptie van farmaca beïnvloeden
o De absorptie van oraal toegediende farmaca is uiteraard ook sterk gewijzigd en
verminderd bij patiënten die een bariatrische operatie ondergaan: de
oplosbaarheid in de maag neemt af doordat de pH verandert en het maaglumen
sterk afneemt (wat de transittijd sterk verkort). Bovendien is het oppervlak dat
beschikbaar is voor absorptie in de proximale dunne darm extreem verminderd bij
een bypassoperatie => geadviseerd om zoveel mogelijk vloeibare medicatie aan te
bieden en geen preparaten met vertraagde afgifte te gebruiken.
DISTRIBUTIE
Distributievolume
Na absorptie in het lichaam worden farmaca vanuit het vasculaire compartiment getransporteerd
en verdeeld naar verschillende weefsels = distributie en dan uit het lichaam verwijderd =
eliminatie => dispositie
Distributie = omkeerbaar proces waarbij een steady state wordt bereikt tussen het farmaca in
de vasculaire ruimte en het farmaca in de weefsels -> omdat enkel de ongebonden
farmacamoleculen in de weefsels kunnen diffunderen en een interactie kunnen aangaan met
receptoren, is alleen die concentratie farmacologisch actief
-> Steady state = concentraties ongebonden farmaca in weefsels = concentraties ongebonden
farmaca in plasma => per tijdseenheid beweegt er een gelijke hoeveelheid moleculen van het
plasma naar de weefsels en vice versa
-> De parameter om de distributie van een farmaca in de weefsels uit te drukken, is
distributievolume (Vd [L/kg]):
Vd = Ab (totale hoeveelheid farmaca in het lichaam) / Cp (plasmaconcentratie)
-> Het is een fictief volume dat veel groter kan zijn dan het beschikbare plasmavolume of zelfs
het totale volume lichaamswater => het is een parameter die aangeeft hoeveel van het farmaca
de vasculaire ruimte verlaat, zonder aan te geven naar welk weefsel of orgaan het zich verplaatst
- Groot distributievolume = farmaca bevindt zich voornamelijk in de extravasculaire ruimte
- Klein distributievolume = farmaca bevindt zich voornamelijk in een weefsel/orgaan
De snelheid waarmee een steady state wordt bereikt, hangt af van:
- De perfusie van de weefsels (beperkende factor)
- Het gemak waarmee het farmaca weefselbarrières kan passeren
-> Als de fysisch-chemische eigenschappen van een farmaca gunstig zijn voor het passeren van
membranen, wordt de distributie beperkt door perfusie
Het farmaca verspreidt zich eerst naar de best doorbloede organen (hersenen, nieren, lever);
daarna verspreidt het zich naar de minder doorbloede organen (vet, bot) -> belangrijkste
parameters die de distributie bepalen zijn:
- De fysisch-chemische eigenschappen van het farmaca (molecuulgrootte, ionisatie en
lipofiliteit)
- De eiwitbinding
Waarvan hangt het distributievolume af?
Fysicochemische eigenschappen van het farmaca
- Lipofiel versus hydrofiel: een volwassen lichaam bestaat voor 60% uit water en 15% uit
vet -> deze verhouding kan variëren met leeftijd en door ziekte: lipofiele farmaca en
farmaca die het CZS beïnvloeden, hebben meestal een groot distributievolume =>
verlaten de waterige omgeving van de vaatruimte
- Ionisatiegraad (pH versus pKa): ion trapping kan optreden, afhankelijk van de pKa van een
farmaca ten opzichte van de pH van de omgeving
- Moleculaire grootte: grote moleculen passeren moeilijker celmembranen en hebben
doorgaans een lage Vd omdat ze in het vasculaire compartiment blijven
Eiwitbinding
4
