Levenscyclus van geneesmiddelen
1. Introductie: overzicht van de verschillende fasen tijdens de ontwikkeling van GM
Geneesmiddel
= eenvoudige of samengestelde substantie met therapeutische of profylactische1 eigenschappen
t.o.v. ziekten bij mens of dier
= eenvoudige of samengestelde substantie die aan mens of dier kan worden toegediend om
medische diagnose te stellen of om organische functie te herstellen, verbeteren of wijzigen
à Verbeteren gezondheid patiënt
à Verhogen levensverwachting
Werking:
Molecule werkt in op bepaalde plaats in biologisch proces zodat een specifiek mechanisme
gestimuleerd of geïnhibeerd wordt
à Herstellen evenwicht dat verstoord is door ziekte
à Opwekken van therapeutische of profylactische respons
Bv. inname acetylsalicylzuur à inhibitie cyclo-oxygenase (enzym)
Stadia tijdens de geneesmiddelenontwikkeling:
I. Ontdekking van het geneesmiddel
= identificeren van component met therapeutische of profylactische activiteit t.o.v. bepaalde
aandoening
o Toeval
à Penicilline
à Nevenwerking van molecule
o Planten met geneeskrachtige werking (isolatie en identificatie van actieve component)
o Verbeteren van bestaande moleculen
à Versterken eigen patent / omzeilen patent van concurrent
o Trial & error
à Target identification = identificatie van biologische target voor specifieke ziekte
à Screening van molecule: interactie tss molecule en target? (geïsoleerde target bv. eiwit,
cel- of weefselcultuur, modelorganisme)
à Lead identification = identificatie van molecule met voldoende potentieel
à Lead optimization = aanpassen van structuur van de lead om eigenschappen van het
kandidaat-GM te optimaliseren
1
Voorkomen dat je ziek wordt
1
, o Rationele geneesmiddelenontwikkeling
à Specifieke synthese van molecule welke kan binden aan target (sleutel/slot)
II. Synthese / isolatie van GM
= productie van GM in voldoende hoeveelheden op een economisch rendabele manier
Oorsprong:
o Chemische synthese (totaal of semi)
o Natuurlijke oorsprong
à Isolatie van werkzame component(en), structuuropheldering en (semi-)synthese
III. Toxiciteit
= evalueren van de veiligheid voor toediening aan de mens (in-vitro en in-vivo experimenten)
Ideaal GM = molecule met hoge affiniteit en selectiviteit voor target
à Lage dosis en minimaal risico op nevenwerkingen (bv. effect op
vruchtbaarheid, irritatie of allergie) = hoge therapeutische index
Acute toxiciteit, subacute2 toxiciteit, chronische toxiciteit
o Carcinogeniciteit = molecule induceert tumoren
o Mutageniciteit = molecule veroorzaakt genetische schade
o Teratogeniciteit = molecule heeft effect op embryonale
ontwikkeling
IV. Formulatie
= Verwerken van actieve molecule in een voor de patiënt bruikbare vorm
à GM + hulpstoffen
o Inwendig of uitwendig gebruik
o Orale of parenterale3 toediening
o Lokaal of systemisch effect
Doseringsvorm waarborgt:
o Vlotte inname van exacte dosis
o Opname van molecule uit gastro-intestinaal systeem à transport via bloedsomloop à
bereiken van vereiste concentratie t.h.v. plaats waar molecule effect uitoefent
o Patient compliance = therapietrouw
o Stabiliteit GM à uitvoeren stabiliteitsstudies voor bepalen bewaaromstandigheden
V. Farmacodynamiek/farmacokinetiek
Farmacodynamiek = na toediening aan proefdieren:
à Bepalen biologische beschikbaarheid
à Evalueren effecten
2
Van korte duur
3
Injectie
2
,Farmacokinetiek: wat gebeurt er met GM in lichaam?
ADME
o Absorptie
o Distributie
o Metabolisatie
o Excretie
Gebruik prodrugs in dermale applicatie à corticosteroïden
à Hogere permeabiliteit / lipofieler à makkelijker in huid
VI. Klinische studies
= bepalen van therapeutische activiteit van het kandidaat-GM na toediening aan proefpersonen
Start als in-vitro experimenten en dierproeven hebben aangetoond dat molecule activiteit bezit en
voldoende veilig is
Beperken van risico’s door in verschillende stappen te werken met toenemende complexiteit
FASE 1:
- 1ste toediening aan mensen
- 20-100 gezonde vrijwilligers (vaak mannen)
- Doel: veilig genoeg om te testen? Opsporen ernstige neveneffecten, limieten voor klinische
dosisrange vastleggen, ADME
FASE 2:
- 1ste toediening aan patiënten
- 100-300 patiënten uit doelgroep
- Doel: werkt het? (Therapeutische efficiëntie), safety/tolerability (korte termijnveiligheid), ADME
in doelgroep, vastleggen dosis
- studiedesign: placebo-gecontroleerd, double-blind, gerandomiseerd
FASE 3:
- 1000-3000 patiënten uit doelgroep
- Doel: efficaciteit en veiligheid in grote populatie, neveneffecten, vergelijking t.o.v. placebo/andere
therapie
VII. Registratieprocedure
= toestemming verkrijgen van overheden om product op de markt te brengen (EMA & FDA)
3
, à O.b.v. preklinische data en studieprotocol voor klinische studie beslissen overheden of
toestemming wordt verleend voor het testen van de molecule in proefpersonen
à Na klinische studie: indienen van dossier
à Overheid neemt beslissing of product wordt toegelaten op de markt
VIII. Post- marketing surveillance (farmaco-vigilantie)
= na commercialisatie: continue opvolging van gebruik + rapporteren van neveneffecten
Doel: opsporen van zeldzame ernstige neveneffecten
IX. Kwaliteitscontrole
= controle van grondstoffen, eindproducten, productieproces gebruikmakend van
gestandaardiseerde test-protocols
4
1. Introductie: overzicht van de verschillende fasen tijdens de ontwikkeling van GM
Geneesmiddel
= eenvoudige of samengestelde substantie met therapeutische of profylactische1 eigenschappen
t.o.v. ziekten bij mens of dier
= eenvoudige of samengestelde substantie die aan mens of dier kan worden toegediend om
medische diagnose te stellen of om organische functie te herstellen, verbeteren of wijzigen
à Verbeteren gezondheid patiënt
à Verhogen levensverwachting
Werking:
Molecule werkt in op bepaalde plaats in biologisch proces zodat een specifiek mechanisme
gestimuleerd of geïnhibeerd wordt
à Herstellen evenwicht dat verstoord is door ziekte
à Opwekken van therapeutische of profylactische respons
Bv. inname acetylsalicylzuur à inhibitie cyclo-oxygenase (enzym)
Stadia tijdens de geneesmiddelenontwikkeling:
I. Ontdekking van het geneesmiddel
= identificeren van component met therapeutische of profylactische activiteit t.o.v. bepaalde
aandoening
o Toeval
à Penicilline
à Nevenwerking van molecule
o Planten met geneeskrachtige werking (isolatie en identificatie van actieve component)
o Verbeteren van bestaande moleculen
à Versterken eigen patent / omzeilen patent van concurrent
o Trial & error
à Target identification = identificatie van biologische target voor specifieke ziekte
à Screening van molecule: interactie tss molecule en target? (geïsoleerde target bv. eiwit,
cel- of weefselcultuur, modelorganisme)
à Lead identification = identificatie van molecule met voldoende potentieel
à Lead optimization = aanpassen van structuur van de lead om eigenschappen van het
kandidaat-GM te optimaliseren
1
Voorkomen dat je ziek wordt
1
, o Rationele geneesmiddelenontwikkeling
à Specifieke synthese van molecule welke kan binden aan target (sleutel/slot)
II. Synthese / isolatie van GM
= productie van GM in voldoende hoeveelheden op een economisch rendabele manier
Oorsprong:
o Chemische synthese (totaal of semi)
o Natuurlijke oorsprong
à Isolatie van werkzame component(en), structuuropheldering en (semi-)synthese
III. Toxiciteit
= evalueren van de veiligheid voor toediening aan de mens (in-vitro en in-vivo experimenten)
Ideaal GM = molecule met hoge affiniteit en selectiviteit voor target
à Lage dosis en minimaal risico op nevenwerkingen (bv. effect op
vruchtbaarheid, irritatie of allergie) = hoge therapeutische index
Acute toxiciteit, subacute2 toxiciteit, chronische toxiciteit
o Carcinogeniciteit = molecule induceert tumoren
o Mutageniciteit = molecule veroorzaakt genetische schade
o Teratogeniciteit = molecule heeft effect op embryonale
ontwikkeling
IV. Formulatie
= Verwerken van actieve molecule in een voor de patiënt bruikbare vorm
à GM + hulpstoffen
o Inwendig of uitwendig gebruik
o Orale of parenterale3 toediening
o Lokaal of systemisch effect
Doseringsvorm waarborgt:
o Vlotte inname van exacte dosis
o Opname van molecule uit gastro-intestinaal systeem à transport via bloedsomloop à
bereiken van vereiste concentratie t.h.v. plaats waar molecule effect uitoefent
o Patient compliance = therapietrouw
o Stabiliteit GM à uitvoeren stabiliteitsstudies voor bepalen bewaaromstandigheden
V. Farmacodynamiek/farmacokinetiek
Farmacodynamiek = na toediening aan proefdieren:
à Bepalen biologische beschikbaarheid
à Evalueren effecten
2
Van korte duur
3
Injectie
2
,Farmacokinetiek: wat gebeurt er met GM in lichaam?
ADME
o Absorptie
o Distributie
o Metabolisatie
o Excretie
Gebruik prodrugs in dermale applicatie à corticosteroïden
à Hogere permeabiliteit / lipofieler à makkelijker in huid
VI. Klinische studies
= bepalen van therapeutische activiteit van het kandidaat-GM na toediening aan proefpersonen
Start als in-vitro experimenten en dierproeven hebben aangetoond dat molecule activiteit bezit en
voldoende veilig is
Beperken van risico’s door in verschillende stappen te werken met toenemende complexiteit
FASE 1:
- 1ste toediening aan mensen
- 20-100 gezonde vrijwilligers (vaak mannen)
- Doel: veilig genoeg om te testen? Opsporen ernstige neveneffecten, limieten voor klinische
dosisrange vastleggen, ADME
FASE 2:
- 1ste toediening aan patiënten
- 100-300 patiënten uit doelgroep
- Doel: werkt het? (Therapeutische efficiëntie), safety/tolerability (korte termijnveiligheid), ADME
in doelgroep, vastleggen dosis
- studiedesign: placebo-gecontroleerd, double-blind, gerandomiseerd
FASE 3:
- 1000-3000 patiënten uit doelgroep
- Doel: efficaciteit en veiligheid in grote populatie, neveneffecten, vergelijking t.o.v. placebo/andere
therapie
VII. Registratieprocedure
= toestemming verkrijgen van overheden om product op de markt te brengen (EMA & FDA)
3
, à O.b.v. preklinische data en studieprotocol voor klinische studie beslissen overheden of
toestemming wordt verleend voor het testen van de molecule in proefpersonen
à Na klinische studie: indienen van dossier
à Overheid neemt beslissing of product wordt toegelaten op de markt
VIII. Post- marketing surveillance (farmaco-vigilantie)
= na commercialisatie: continue opvolging van gebruik + rapporteren van neveneffecten
Doel: opsporen van zeldzame ernstige neveneffecten
IX. Kwaliteitscontrole
= controle van grondstoffen, eindproducten, productieproces gebruikmakend van
gestandaardiseerde test-protocols
4
