FARMACEUTISCHE TECHNOLOGIE
,1. AGGLOMERATIE 1
2. TABLETTEN 11
3. GECOATE FORMULATIES 23
4. GECONTROLEERDE VRIJSTELLING 33
5. INJECTABILIA 45
6. VRIESDROGEN 55
7. INHALEERBARE FORMULATIES 59
, 1. AGGLOMERATIE
- Agglomeratie = samenvoegen van geneesmiddeldeeltjes
- Granules = preparaten bestaande uit vaste, droge aggregaten vn poederdeeltjes die voldoende
stevig zijn om hantering te weerstaan (stevig in droge vorm) → grootte: 100 µm – 2 mm
- Granulatie = “Elk proces waarbij kleine deeltjes worden samengevoegd tot grotere, stabiele
massa’s waarin de oorspronkelijke deeltjes nog herkenbaar zijn”
- toepassingen
- eindproduct (voornamelijk oraal): zakjes (zakjes)
- tussenproduct tijdens de productie van tabletten / harde gelatinecapsules (granulatiestap om
de eigenschappen van het product te verbeteren)
- types (Ph.Eur.):
- (voornamelijk) ongecoate granules —> meest voorkomend
- bruisende (“bubbels”) granules —> meest voorkomend
- gecoate granules
- maagsapreresistente granules
- granules met gemodi ceerde afgifte
- wnr je coating aanbrengt rond tablet: essentieel dat coating goed is verzegeld & uniform
→ zeer moeilijk te verkrijgen rond korrels; ongelijkmatig vs gladde capsule = gemakkelijker
- voordelen
- betere vloei-eigenschappen (→ betere gewichtsverdeling + hogere doseernauwkeurigheid)
- lager risico op segregatie
- hogere porositeit (→ verbeterde oplossing)
- minder stofvorming (→ minder kruisbesmetting, minder blootstelling)
- verbeterde compressie-eigenschappen
- nadelen
- complex productieproces (veel tijd en energie)
- groot aandeel hulpsto en (→ groter toe te dienen volume)
- poeder met slechte vloei-eigenschappen:
- Bereid het poedermengsel voor: doe het in een bak
→ plaats een deksel op de poederpers: het poeder stroomt naar de poederpers
- Ratholing = het materiaal hoort door een opening naar de poederpers te stromen
→ veel poeder blijft kleven → er stromen maar heel weinig deeltjes door de opening
→ na een tijdje stopt het tabletteringsproces omdat het poeder niet goed stroomt
- poeder met goede vloei-eigenschappen:
- poeder stroomt gelijkmatig naar de opening vd tabletpers (dankzij de granulatie)
- Poeder ontmenging:
- poedermengsel moet homogeen blijven → geen segregatie na verloop van tijd
- segregatie = als gevolg van omgevingsfactoren (trillingen enz.): moeilijkheden bij het bereiken
van een homogene doseringsverdeling: eerst stromen alleen de geneesmiddeldeeltjes door
de opening, de hulpsto en pas als laatste → het blijft geen homogeen mengsel
- Pellets → sferische granules, vooral vr gecontroleerde vrijstelling: sferisch
= makkelijk te coaten
1
fiffff
, - Agglomeratie technieken: mechanische kracht + vloeisto en + bindmiddel
- interparticulaire binding (Van der Waals, waterstofbruggen, elektrostatisch)
- mechanische vergrendeling (onregelmatig deeltjesoppervlak) (vooral bij droge granulatie)
- vaste bruggen (kristallisatie van opgelost/gesmolten materiaal)
- onbeweeglijke vloeistofbruggen (zeer viskeus bindmiddel)
- beweeglijke vloeistofbruggen (tijdelijk)
A. Natte granulatie
1) afzonderlijke componenten → mengen tot een homogeen poedermengsel
2) bevochtiging poederbed met vloeistof (→ vorming vloeistofbruggen): H₂O of organisch
oplosmiddel (EtOH, isopropanol, …): moet voldoen aan voorschriften inzake restoplosmiddel
enz. → gebruik niet alleen water: wanneer dit verdampt, verdwijnen ook de bruggen
→ je hebt materiaal nodig dat tijdens verdamping kristalliseert om vaste bruggen te vormen
3) vorming van korrels (→ verdichting): deeltjes worden samengedrukt, meer interactie
→ e ectievere vaste bruggen
4) drogen (verzadigde oplossing → vorming van vaste bruggen; vloeistof verdampt)
5) zeven (→ vergelijkbare grootte, verwijdering van jne en te grote deeltjes)
- deeltjesbinding in nat agglomeraat via vloeistofgeïnduceerde granulatie
- een dunne vloeisto aag geadsorbeerd op het deeltjesoppervlak
(groter contactoppervlak tussen de deeltjes)
- grensvlakkrachten en capillaire druk van vloeistofbruggen tussen de deeltjes
- deeltjesbinding in droge korrels via bindmiddel-geïnduceerde granulatie
- vaste bruggen tussen deeltjes
- kristallisatie
- uitharding van het bindmiddel
- stolling van gesmolten bindmiddel (smeltgranulatie) → verschil: je verwijdert de vloeistof
niet, iets id samenstelling smelt bij vrij lage temp (50-70 °C); granulatie zonder toevoeging
van vloeistof omdat het granulatieproces bij hoge temp w uitgevoerd: componenten
smelten = vloeistof → vloeistofbruggen
→ deze component kan niet w verwijderd, alleen afkoeling is nodig
= vorming van vaste bruggen van gestold gesmolten bindmiddel
- onbeweeglijke vloeisto lms (zeer viskeuze bindmiddelen)
- ze maakten een korrel met een speci ek bindmiddel → ze extraheerden de vaste deeltjes:
door de korrel aan vloeistof toe te voegen: bleef alleen de structuur vh bindmiddel over
→ waardoor het 3D-netwerk van het bindmiddel zichtbaar werd
- groeikinetica van korrels
- kernvorming: vaste deeltjes + bindmiddel = agglomeraten: dispersie / onderdompeling
→ zeer kleine korrels, nog niet geschikt vr farmaceutisch gebruik
- coalescentie = botsing van agglomeraten: ze botsen → ze w groter
→ plastisch = grotere korrel omdat ze aan elkaar hechten: er moet voldoende water
aanwezig zijn vr plastische botsingen!
→ elastisch = terugveren: geen korrelgroei
- consolidatie = verdichting: lage dichtheid → hoge dichtheid: deeltjes komen dichter bij
elkaar, niet te grote afstand vr de bruggen die ze bij elkaar houden
- groeikinetica van korrels
- slijtage & breuk van korrels: alleen vloeistofbruggen = zwakke binding tussen de deeltjes; kan
gemakkelijk w verbroken
- er is evenwicht nodig tussen het ontstaan & verbreken vn bindingen: bepaald dr de intensiteit
vh mengen tijdens het proces → te intensief mengen = te veel spanning = te veel breuk
2
ff fl ffi fi fi ff
,1. AGGLOMERATIE 1
2. TABLETTEN 11
3. GECOATE FORMULATIES 23
4. GECONTROLEERDE VRIJSTELLING 33
5. INJECTABILIA 45
6. VRIESDROGEN 55
7. INHALEERBARE FORMULATIES 59
, 1. AGGLOMERATIE
- Agglomeratie = samenvoegen van geneesmiddeldeeltjes
- Granules = preparaten bestaande uit vaste, droge aggregaten vn poederdeeltjes die voldoende
stevig zijn om hantering te weerstaan (stevig in droge vorm) → grootte: 100 µm – 2 mm
- Granulatie = “Elk proces waarbij kleine deeltjes worden samengevoegd tot grotere, stabiele
massa’s waarin de oorspronkelijke deeltjes nog herkenbaar zijn”
- toepassingen
- eindproduct (voornamelijk oraal): zakjes (zakjes)
- tussenproduct tijdens de productie van tabletten / harde gelatinecapsules (granulatiestap om
de eigenschappen van het product te verbeteren)
- types (Ph.Eur.):
- (voornamelijk) ongecoate granules —> meest voorkomend
- bruisende (“bubbels”) granules —> meest voorkomend
- gecoate granules
- maagsapreresistente granules
- granules met gemodi ceerde afgifte
- wnr je coating aanbrengt rond tablet: essentieel dat coating goed is verzegeld & uniform
→ zeer moeilijk te verkrijgen rond korrels; ongelijkmatig vs gladde capsule = gemakkelijker
- voordelen
- betere vloei-eigenschappen (→ betere gewichtsverdeling + hogere doseernauwkeurigheid)
- lager risico op segregatie
- hogere porositeit (→ verbeterde oplossing)
- minder stofvorming (→ minder kruisbesmetting, minder blootstelling)
- verbeterde compressie-eigenschappen
- nadelen
- complex productieproces (veel tijd en energie)
- groot aandeel hulpsto en (→ groter toe te dienen volume)
- poeder met slechte vloei-eigenschappen:
- Bereid het poedermengsel voor: doe het in een bak
→ plaats een deksel op de poederpers: het poeder stroomt naar de poederpers
- Ratholing = het materiaal hoort door een opening naar de poederpers te stromen
→ veel poeder blijft kleven → er stromen maar heel weinig deeltjes door de opening
→ na een tijdje stopt het tabletteringsproces omdat het poeder niet goed stroomt
- poeder met goede vloei-eigenschappen:
- poeder stroomt gelijkmatig naar de opening vd tabletpers (dankzij de granulatie)
- Poeder ontmenging:
- poedermengsel moet homogeen blijven → geen segregatie na verloop van tijd
- segregatie = als gevolg van omgevingsfactoren (trillingen enz.): moeilijkheden bij het bereiken
van een homogene doseringsverdeling: eerst stromen alleen de geneesmiddeldeeltjes door
de opening, de hulpsto en pas als laatste → het blijft geen homogeen mengsel
- Pellets → sferische granules, vooral vr gecontroleerde vrijstelling: sferisch
= makkelijk te coaten
1
fiffff
, - Agglomeratie technieken: mechanische kracht + vloeisto en + bindmiddel
- interparticulaire binding (Van der Waals, waterstofbruggen, elektrostatisch)
- mechanische vergrendeling (onregelmatig deeltjesoppervlak) (vooral bij droge granulatie)
- vaste bruggen (kristallisatie van opgelost/gesmolten materiaal)
- onbeweeglijke vloeistofbruggen (zeer viskeus bindmiddel)
- beweeglijke vloeistofbruggen (tijdelijk)
A. Natte granulatie
1) afzonderlijke componenten → mengen tot een homogeen poedermengsel
2) bevochtiging poederbed met vloeistof (→ vorming vloeistofbruggen): H₂O of organisch
oplosmiddel (EtOH, isopropanol, …): moet voldoen aan voorschriften inzake restoplosmiddel
enz. → gebruik niet alleen water: wanneer dit verdampt, verdwijnen ook de bruggen
→ je hebt materiaal nodig dat tijdens verdamping kristalliseert om vaste bruggen te vormen
3) vorming van korrels (→ verdichting): deeltjes worden samengedrukt, meer interactie
→ e ectievere vaste bruggen
4) drogen (verzadigde oplossing → vorming van vaste bruggen; vloeistof verdampt)
5) zeven (→ vergelijkbare grootte, verwijdering van jne en te grote deeltjes)
- deeltjesbinding in nat agglomeraat via vloeistofgeïnduceerde granulatie
- een dunne vloeisto aag geadsorbeerd op het deeltjesoppervlak
(groter contactoppervlak tussen de deeltjes)
- grensvlakkrachten en capillaire druk van vloeistofbruggen tussen de deeltjes
- deeltjesbinding in droge korrels via bindmiddel-geïnduceerde granulatie
- vaste bruggen tussen deeltjes
- kristallisatie
- uitharding van het bindmiddel
- stolling van gesmolten bindmiddel (smeltgranulatie) → verschil: je verwijdert de vloeistof
niet, iets id samenstelling smelt bij vrij lage temp (50-70 °C); granulatie zonder toevoeging
van vloeistof omdat het granulatieproces bij hoge temp w uitgevoerd: componenten
smelten = vloeistof → vloeistofbruggen
→ deze component kan niet w verwijderd, alleen afkoeling is nodig
= vorming van vaste bruggen van gestold gesmolten bindmiddel
- onbeweeglijke vloeisto lms (zeer viskeuze bindmiddelen)
- ze maakten een korrel met een speci ek bindmiddel → ze extraheerden de vaste deeltjes:
door de korrel aan vloeistof toe te voegen: bleef alleen de structuur vh bindmiddel over
→ waardoor het 3D-netwerk van het bindmiddel zichtbaar werd
- groeikinetica van korrels
- kernvorming: vaste deeltjes + bindmiddel = agglomeraten: dispersie / onderdompeling
→ zeer kleine korrels, nog niet geschikt vr farmaceutisch gebruik
- coalescentie = botsing van agglomeraten: ze botsen → ze w groter
→ plastisch = grotere korrel omdat ze aan elkaar hechten: er moet voldoende water
aanwezig zijn vr plastische botsingen!
→ elastisch = terugveren: geen korrelgroei
- consolidatie = verdichting: lage dichtheid → hoge dichtheid: deeltjes komen dichter bij
elkaar, niet te grote afstand vr de bruggen die ze bij elkaar houden
- groeikinetica van korrels
- slijtage & breuk van korrels: alleen vloeistofbruggen = zwakke binding tussen de deeltjes; kan
gemakkelijk w verbroken
- er is evenwicht nodig tussen het ontstaan & verbreken vn bindingen: bepaald dr de intensiteit
vh mengen tijdens het proces → te intensief mengen = te veel spanning = te veel breuk
2
ff fl ffi fi fi ff
